1 estrutura e funcao das proteinas contrateis

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1 estrutura e funcao das proteinas contrateis

  1. 1. Bioquímica do Músculo Cardíaco:Estrutura das Proteínas Contráteis. Prof. Mário – IBqM - UFRJ
  2. 2. Músculo: Tipos e Controle de Contração Esquelético Cardíaco Liso
  3. 3. Visão Geral da Contração Cardíaca
  4. 4. Músculo: Estrutura Muscular
  5. 5. Músculo Esquelético em Detalhe.
  6. 6. Estímulo Nervoso da Contração do Músculo Esquelético em Detalhe.
  7. 7. Acomplamento Excitação-Contração no Musculo Esquelético
  8. 8. Dinâmica da Contração Muscular
  9. 9. Estrutura da Unidade Contrátil: O Sarcômero
  10. 10. Interação Proteína-Proteína: Contração Muscular
  11. 11. Miosina• O Homohexâmero possui massa molecular total de 540 kDa.• Consiste de • 4 cadeias leves (4 x 20 kDa) • 2 cadeias pesadas (2 x 220 kDa), • Cabeça globular na porção N-terminal, contendo as unidades menores • Cauda com 150 nm de comprimento que se entrelaçam para formar uma super hélice 20 kDa 220 kDa Trypsin Papain
  12. 12. Cadeias leves em azul, 20 KDa; cadeias pesadas em rosa, 200 KDa.
  13. 13. • S1 = subfragmento 1 onde se dá a hidrólise da ATP.• 2 pontos de mobilidade, braço e cabeça.
  14. 14. Miosina – Fragmento S1• O domínio catalítico é o responsável pela hidrólise de ATP.• Ligante químico: ATP e Ca2+ Catalytic Domain ATP-Binding Site Actin-Binding Site ELC RLC
  15. 15. Filamento Grosso de Miosina • O conjunto formado por 200 moléculas de miosinas formam um filamento espesso que representa 65% do total de proteínas da fibra muscular.• Uma mutação genética da miosina está associado com aproximadamente 40% dos casos de Cardiomiopatia Hipertrófica (HCM).
  16. 16. Visão Geral da Miosina
  17. 17. Tropomiosina • O monômero possui 64 kDa. • Se extende ao longo do filamento de Actina, numa sobreposição de moléculas do tipo Head-to-Tail. • É composta de 2 -hélices antiparalelas, que se entrelaçam para formar complexo homodimérico. 1 30 190 284NH2 - Tropomiosina - COO- NH2 - Tropomiosina - COO- 1 30 190 284 COO– NH2 COO– NH2 NH2 COO– NH2 COO– PDB: 1C1G
  18. 18. Tropomiosina • Existem 4 genes que codificam para a tropomiosina, • TPM1: Tropomiosina 1 (alpha) • TPM2: Tropomiosina 2 (beta) • TPM3: Tropomiosina 3 • TPM4: Tropomiosina 4 • Os genes mais estudados são: • TPM1: Mutação nesse gene está associado com uma cardiomiopatia hipertrófica familiar do tipo 3. • TPM2: Troca de aminoácidos resulta em fraqueza muscular e deformidades no membro distal. • TPM3: Mutação nesse gene resulta em miopatia autossomal dominante e câncer. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol (March 18, 2004)
  19. 19. Troponina
  20. 20. Troponina• A detecção da Troponina T e I no sangue são indicadores de injúria no cardiomiócito !!!! – Infarte do miocárdio - – Vasoespasmo coronariano - – Taquicardia severa - taquicardia supraventricular devido ao aumento na demanda de oxigênio ou suprimento inadequado do músculo coração. – Falha cardíaca - morte ou anomalias do ritmo ventricular. – Cardiomiopatias dilatadas ou hipertróficas. – E muitas outras doenças ( Troponina T no sangue = indicativo falência renal) confirmar
  21. 21. Troponina • Complexo heterotrimérico formado por três proteínas regulatórias com 78 kDa: • Troponina T – Forma o complexo troponina-tropomiosina. • Troponina C – Liga íons de Ca2+ para produzir a troca conformacional da Troponina I. • Troponina I – Liga o complexo troponina-tropomiosina ao miofilamento de actina.
  22. 22. Troponina C • No músculo esquelético a Troponina C, possui 4 sítios de ligação ao Cálcio • No músculo cardíaco a Troponina C, possui 3 sítios de ligação ao Cálcio Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Troponina C Ca2+ Ca2+
  23. 23. Actina Mg2+ Mg2+ ATP Mg2+• Proteína mais abundante nas células eucarióticas.• Importante papel na motilidade, regulação e forma da célula.• Defeitos neste gene tem sido associado com com cardiomiopatia dilatada idiopática (IDC) e cardiomiopatia hipertrofica familiar (FHC).
