1. Equipo F
José. A. Beltrán
Jorge. A. Dummer
José M. Yepiz
José L. Martinez
2. 1. Globina; 4 cadenas polipeptídicas que son dímeros.
2. Cuatro moléculas de protoporfirina IX
3. Cuatro átomos de hierro en estado ferroso; combinados con protoporfirina
forman la molécula Hem
4. Una molécula de 2-3-DFG
Cadenas polipeptídicas
alfa
Beta
GammaG
GammaA
Delta
Épsilon
zeta
3.
4. Enfermedad clínica resultado de
una anormalidad genéticamente
determinada de la estructura o
síntesis de la molécula de
hemoglobina.
Anormalidad de la cadena de
globina
Defecto cualitativo (estructural)
Defecto cuantitativo en su
síntesis
Asociado a anemias hemolíticas
5. Enfermedades hereditarias mortales mas comunes
5% de la población mundial es portadora de genes causantes de
hemoglobinopatías
Cada año nacen más de 300 000 niños con hemoglobinopatías graves
Las talasemias son más frecuentes en Asia, la cuenca mediterránea y Oriente
Medio.
La drepanocitosis predomina en África.
6. Mutaciones puntuales
• Sustitución de un aminoácido por otro (HbS o HbC)
Inserciones o deleciones
• Deleción de un fragmento de la secuencia de aminoácidos
Mutaciones del codón de terminación
• Alargamiento de una cadena de globina (Hb Constant Spring)
Hibridación anómala entre dos cadenas de globina
• Entrecruzamiento desigual entre parte del gen delta de un
cromosoma y parte del gen beta del cromosoma homólogo
durante el proceso de la meiosis (Hb Lepore).
7. La primera hemoglobina anormal descubierta se
llamo HbS (Sickle)
Se descubrieron otras variantes de Hb y
recibieron letras sucesivas a partir de la C de
acuerdo con la movilidad electroforética.
Letra A ya se usaba para describir la Hb normal
del adulto
La letra B no se uso; confusión ABO
Letra F para Hb fetal.
Letra M a las Hb que forman metahemoglobina.
8. Nombre de acuerdo a el área geográfica (Hb Ft.
Worth)
Hb con misma movilidad electroforética, se uso
la letra además del área geográfica (HbG
Honolulú)
Nomenclatura científica; cada variante se
designa por la cadena de globina mutada, el
numero secuencial del AA mutado y la naturaleza
de la mutación. Ej. HbS β6(A3)Glu Val.
http://e20.manu.edu.mk/rcgeb/ihic
9. No todos los defectos de la cadena de globina producen
síntomas.
La mayor parte son de las hemoglobinopatías afectan la
cadena β.
Se han vinculado menos variantes de Hb con la cadena α,
porque existen 4 genes.
Las sustituciones que afectan las cadenas δ o γ no son
significativas clínicamente.
Las variables estructurales son causa de síntomas cuando la
sustitución de aminoácidos se presenta en un sitio critico de
la molécula
La mayor parte de las mutaciones causa síntomas cuando la
mutación afecta la solubilidad, afinidad por oxigeno, la
estabilidad de Hb
10. Solubilidad
alterada
• Hemoglobinopatías con alteración de carga superficial
• Mutaciones se hallan próximas a la superficie de la molécula de Hb
• Hemoglobina S o C
Función
alterada
•Hemoglobinopatías con afinidad alterada por el oxígeno
•Afectan a regiones de la molécula relacionadas con los cambios conformacionales
que acompañan al proceso de fijación reversible del oxigeno molecular.
•Aumento de la afinidad por el oxigeno
•Disminucion de la afinidad por el oxigeno
Estabilidad
alterada
•Hemoglobinopatías inestables
•Mutaciones internas que desestabilizan la molécula de hemoglobina facilitando su
desnaturalización in vivo y la formación de precipitados intraeritrocitarios
•Anemias hemolíticas congénitas con cuerpos de Heinz
11. Metahemo-
globinemias
• La mutacion estabiliza de forma permanente el hierro
de los grupos hemo implicados en estado oxidado,
impidiendo la fijación reversible del oxigeno molecular.
• Hemoglobinopatia M
Hemoglobi-
nopatías
talasemicas
• Mutación responsable del cambio estructural, produce
una disminución de la síntesis de la cadena de globina.
• Síndrome talasemico
• HbE
12. En su forma homocigota (HbSS), es
causante de la Anemia de células
falciformes (drepanocitosis)
Hemoglobinopatía mas frecuente.
Mayor incidencia en África
ecuatorial, en poblaciones del área
mediterránea, Oriente Medio, India
y EE.UU. (raza negra)
Frecuente en áreas donde
Plasmodium falciparum es común.
Los eritrocitos portadores de HbS
son resistentes a la infección por P.
falciparum.
En America Latina y el Caribe, uno
de cada 100 individuos de raza
negra es portador del gen y en
EE.UU. la incidencia de anemia
falciforme es de,1 de cada 700
nacimientos.
13. Fisiopatología
β6(A3)(Glu —> Val)
La sustitución se realiza en la
superficie de la molécula y
produce un cambio en la carga
neta.
Como consecuencia la
hemoglobina se desoxigena,
sufre un proceso de
polimerización por el que adopta
la estructura de un gel
paracristalino (cuerpo tactoide)
Cada polimero formado por 14 tetrameros
de desoxi-Hb que se disponen formando
haces longitudinales unidos entre si.
14. Los eritrocitos
falciformes
incrementan el
estancamiento
Desciende mas
la PO2
Falciformacion
se acentúa
La PO2
desciende mas
aun
originándose
un circulo
vicioso.
Reversible: si los
eritrocitos adoptan la
forma por un lapso
corto
Irreversible: si el tiempo se
prolonga se lesiona la
membrana y son eliminados
por el SMF
Mayor
adherencia al
endotelio
vascular
facilitado por
trombospondina
y fibronectina.
15.
16. Rasgo falciforme
Portadores Heterocigóticos (AS)
Ausencia de signos clínicos de enfermedad
Solo puede ponerse de manifiesto mediante electroforesis
de hemoglobinas.
Puede manifestarse en situaciones de hipoxia prolongada
(altitud, submarinismo, anestesia, neumonia)
Frio intenso.
Tras la realización de un ejercicio físico intenso; muerte
subita de deportistas o soldados
Se a comprobado que muchos de ellos pueden realizar
ejercicios intensos
7% de los jugadores de la NFL portadores de Hb S
17. Forma homocigótica
(HbSS)
Anemia hemolítica
desde los primeros
meses de vida
Manifestaciones
extra hematológicas
Periodo neonatal, la
anemia falciforme es
poco manifiesta
debido al efecto
protector de la HbF
Anemia falciforme
Fase
estacionaria
Fase de
expresividad
aguda
Fase de
expresividad
crónica
18. 1-4 años; síndrome hemolítico crônico
moderado (anemia, palidez cutáneo
mucosa, subictericia conjuntival, y
retraso del crecimiento óseo y
gonadal).
Hiperesplenismo; con complicaciones
vasooclusivas que conducen a
autoesplenectomia.
Esta puede ponerse facilmente de
manifiesto mediante la visualización de
vacuolas (pits) eritrocitarias
19. A partir de los 4 años de edad, con agravamiento del
cuadro anémico (Hb < 80 g/L)
Crisis vasooclusivas; ataques, muy dolorosos y pasajeros,
que pueden durar días o semanas.
Dolor óseo generalizado o limitado a los huesos largos.
Síndrome mano-pie; dolor agudo muy intenso con
tumefacción subcutánea de la superficie dorsal de manos
y pies, acompañado de impotencia funcional.
Crisis dolorosas condrocostal, vertebral y el bazo.
síndrome mesentérico; dolor abdominal intenso y agudo.
oclusión de vasos cerebrales
HbF, ejerce un efecto protector contra la disminución de
la solubilidad
Fase de expresividad aguda
20. Característica de la
adolescencia y la
edad adulta.
Afecta de forma
importante al
crecimiento y
desarrollo corporal,
al sistema nervioso
central,
cardiovascular,
pulmonar,
hepatobiliar y
gastrointestinal.
Fase de expresividad crónica
21. Anemia normocitica normocromica (5-9 g/dl)
a) Hemograma con recuento de reticulocitos.
b) Examen de la morfología eritrocitaria.
c) Pruebas de solubilidad o falciformacion.
d) Electroforesis de hemoglobinas.
e) Análisis del gen HbS mediante PCR.
22. No se dispone de tratamiento especifico
Medidas profilácticas y precauciones generales
Evitar cambios bruscos de temperatura, deshidratación e
infecciones.
Vacunas: Streptococo pneumoniae, Haemophilus influenzae,
virus de la influenza y hepatitis B
Penicilina de acción retardada (niños de 4 m - 5 a)
Acido fólico para proceso hemolítico
Crisis venooclusivas; reposo, rehidratación, oxigenación, y
analgésicos.
Compuestos químicos que impiden la polimerización de la Hb S:
urea i.v, cianato de sodio, nitrógeno de moztasa.
Preservan la integridad de la membrana: cinc, cetiedil y telurio.
Trasplante de medula ósea.
23. • La 2DA Hemoglobinopatia mas
frecuente.
• Los primeros casos se descubrieron en
estado heterocigoto con la HbS.
• Hemoglobinopatia practicamente
exclusiva de la raza negra. Predominante en raza negra de Africa
Occidental.
Incidencia del 17 al 27% de la poblacion.
En EUA la raza negra el 0.02 %, presenta
la enfermedad.
• Su presencia en individuos de raza blanca es
infrecuente y suele pasar desapercibida.
24. I. B6(A3) Glu Lis.
II. Disminucion en la solubilidad de la Hb
III. Elevada concentracion intraeritrocitaria (CHCM > 400 g/L),
lo que favorece su cristalizacion.
IV. Eritrocitos se vuelven rigidos y son destruidos por el bazo.
V. Periodo de eritrocito de 30 a 55 dias
Caracteristicas
25. • La elevada densidad hemoglobinica del interior del
eritrocito explica una importante disminucion de la
deformabilidad.
• Debido a esta rigidez, estos eritrocitos dificilmente
atraviesan la microcirculacion, y tienen una
supervivencia disminuida.
27. Manifestacion
es • Asintomatica
Algunas
veces • Dolor articular y abdominal
Anemia
• Hb de 8-12 g/dL.
• Hematocrito 0.25-0.35 L/L.
• Aumento de Reticulocitos
Frotis
• Celulas pequehas
• Celulas blanco
• Cristales de Hb
28. • El diagnostico de HbCC requiere un estudio
electroforético de hemoglobinas que muestra
el 90% o mas de HbC y un pequeno aumento
de HbF.
• La fraccion HbA es totalmente inexistente.
DIAGNOSTICO
29. Es un sindrome drepanocitico doble
heterocigoto, resultado de la herencia del gen
BS de un padre y del gen BC de la madre.
• La HbA ausente.
• El aumento de CHCM ocasionado por la HbC, hace que
las celulas SC tengan mayor tendencia a la forma
drepanocitica.
• Enf. grave en estado heterocigoto
30. Manifestaciones
Frecuentes• Hematuria renal recidivante,
• Necrosis aseptica de la cabeza del femur o
del humero.
• Episodios de infarto pulmonar.
• Complicaciones al final del embarazo.
• Retinopatia proliferativa.
• Hemorragias del vítreo
• Desprendimiento de retina.
Manifestaciones oculares
31.
32.
33. Sintomas
• Crisis vasooclusivas: que van a
producer complicaciones vinculadas con
esta patologia.
Signos • Esplenomegalia: notable diferencia con
anemia de celulas falciformes.
Laboratorio
• Anemia normo-normo
• Hematocrito > 0.25 L/L
• Hb entre 10 y 14 g/dL
Frotis
• Celulas blanco, plegadas, en forma de
casco y falciformes
• Celulas en “bola de billar”
• Poiquilocitos HbS/C
34. • La electroforesis de la hemoglobin muestra
cantidades casi iguales de la HbS y la de HbC.