  24. 24. Actina• O Monômero, a G-Actina, possui 42 kDa de massa molecular.• A F-Actina, o polímero, representa de 20-25% da estrutura muscular.• Exerce sua função pela polimerização em filamento de F-actina.• Ligantes químicos: ATP e Mg2+ Increase [Mg2+] Decrease [Mg2+] Hydrolysis of ATP occurs yielding ADP/Pi/G-Actin Subunits in filament ATP ATP ATP/G-Actin subunits added 5-10X faster
  25. 25. Mecanismo de Ação do Complexo Troponina-Tropomiosina-Actina
  26. 26. Arranjo Estrutural do ComplexoTroponina-Tropomiosina-Actina
  27. 27. Arranjo Estrutural do Complexo Troponina- Tropomiosina-Actina-Miosina
  28. 28. Efeito bloqueador da interação Actina-Miosina
  29. 29. ATP e a Contração Muscular: Fases 1 e 2• Fase 1: • Em repouso a cabeça de miosina está ligada a uma molécula de ATP em configuração de baixa energia e incapaz de ADP Fase 1 ATP acessar a actina. Pi • Neste estado a miosina pode hidrolizar o ATP em ADP + Pi. • A energia liberada modifica a estrutura da miosina e promove uma configuração de alta energia.• Fase 2: • Quando a miosina se liga a actina, libera o ADP + Pi. • A liberação do ADP + Pi, altera a configuração da miosina para uma de baixa energia. ADP • A nova conformação da cabeça da miosina,a faz caminhar ADP sobre o filamento de actina, aproximando as duas bandas Z Pi Fase 2 e encurtando o sarcomêro. Pi
  30. 30. ATP e a Contração Muscular:Fases 2 e 3. Fase 3Fase 3: ATP A miosina se mantém ligada a actina num estado ATP conhecido como rigor até que uma nova molécula de ATP se ligue a miosina.Fase 4: A ligação com o ATP desliga a miosina da actina. Fase 4 ATP ATP O ATP associado está pronto para um novo ciclo de hidrólise.
  31. 31. Interação Proteína-Proteína: Contração Muscular
  32. 32. Titina 4 MDa Função Integradora “Scaffold” Molecular Teleotonina
  33. 33. Titina• Titina interage com muitas proteinas sarcoméricas incluíndo: – Região Linha Z : Teletonina e Alfa-Actina – Região Banda I: Calpaina-3 e Obscurina – Região Linha M: Proteina C ligada à Myosin, Calmodulina 1, CAPN3, e MURF1• A mutação neste gene está associada com: – Cardiomiopatia Hipertrófica Familiar, – Distrofia Múscular Tibial.
  34. 34. Contração do Músculo Cardíaco SEMELHANÇA PRINCIPAL  Força contrátil é gerado por miofilamentos sarcoméricos controladas por Ca + + por meio de um s istema de troponina-tropomiosina. DIFERENÇAS MAIS IMPORTANTES  Celulas Uninucleares  Neurogênico x Miogênico  Isolamento Elétrico x Acoplamento Elétrico  Potencial de ação de miócitos cardíacos é maior !
  35. 35. Acomplamento Excitação-Contração
  36. 36. Cardiomiopatias Hipertróficas Familiares:Genes Afetados
  37. 37. Cardiomiopatias Hipertróficas Familiares: Proteínas Afetadas β-MyHc MLCs TnI TnT TM220 kDa
  38. 38. Hipertrofia do Ventrículo Esquerdo
  39. 39. Cardiomiopatia Hipertrófica α-Tropomyosin Mutation D175N in Familial Hypertrophic Cardiomyopathy 20 μm 20 μmA, area of normal histological structure of B, area with myocyte disarray of thethe left ventricular free wall. ventricular septum.
  40. 40. Figure 2. Effect of specific sports training on LV cavity dimension or wall thickness in elite athletes, representing 27 different sporting disciplines. Maron B J , Pelliccia A Circulation 2006;114:1633-1644Copyright © American Heart Association
  41. 41. • O QUE LEVA À FADIGA MUSCULAR?• Deficiência de ATP• incapacidade de propagação do estímulo nervoso através da membrana celular• acúmulo de ácido lático
  42. 42. Rigor mortis • O que é? Sinal reconhecível de morte o qual causa um endurecimento (“rigor”) aos membros do cadáver • Quando ocorre? Na média, começa entre 3 e 4 horas post mortem, com total efeito do rigor em + ou – 12 horas e finalmente, relaxamento em + ou – 36 horas
  43. 43. Mecanismo de Ação das Toxinas Botulínica e Tetânica.
  44. 44. • O lado bom da toxina: Em pequenas doses, a toxina vem sendo usada para tratar doenças relacionadas a contrações musculares indesejadas

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