• La HbF puede aumentar hasta un 7%.
• No se encuentra la HbA, debido a la ausencia de las
cadenas B normales.
DIAGNOSTICO
La exploracion oftalmologica por el
especialista debe formar parte de la asistencia
interrumpida de todos los pacientes con
sindromes drepanociticos, lo que permite la
prevencion de trastornos oculares mediante
fotocoagulacion con laser.
35. HbD Punjab y HbD Los Angeles mas comunes en
afroamericanos en EUA.
Homocigotos y Heterocigotos “asintomaticos”.
Sin anormalidades Hematicas
El estado Heterocigoto de HbD con HbS,
produce agregados de desoxihemoglobina; y
esto formara una variante leve de anemia de
celulas falciformes.
36. Es la 3era. Hemoglobinopatia mas comun .
La prevalencia de esta hemoglobinopatia se atribuye a
su fenotipo Talasemico.
• Ampliamente distribuida por muchas areas de la
geografia mundial, aunque mayor frecuencia en
sureste de Asia, 50 % en regions de Tailandia.
• Rasgo de HbE, tambien presente en negros.
37. Sustitucion de “lisina por acido glutamico” en
la cadena Beta.
Clinicamente, la HbE en su forma homocigota cursa con:
• Microcitosis
• Hipocromia
• Codocitosis
• Anemia
Por lo que es indistinguible de un sindrome talasemico.
• Exige la practica de una electroforesis a pH
alcalino, que muestra una fraccion
hemoglobinica anomala de migración algo
mas rapida que la HbC.
• Muestra 27% de HbE.
Diagnostico
38. Las hemoglobinas inestables obedecen
sustituciones de aminoacidos en lugares criticos
de la molecula que, al disminuir su solubilidad,
facilitan la formacion de complejos de
hemoglobina precipitada y desnaturalizada que
reciben el nombre de cuerpos de Heinz.
39.
40. • Se han descrito mas de 150 hemoglobinas inestables
diferentes.
• La mayoria de las variantes inestables de Hb van
acompañadas de hemolisis crónica. Casi siempre
favorecida por la presencia de infecciones
intercurrentes o la ingesta de ciertos medicamentos
oxidantes.
• El patron hereditario es autosómico dominante.
La hemoglobinopatia inestable mas frecuente y
primeramente descrita es la Hb Koln.
41.
42. Manifestaciones clinicas
• Los cuerpos de Heinz, junto con la alteracion
morfológica que producen, disminuyen la
deformabilidad eritrocitaria y constituyen la principal
causa de hemolisis.
• El grado de hemolisis depende del tipo de mutación, y su
efecto sobre la estabilidad hemoglobinica puede verse
agudizado por factores diversos.
La intensidad del cuadro clinico depende:
a) grado de inestabilidad
b) tendencia a formar meta-Hb
c) afinidad por el oxigeno.
43. Diagnostico
1. Demostración de formación de cuerpos de Heinz
espontáneos.
Los cuerpos de Heinz se ponen de manifiesto mediante
tinción vital de la sangre periférica.
44. Talasemias
Grupo heterogéneo de defectos congénitos de la hemoglobina con
expresividad clínica variable, cuya consecuencia es la disminución o
ausencia de la síntesis de cadenas de globina normales.
Definición
Transmisión Autosómica dominante
●La Predilección por poblaciones del mar
mediterráneo con una frecuencia de 1-
30% de β-talasemia.
●La frecuencia en el oriente medio,
sudeste asiático y china es de 5-40%.
47. Talasemias
α-talasemia
La a-talasemia representa la alteración
génica mas importante por su mayor
frecuencia en la población mundial,
principalmente en países mediterráneos.
Anemias:
microciticas e hipocromicas no ferropenicas.
• α-globina de la HbF (α2γ2)
• HbA adulta (α2β2)
48. Talasemias
La síntesis de la cadena α-globina viene determinada por la expresión
de la agrupación de genes α-cluster α-globina situada en 16p que en
este padecimiento la mutación obedece a deleciones de una solo gen
hasta todo el complejo del mismo cromosoma.
La deleción de 3.7Kb da lugar a un gen de a-talasemia, siendo
identificable de forma rápida y segura por medio de PCR.
49. Talasemias
β-talasemia
Resultado de disminución en producción de cadenas B de la globina y se
subclasifica en B-talasemia con ausencia total de síntesis de cadenas o con
síntesis deficiente/parcial.
Son mutaciones puntuales que afectan al
gen de B-globina en el cromosoma 11.
La mutación puntual mas frecuente es la
sustitución de una citocina por una
guanina en el codón 39.
50. Talasemias
Clínicamente podemos clasificarla en cuatro grupos:
1.- Talasemia mínima o rasgo talasémico
2.- Talasemia menor
3.- Talasemia intermedia
4.- Talasemia mayor o enfermedad Cooley
(anemia discreta o inexistencia y disminución de VCM)
(anemia microcítica y esplenomegalia)
(anemia hemolítica crónica intensa con esplenomegalia y requiere transfusión)
52. Talasemias
Persistencia hereditaria de hemoglobina
fetal
Resultado de la deleción del clúster β, carece de expresividad clínica y en
ocasiones puede ir acompañado de microcitosis e hipocromía, su característica
mas común es la persistencia de valores elevados de HbF en la vida adulta
Variante de β-talasemia
Fallo en cambio de γ a
β.
53. Talasemias
Mecanismos fisiopatológicos:
El déficit de la síntesis de la cadena α o β tienen tres consecuencias:
I.- disminución de la concentración
intraeritrocitaria de Hb y del VCM
II.- formación de precipitados en exceso
en el interior de los eritroblastos
III.- disminución de la supervivencia de
la circulación de los eritrocitos
talasémicos.
54. Talasemias
Tanto la eritropoyesis ineficaz como la hemolisis provocan formación de
precipitados de globina que lesionan los eritroblastos y facilitan su eliminación
precoz antes de terminar su maduración, disminuyendo su vida en la
circulación.
●La misma absorción excesiva de hierro produce un estado de sobrecarga
férrica con peligro de lesión de tejidos vitales como hígado, páncreas o
corazón.
●La anemia estimula la síntesis de Epo, cuya concentración plasmática
aumenta varas veces dando lugar a un estado de hiperplasia eritroide
permanente.
Como consecuencia aparece una anemia
que estimula la absorción de hierro y
aumenta la síntesis de Epo.
56. Talasemias
Mecanismos moleculares:
Métodos de estudio:
•Southern-blot: incubación de ADN por enzimas
de restricción, seccionando el ADN en
determinadas pares de bases, originando
fragmentos de restricción.
•PCR: rápido, sensible y sencillo. Amplifica
secuencias especificas de ADN o ARN
57. Talasemias
Patología molecular de talasemias:
Existen dos tipos de alteraciones genéticas:
●Deleciones totales o parciales de uno o mas genes de globina
●Formas no delecionales debidas a trastornos del procesamiento del
RNAm.
58. Talasemias
α-talasemia: deleciones del complejo de genes de α-globina o de la
región que regula su expresión HS-40, deleciones de menor tamaño o
mutaciones puntuales.
α+-talasemia: deleciones de 3.7Kb y 4.2Kb
que causan perdida del gen α1 y α2.
α°-talasemia: deleciones de 5.2Kb – 200Kb,
eliminan parcial o completamente ambos
genes de α-globina y existe ausencia de
síntesis de cadenas.
α-talasemia no delecional: son mutaciones
puntuales.
60. Talasemias
β-talasemia:
El principal mecanismo molecular son las mutaciones puntuales o
deleciones muy cortas. Se han descrito mutaciones fuera del cluster β,
como los factores reguladores de transcripción.
Defectos de maduración:
disminuye la eliminación de intrones
“splicing”, por lo tanto disminuye la
traducción.
Mutaciones anuladoras de
escisión:
en zona de contacto entre exones e
intrones, disminuye la maduración y
disminución de síntesis de cadenas.
Mutaciones puntuales:
sustitución de base nitrogenada en
regiones del gen β-globina o
próximas a ellas que intervienen en
la regulación de la transcripción.
Defectos de transcripción:
mutaciones en la región promotora.
61. Talasemias
Mutaciones delecionales e inserciones:
Causan la ausencia total de síntesis de globina.
•Deleción en región promotora
•Deleción del gen β-globina
•Inserción del retrotransposón
62. Talasemias
δβ-talasemia:
Puede ser de dos tipos:
δβ+: con producción de Hb Lepore y la inactivación del gen d o B.
δβ°: deleciones del cluster β-globina, eliminan ambos genes δ y β, y
aumento de síntesis de cadenas γ (HbF).
63. Talasemias
Hemoglobinopatías talasémicas:
Mutaciones productoras de disminución de cadenas globínicas y
además alteraciones estructurales.
•Hemoglobina E: por sustitución de glutamato (glu) en posición
26 de lisina (lys) en al cadena B. presencia de microcitosis y anemia
apenas perceptible.
•Hemoglobina Lepore: formación de gen híbrido δβ. Cuadro igual
al de β-talasemia.
PHHF persistencia hereditaria de hemoglobina fetal:
Característica principal es la síntesis de HbF durante la vida adulta.
Carece de expresividad clínica debido a que el aumento de
cadenas γ compensa el exceso de cadenas alfa.
65. Talasemias
1) Rasgo talasémico
2) Enfermedad de la HbH o hemoglobinopatía H
3) Síndrome de Hidropesía fetal
Confirmación diagnostica:
Identificando la alteración genética por técnica de
PCR
66. Talasemias
Haplotipo normal + Defecto causante de a-talasemia
Caracterizado por ligeros cambios hematológicos, pero sin mayor
expresividad clínica
Variedad de expresión clínica:
• Rasgo silente (a+-talasemia) --------- Asintomáticos
• a-Talasemia menor (a°-talasemia) -- Anemia microcítica e
hipocromica
67. Talasemias
(a+-talasemia)
Resultado de una mutación puntual en el gen a
• Asintomática
• VCM disminuido ligeramente
• Hb con patrón electroforético normal
Diagnostico:
• Determinación in vitro de la relación de cadenas globina a/B (<
1)20
• Análisis del DNA por PCR
68. Talasemias
(a°-talasemia)
- Discreta anemia microcítica e hipocromica
(disminución del VCM, HCM y CCMH)
- Mediterráneo, Asia y África.
-Mecanismos génicos:
1)Delecion de dos genes de un mismo cromosoma en estado
heterocigoto
2)Delecion de un gen a en estado homocigoto
3)Mutacion puntual en estado homocigoto
69. Talasemias
• Mediterraneo y Asia: 14.000 niños afectados nacen cada año
• Media de supervivencia de 50 años
- Perdida de tres genes a-globina
- Herencia de dos formas graves de a-
talasemia.
Presentación clínica:
•Anemia microcitica hipocromica
-moderada a intensa
-Producto de la hemolisis
• Ictericia
•Hepatoesplenomegalia (hiperesplenismo)
70. Talasemias
Complicaciones:
• Esplenomegalia con hiperesplenismo
• Infecciones
• Ulceras en las extremidades inferiores
• Litiasis biliar
• Deficiencia de acido fólico
• Episodios hemolíticos agudos en respuesta a determinados fármacos
Diagnostico:
Incubación de eritrocitos con azul de cresil (se observaran cuerpos de
Heinz)
71. Talasemias
- Asociado a hemoglobinopatia H
-Mutacion del gen ATRX situado en el cromosoma X
-Se conocen unos 20 casos
- a-talasemia adquirida asociada a mielodisplasia
- Afecta a individuos de edad avanzada con SMD
- Se han descrito unos 70 casos
72. Talasemias
Perdida de los cuatro genes a-globina.
Incompatible con la vida (hidrops fetalis)
(muerte entre las 30 o 40 semanas de gestación o poco después del nacimiento)
Clínica:
-Anemia intensa (Hb entre 30 y 100 g/L),
-Marcada palidez
-Estado edematoso e insuficiencia cardiaca
-Prolongada hipoxia intrauterina.
-Hepatoesplenomegalia
-Alteraciones congénitas asociadas
-Anisopoiquilocitosis, con macrocitosis, hipocromía, y presencia eritroblastos
circulantes.
74. Talasemias
Formas de expresión clínica:
- B°-talasemia (homocigoto, sin cadenas B-globina)
- B+-talasemia (heterocigoto, con mínimas cadenas de B-globina)
Factores modificadores:
- a-talasemia coexistente
- Aumento de síntesis de hemoglobina fetal
- Enf. de Gilbert: mutación de gen UGTIA1
-↑ Absorción intestinal de Hierro
- Estado de hipercoagubilidad / Trombofilia
Clasifica los Sx. B-talasemicos:
1. Taiasemia silente
2. Taiasemia menor
3. Taiasemia intermedia
4. Taiasemia mayor
(enfermedad de Cooley)
75. Talasemias
- Sin expresividad clínica ni biológica
- Estudio familiar
-Sin anormalidades de VCM ni de HbA
Genotipo: Gen Bsilente-Talasemia
Dx: Estudio de la síntesis de cadenas de globina o PCR
76. Talasemias
- Expresividad clínica leve <<Rasgo talasemico>>
- Estados heterocigotos
- Talasemia mas frecuente
Clínica:
- Seudopoliglobulia microcitica
- Anemia hipocromica microcitica leve
- Esplenomegalia poco común
77. Talasemias
- Estados homocigotos o doble heterocigotos para los genes B+ o B0
Clínica:
Anemia moderada o intensa (No requiere transfusiones) (Hb entre 60 y
90 g/L)
• Palidez
• Ictericia intermitente
• Esplenomegalia
•Alteraciones óseas
• litiasis biliar
• Sobrecarga ferrica
Alteración de la
morfología
eritrocitária:
•Anisopoiquilocitosis
•Hipocromia
•Codocitos
•Eritrocitos en diana
•Punteado basofilo
•Eritroblastos circulantes
78. Talasemias
(Anemia de Cooley)
- Forma grave
- Homocigoto
- Predominio absoluto de HbF y ausencia de HbA
CLINICA:
• Anemia grave que inicia a los 6 meses del nacimiento, con transfusiones
periódicas
• Esplenomegalia con hiperesplenismo al tercer año de vida
• Hepatomegalia variable
• Complicaciones infecciosas o hemorrágicas
• Alteraciones oseas en el cráneo y la cara
• Implantación anómala de los dientes
•Retraso del desarrollo estaturo-ponderal y gonadal
Hemosiderosis
- Diabetes mellitus
- Hipoparatiroidismo
-Hipotiroidismo
- Cardiomegalia
79. Talasemias
(Anemia de Cooley)
Diagnostico:
• Observación morfológica de sangre periférica y medula ósea
• Electroforesis de hemoglobinas. (60-98% de HbF)
• Anemia muy intensa (Hb: 25-65 g/L)
• Microcitica (VCM: 45-75 fL), Hipocromica (CCMH: 230-260 g/L)
• Leucopenia o leucocitosis
• Plaquetopenia o trombocitosis
•Examen radiologico: alteraciones oseas
Anisopoiquilocitosis, punteado basofilo, eliptocitos, esquistocitos,
codocitos dacriocitos, (dianocitos) y eritroblastosis
82. Talasemias
• Aumento de HbF
• Rasgos clínicos de talasemia intermedia
• No requiere transfusiones
• Anemia (Hb: 80-110 g/L), microcitica
• Diagnostico por PCR
83. Talasemias
Similar a δβ –Talasemia
Con menor repercusión clínica
- Pancelular: distribución homogénea en los eritrocitos
• Valores elevados de HbF (17-30%)
• Disminución de la HbA (1,6-2,2%)
• VCM y HCM disminuidos
• Codocitos
-Heterocelular: no afecta a todos los eritrocitos por igual
• Valores elevados de HbF (5-20%)
• Sin alteración clínica ni hematológica
84. Talasemias
Concentrados de eritrocitos filtrados
- Que no superen una concentración de leucocitos de5 x 106
- Eliminar proteínas presentes en el plasma
Eritrocitos criopreservados
- En pacientes con Ac poco comunes
- Ausencia de donante apropiado
Neocitos
- Disminuye el requerimiento transfusional
- Son necesarios mas de un donante para recolectar; de mayor costo y
riesgo
85. Talasemias
Régimen en talasemia mayor:
•Emplear solamente concentrados de eritrocitos
•Conseguir el nivel de 90-110 g/L de concentración de
hemoglobina
•Cada 2-5 semanas
•Volumen de entre 10 a 15 mL/kg administrados en unas 3-4
horas de concentrados con Hto de 75%
86. Talasemias
•En la talasemia mayor van en conjunto con la transfusión
•Con el fin de mantener normal el nivel de hierro
•mesilato de Desferroxiamina: ↓ Hierro
•Indicados en concentración valores de ferritina sérica cercanos a 1.000
pg/L
•(después de la administración de las primeras 10-20 transfusiones)
•Infusión continua (8-10 horas) 5 a 7 veces por semana
•Control con eliminación urinaria de hierro (< 0,5 mg/kg/dia).
87. Talasemias
•Pacientes con talasemia mayor e hiperesplenismo
CRITERIOS:
•Pacientes con frecuentes complicaciones postransfusionales o en los
que resulta difícil controlar la sobrecarga de hierro.
•Esplenomegalia gigante con síntomas de compresión y dolor intenso en
el hipocondrio izquierdo (por riesgo de rotura esplénica)
•Signos de hiperesplenismo (leucopenia y plaquetopenia intensas) con
complicaciones infecciosas o también hemorrágicas.
88. Talasemias
Riesgos y complicaciones
Trombosis: (Aspirina 80 mg/kg/dia)
•Sepsis por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae y Neisseria meningitidis
Inmunoprofilaxis. Vacunacion contra Streptococcus
pneumoniae
Quimioprofilaxis. Penicilina oral de 125- 250 mg/dia
(alternativas: amoxicilina, trimetoprima-sulfametoxazol y
eritromicina)
89. Talasemias
Se ha aplicado con resultados favorables en parte gracias a la asepsia y la
quimioprofilaxis con antibióticos
CRITERIOS
Talasemia mayor con:
1. Tratamiento inadecuado con quelantes del hierro.
2. Cirrosis hepatica.
3. Hepatomegalia.
Clasificación de pacientes candidatos a TMO
Grupo I: No presentan ningún factor de riesgo.
Grupo II: Presentan dos factores de riesgo.
Grupo III: Presentan todos los factores de riesgo.
90. Talasemias
En desarrollo…
El empleo de vectores lentivirales en modelos animales ha
conseguido inducir la síntesis de importantes cantidades de
globina
Durante los 3 primeros meses de vida intrauterina el feto sintetiza 4 hb embrionarias
Al 4to mes de embarazo se sintetizan las cadenas alfa y gama que al combinarse forman la hb fetal que predomina en la gestación. Las hb embrionarias disminyen hasta desaparecer en la época del nacimiento .
Al nacer la hb F representa el 80% de la totalidad de la hb y el 20% restante lo forma la Hb A1 o A (adulta) y la Hb A2.
Cerca de los 12 meses de edad practicamente toda la Hb se encuentra en su forma adulta (a2/b2),integrandoo el 97% durante todo el resto de la vida. LA Hb A2 contribuye con 2% y HbF 1%
La porción hem de la molecula es normal
-Cualitativamente anormales son el resultado de mutaciones genéticas que implican perdida o sustitución de aminoácidos en la cadena de la proteína globina.
Mas común anemia de células falciformes
-Cuantitativamente son consecuencia de defectos genéticos que producen disminución en la síntesis de cadenas de globina estructuralmente normales.
Se conocen como Talasemias
Es común que estas personas tengan una variante estructural de hemoglobina junto con la talasemia.
Las mutaciones pueden
afectar a cualquiera de las cadenas de globina; cadena
alfa (p. ej., HbGph!ladelphia), cadena beta (HbS, HbC),
cadena gamma (HbFTexas), o cadena delta (HbA2F|albush).
2. Debido a que la Cadena b es el elemento constitutivo principal de la Hb del adulto (HbA = a2 b2), por lo tanto se produce una cantidad suficiente de Hb anormal para producir síntomas de la enfermedad.
3.Existen 4 genes a, 2 para cada cromosoma ,puede mutar uno de 4 genes y producir cantidades variables de la Hb anormal 25 a 100%, constituyen una proporción mas pequeña de la Hb total. Sintomas leves, pasan inadvertidos.
4. Son elementos constitutivos de Hb menores del adulto, Hba2 y Hbf. No producen síntomas
La repercusion de una mutacion estructural sobre las propiedades fisicoquimicas y funcionales de la Hb depende del tipo de aminoacido mutado y de su localizacion
en la cadena globinica. Segun ello, las hemoglobinopatías estructurales pueden clasificarse en cinco grandes grupos, segun el efecto de la mutacion:
1 Hemoglobinopatias con alteracion de carga superficial Debido a ello, estas hemo globinopatias pueden identificarse facilmente mediante
electroforesis. Algunas de ellas producen tambien un descenso de la solubilidad de la hemoglobina, con formación de estructuras intraeritrocitarias de características paracristalinas. Su manifestacion clinica mas característica es la anemia hemolitica, y un ejemplo de este tipo de hemoglobinopatias son la HbS y HbC. En la gran
mayoria de los casos, este tipo de mutaciones, si bien pueden modificar la carga electrica superficial, no provocan ninguna repercusion clinica (asintomaticas), y su
hallazgo suele realizarse de forma casual o con motivo de la realizacion de estudios geneticos. Ejemplo de variantes hemoglobinicas asintomaticas son la HbC
Filadelfia o la HbJ Paris. La mayor parte de las sustituciones de superficie no afectan la estructura terciaria, la función hem, ni las interaciones de la subunidad y por tanto son inocuas.
Hemoglobinopatias inestables En general, obedecen a mutaciones internas que desestabilizan la molecula de hemoglobina facilitando su desnaturalizacion in vivo y la formacion de precipitados intraeritrocitarios o cuerpos de Heinz. Se conocen con el nombre de hemoglobinas inestables, y su manifestación clinica es una anemia hemolitica cronica, con crisis de agudizacion despues de la ingesta de medicamentos u otras sustancias oxidantes. Hasta la actualidad, se han descrito unas 150 formas moleculares diferentes de hemoglobinopatias inestables.
Hemoglobinopatias con afinidad alterada por el oxigeno
Afectan a regiones de la molecula relacionadas con los cambios conformacionales que acompanan al proceso de fijacion reversible del oxigeno molecular. Pueden ser
de dos tipos: hemoglobinopatias con aumento de la afinidad por el oxigeno, que dificultan la liberacion del oxigeno hacia las celulas y, por tanto, la oxigenacion celular,
o hemoglobinopatias con disminucion de la afinidad por el oxigeno, que fijan poco oxigeno, pero lo liberan muy rapidamente hacia las celulas. En el primer caso,
existe siempre una respuesta del organismo a la hipoxia de los tejidos, con aumento de la eritropoyesis y de los eritrocitos circulantes (eritrocitosis). Algunos ejemplos de este tipo de hemoglobinopatias son la Hb Cubujuqui, Hb Suresnes o Hb Kansas. En el segundo, sucede el fenómeno inverso, y puede observarse un moderado descenso relativo de la concentracion de hemoglobina (anemia).
Su frecuencia es muy inferior al primer tipo.
Metahemoglobinemias
En este tipo de hemoglobinopatias, la mutacion estabiliza de forma permanente el hierro de los grupos hemo implicados en estado oxidado, impidiendo la fijación reversible del oxigeno molecular. Aunque la hemoglobina mutada (hemoglobinopatia M) solo tiene inutilizados la mitad de sus grupos hemo para el transporte de oxigeno, carece de funcion, y su presencia en la sangre va acompanada de metahemoglobinemia y cianosis.
Hemoglobinopatías talasemicas
En este caso, la mutacion responsable del cambio estructural produce tambien una disminucion de la síntesis de la cadena de globina por lo que junto a la posible
alteracion debida a la mutacion estructural coexiste un sindrome talasemico que a veces constituye la manifestación clinica principal. Un ejemplo caracteristico de
este tipo de hemoglobinopatia es la HbE
Hemoglobinopatia sintomatica mas común en todo el mundo con una incidencia mayor en Africa hasta el 40%, países mediterráneos del norte, en America del Norte, central y del Sur, Oriente medio e India, también son áreas donde Plasmodium falciparum es común. HbS confiere una ventaja
-infección por paludismo, cifras de parasitos escasas debido a que las células parasitadas adquieren la forma falciforme con mas facilidad lo que lleva a la fagocitosis por el bazo.
1. Sustitución de la base timina por la adenina en el codón 6 del gen β de globina con sustitución del acido glutámico (Glu) por valina (Val).
2. Cambia la movilidad electroforética. La localización superficial del aminoácido (residuo) mutado y su diferente carga eléctrica explica el que la HbS pueda distinguirse fácilmente de la HbA normal por su menor movilidad electroforetica.
4, Esta alteración configura una estructura cilindrica insoluble y rigida que modifica drasticamente la forma del eritrocito, el cual adopta una morfologia que recuerda una hoz
Aunque el fenomeno de la falciformacion es reversible, entre el 5 y el 50% de eritrocitos falciformes no pueden recuperar su forma original, por lo que son inmediatamente eliminados de la circulación por el sistema mononuclear fagocitico (SMF)
Los DI no recuperan la forma normal ni en presencia de oxigeno a elevada concentracion, y se caracterizan por presentar un gran descenso del VCM
(< 70 ti) y aumento de la CCMH (> 370 g/L).
-Mayor adherencia de los drepanocitos al endotelio vascular. En este proceso,que puede ser desencadenado por un proceso infeccioso o inflamatorio con activacion de los granulocitos y plaquetas, se aumenta la adhesion de los eritrocitos al endotelio vascular y, junto a la disminucion de deformabilidad, se facilita la obstruccion y la aparicion de crisis vasooclusiva.
durante el periodo neonatal, la anemia falciforme es poco manifiesta debido al efecto protector de la HbF no es hasta pasados los primeros 4 a
6 primeros meses de vida cuando se inicia el cuadro clinico16.
aparicion de diversas manifestaciones clinicas de caracter agudo debidas a las crisis vasooclusivas que afectan de forma importante a diversos organos, aunque muy especialmente al pulmon, al rinon y al tejido oseo (drepanocitosis).
Las crisis vasooclusivas constituyen, de hecho, la manifestación clinica mas caracteristica y grave de la anemia falciforme y, muchas veces, el primer sintoma. Se trata de ataques, muy dolorosos y pasaje ros, que pueden durar dias o semanas. Aunque pueden aparecer espontaneamente, lo mas frecuente es que sean desencadenados por situaciones tan diversas como hipoxia, fiebre, infecciones, acidosis, deshidratacion, hipotermia, cambios climaticos o estacionales
y la menstruacion. Obedecen a oclusiones de la microvasculatura que pueden afectar distintos territorios del organismo (huesos, torax y zonas distales
de las extremidades), generalmente acompanadas de infecciones, que suelen ser recidivantes. Una de sus manifestaciones mas caracteristicas es el dolor
oseo generalizado o limitado a los huesos largos (humero, femur, tibias) en sujetos adultos o pequenos, de las extremidades superiores e inferiores (dactilitis)
en los niños.
sindrome mesentérico; Infartos de los vasos mesentericos, que son causa de dolor abdominal muy intenso y de caracter agudo
oclusion de vasos cerebrales es causa frecuente de accidentes neurologicos agudos, como hemiplejia, monoplejia y convulsiones
La incidencia de infecciones va disminuyendo
progresivamente con la edad, ya que en los ninos esta
muy facilitada por la perdida de la funcion !nmunitaria
del bazo como consecuencia de la autoesplenectomia
por microinfartos de repeticion
Asimismo, condiciona lesiones graves
de la funcion renal y trastornos visuales que pueden
conducir a la ceguera. Finalmente, otra complicacion
relativamente frecuente de la drepanocitosis en
su fase cronica son las ulceras maleolares de evolucion
torpida.
La gravedad de las formas de a-talasemia está relacionada con la intensidad del déficit de la cadena a-globina, es decir de la naturaleza de la mutación; por lo que la expresividad clínica ocila desde la ausencia de sintomatología hasta ser incompatible con la vida
Clínicamente, las a-talasemias pueden dividirse en tres categorías:
1) rasgo talasémico, caracterizado por ligeros cambios hematológicos, pero sin mayor expresividad clínica
2) enfermedad de la HbH o hemoglobinopatía H
3) síndrome de Hidropesía fetal
Confirmacion diagnostica de la a-talasemia solo es confirmable por un análisis de DNA identificando la arteracion genetica por tecnica de PCR
RASGO TALASEMICO
Por la interacion de un haplotipo normal y un defecto causante de a-talasemia
Las principales magnitudes hematológicas discriminantes del rasgo talasémico:
- Volumen corpuscular medio
- Hemoglobina corpuscular media
(Limitado valor diagnostico)
El rasgo talasémico incluye un amplio espectro de fenotipos, desde formas totalmente asintomáticas, hasta las que cursan con una discreta anemia microcítica e hipocroma.
Rasgo silente: Condicion clínicamente asiontomatica detectable solo a través de estudios familiares.
VCM disminuido ligeramente
Hb con patrón electroforético normal
La confirmación diagnóstica requiere la determinación in vitro de la relación a/B (< 1)20 o análisis de DNA
Resultados de una delecion puntual en el gen a
a-Talasemia menor (a°-talasemia).
Se caracteriza por una discreta anemia microcítica e hipocromica
(disminución del VCM, HCM y CCMH)
Afecta preferentemente a individuos del área mediterránea, Asia y Africa.
Genotípicamente, esta condición corresponde a la alteración de dos genes a y puede obedecer a tres mecanismos:
delecion de dos genes de un mismo cromosoma en estado heterocigoto
delecion de un gen a en estado homocigoto
3) mutacion puntual en estado homocigoto
frecuente en la region mediterranea y en el sudeste asiatico, cada año nacen unos 14.000 niños afectados de HbH y cuya media de supervivencia es de aproximadamente 50 años
Obedece a la perdida de tres genes a-globina, como resultado de la interaccion entre a+ y a°-talasemia Tambien puede obedecer a la herencia de dos formas graves de a+-talasemia.
Presentación clínica:
Anemia microcitica hipocromica intensa o moderada (26 a 124 g/L)
(producto de la hemollisis)
-Ictericia
-Hepatoesplenomegalia (hiperesplenismo)
Complicaciones:
Esplenomegalia con hiperesplenismo
Infecciones
Ulceras en las extremidades inferiores
Litiasis biliar
Deficiencia de acido folico
Episodios hemoliticos agudos en respuesta a determinados farmacos
Diagnostico:
Incubación de eritrocitos con azul de cresil > se observaran cuerpos de Heinz
a-Talasemia asociada a retraso mental (ATR)
Asociado a hemoglobinopatia H
Mutacion del gen ATRX situado en el cromosoma X
intenso retraso mental, rasgos faciales dismorficos, malformaciones urogenitales y un rasgo poco manifiesto de hemoglobinopatia H
a-Talasemia asociada a síndrome mielodisplasico (Sx. ATMDS)
a-talasemia adquirida asociada a mielodisplasia
Afecta a individuos de edad avanzada con SMD
Se han descrito unos 70 casos
Este sindrome obedece, en la mayoria de los casos, a la interaccion de dos formas de a°-talasemia, con la consiguiente perdida de los cuatro genes a-globina. Como en el caso de la hemoglobinopatia H, esta condicion es casi exclusiva de pacientes del sudeste asiatico
Excepcionalmente,
Incompatible con la vida (hidrops fetalis)
(muerte entre las 30 o 40 semanas de gestación o poco después del nacimiento)
se han descrito dos casos que nacieron prematuramente (28 y 34 semanas de gestacion) y sobrevivieron durante un tiempo con continuas transfusiones
sanguineas. Uno de estos ninos presento un desarrollo aparentemente normal durante el primer ano de vida.
Clínica:
Anemia intensa (Hb entre 30 y 100 g/L),
Marcada palidez
Estado edematoso e insuficiencia cardiaca
Prolongada hipoxia intrauterina.
hepatoesplenomegalia siempre esta presente, y a menudo
pueden observarse otras alteraciones congenitas asociadas.
Anisopoiquilocitosis, con macrocitosis, hipocromía, y presencia eritroblastos circulantes
B-Talasemia
Formas clínicas:
- B°-talasemia
- B+-talasemia
Factores modificadores:
- Mutación del gen alfa (a-talasemia coexistente)
- Aumento de síntesis de hemoglobina fetal (HbF)
- Enf. de Gilbert: mutación de genUGTIA1
(enzima uridin difosfato glucuroniltransferasa)
-↑ Hierro (aumento de la absorción de hierro intestinal secundario
al aumento de la eritropoyesis)
estado de hipercoagulabilidad en la taiasemia con alteraciones geneticas del factor V de la coagulacion, protrombina
Clasifica los Sx. B-talasemicos:
1. Taiasemia silente
2. Taiasemia menor
3. Taiasemia intermedia
4. Taiasemia mayor
(enfermedad de Cooley)
Es una forma de B-talasemia sin expresividad clinica ni biologica y, por tanto, su hallazgo es el resultado de un estudio familiar. La disminución de la síntesis de cadenas es tan leve que no se producen alteraciones del VCM ni de la HbA.
Genotipo: (B silente-Talasemia)
Dx: estudio de la síntesis de cadenas de globina
Talasemia menor
Constituye la forma de talasemia en la que la expresividad clinica es mas leve o menos acusada, hecho por lo que tambien se la conoce como ≪rasgo talasemico≫.
Genotipo. Corresponde a estados heterocigotos para los genes y es la forma mas frecuente de talasemia
Manifestaciones clinicas. La taLasemia menor secaracteriza por una seudopoliglobulia microcitica, con anemia muy leve o practicamente inexistente. Muy rara vez se aprecia esplenomegalia, por lo que el diagnostico suele ser casi siempre casual y facilitado por el empleo
de analizadores hematologicos que suministran de forma sistematica los valores de VCM y HCM
Suele confundirse con estado ferropenico por la Anemia hipocromica microcitica lo que produce que se agrave por la elevada absorción de hierro a nivel intestinal
Constituye la forma de taiasemia cuya expresividad clinica se halla entre la correspondiente a las formas de taiasemia menor y mayor.
Estados homocigotos o doble heterocigotos para los genes B+ o B0
Clinica: anemia moderada o intensa que, practicamente, nunca requiere transfusiones.
Con un patron de sindrome hemolitico cronico con palidez, ictericia intemitente, esplenomegalia y alteraciones oseas moderadas pero sin retraso del crecimiento ni gonadal.
se observan complicaciones propias de la hemolisis cronica, como litiasis biliar o sobrecarga ferrica por exceso de absorcion intestinal de hierro.
Alteración de la morfología eritrocitária:
Anisopoiquilocitosis
Hipocromia
Codocitos
Eritrocitos en diana
Punteado basofilo
Eritroblastos circulantes
Anemia grave que inicia a los 6 meses del nacimiento,
Regimen transfusional periódico
Esplenomegalia al tercer año de vida con hiperesplenismo
Hepatomegalia variable
Leucopenia y plaquetopenia
complicaciones infecciosas o hemorragicas
alteraciones oseas en el craneo y la cara
implantacion anomala de los dientes
Retraso del desarrollo estaturo-ponderal
Clinicamente, los signos precoces de sepsis postesplenectomia son fiebre, escalofrios, vomitos y cefaleas.
Sin tratamiento, el proceso progresa rapidamente hacia un estado de shock por hipotension y desarrollo de
una coagulacion intravascular diseminada (CID) que puede llevar a la muerte del enfermo.