NUEVOS TRATAMIENTOS DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

1. DIABETES MELLITUS TIPO 2 :Nuevos tratamientos
Luis More Saldaña MD
Profesor de Medicina
Universidad San Martin de Porres
Clínica San Felipe
Consultorios El Golf
Endocrinólogo Nacional Oncosalud
Centro de Investigación en Diabetes y Enfermedades Metabólicas

2. INTRODUCCION
La heterogeneidad y complejidad de la fisiopatológica de la Diabetes Mellitus hace que
el tratamiento sea desde su diagnostico un abordaje de múltiples cambios en el
estilo de vida hasta la presencia de tratamiento combinados multifactoriales.
Dentro del diagnostico de la Diabetes Mellitus es evidente que se incluyen fenotipos
con una base genética, fisiopatología y comportamiento clínicos muy diferentes. Así
mismo, el momento de la historia natural de la enfermedad en el que se encuentra
cada paciente demanda medidas diferentes.
En las últimas décadas el tratamiento farmacológico de la DM ha incorporado
interesantísimas nuevas opciones, tanto como modificaciones de clases terapéuticas ya
conocidas (nuevas insulinas, sulfonilureas…) como por la aparición de familias de
fármacos con mecanismos de acción nuevos.

3. Eficacia de los tratamientos actuales de la diabetes
Eficacia antihiperglucemiante
El tratamiento intensivo dirigido a alcanzar un nivel de hemoglobina glucosilada
A1c (HbA1c) inferior al 7% disminuye sustancialmente la incidencia de enfermedad
micro vascular en pacientes con DM 2 .
La eficacia de los tratamientos orales para la DM (medida como reducción de
HbA1c) está en torno al 1% .
Si bien el tratamiento con insulina se ha considerado tradicionalmente como de
potencia hipoglucemiante ilimitada, en la práctica clínica es difícil conseguir el
objetivo de HbA1c con las estrategias y formulaciones actuales.
Incluso utilizando estrategias intensivas para el control de la DM2 como el
tratamiento con múltiples dosis de insulina basal-bolus se consigue una HbA1c <
7% en menos del 60% de los pacientes, como prueban los metanálisis .
Giugliano D., Standl E., Vilsbøll T., Betteridge J., Bonadonna R., Campbell I.W., et al: Is the current therapeutic armamentarium in diabetes enough to control the
epidemic and its consequences? What are the current shortcomings? Acta Diabetol 2009; 46: pp. 173-181

4. Eficacia hipoglucemiante de fármacos para la diabetes tipo 2
Fármaco Reducción media de HbA1c esperada (%)
Inhibidores de alfa glucosidasas 0,5-0,8
Metformina 1-1,5
Sulfonilureas/glinidas 1,0-1,5
Inhibidores de DPPIV 0,7-1,0
Glitazonas 0,7-1,5
Agonistas del receptor de GLP1 0,8-1,2
Insulina 1,0-2,0
Hemoglobina glicosilada VN : 4 a 5,6 %

5. Eficacia de los tratamientos actuales de la diabetes
Eficacia antihiperglucemiante
De los nuevos fármacos : los agonistas del receptor de GLP1 (GLP1ar) pueden
conseguir reducciones de HbA1c mayores que algunos fármacos orales (−0.97%
[intervalo de confianza del 95% −1,13 a −0,81%]),especialmente los GLP1ar de larga
duración respecto a los inhibidores de DPPIV . Además aportan ventajas asociadas
en reducción de peso y presión arterial.
Pero sigue siendo un tratamiento limitado por la presencia de efectos indeseados
gastrointestinales, coste y falta de experiencia de uso a largo plazo.
Deacon C.F., Mannucci E., and Ahrén B.: Glycaemic efficacy of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors as add-on therapy
to metformin in subjects with type 2 diabetes-a review and metaanalysis. Diabetes Obes Metab 2012; 14: pp. 762-767

6. Eficacia en control global de factores de riesgo cardiovascular
El efecto beneficioso de la terapia intensiva sobre la enfermedad macrovascular no
está completamente probado.
Dos metanálisis que evaluaron el tratamiento estándar vs. intensivo en reducción de
riesgo cardiovascular (CV) concluyeron que la terapia intensiva redujo
significativamente el riesgo de eventos CV .
En 2013 se publicaron en New England Journal of Medicine los resultados del estudio
correspondientes al periodo 1999-2010 . Pese a constatar mejoría en estos años,
entre el 33,4 y el 48,7% de los pacientes no cumplen los objetivos relativos a control
glucémico (HbA1c), lipídico (colesterol LDL), peso y presión arterial.
En el Estudio español con 286.791 , solo el 12,1% de los adultos con DM2 alcanzan
los objetivos de HbA1c < 7%, colesterol LDL <100 mg/dL y presión arterial < 130/80
mmHg .
Ray K.K., Seshasai S.R., Wijesuriya S., Sivakumaran R., Nethercott S., Presiss D., et al: Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in
patients with diabetes mellitus: A meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2009; 373: pp. 1765-1772

7. Posibles problemas asociados a las opciones de tratamiento farmacológico
Problemas potenciales Evitar o reconsiderar
Ganancia de peso SU, glinidas, Glitazonas, insulina
Síntomas Gl Metformina, acarbosa, IDPPIV,
GLP1ar
Hipoglucemia SU, glinidas, insulina
IRC Metformina, SU
Hepatopatía SU, glinidas, Glitazonas
Insuficiencia respiratoria Metformina, Glitazonas
Insuficiencia cardíaca Metformina, Glitazonas, insulina
Rydén L., Standl E., Bartnik M., van den Berghe G., Betteridge J., de Boer M.J., et al: Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive
summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of
Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007; 28: pp. 88-136

8. Tendencias en las tasas de mortalidad total y cardiovascular (CV) e índice de
masa corporal (IMC) entre adultos estadounidenses (n=242.383) con (DM) y sin
diabetes (sin DM) entre 1997 y 2004.

9. Tendencias seculares en el cambio de peso en personas con DM2 (A) e impacto de tratamientos
antihiperglucemiantes alternativos (B). IDPPIV:inhibidores de dipeptidil peptidasa IV; GLP1ar: agonistas del
receptor del péptido similar al glucagón tipo 1); SUs: sulfonilureas.Fuentes: Modificado de Morgan C et al. 1

10. Tratamientos antihiperglucemiantes e hipoglucemia
Posiblemente el efecto adverso más limitante en el uso de fármacos para la DM es la
hipoglucemia.
Las insulinas y los agentes antidiabéticos orales se situaron en segundo y cuarto lugar
respectivamente en frecuencia como causas de ingresos hospitalarios .Los tratamientos
de tipo endocrinológico supusieron el 42,1% de todos los ingresos urgentes en esta
población, y en el 94,6% de ellos el motivo fue la hipoglucemia .
El riesgo de hipoglucemia es muy diferente según el tratamiento empleado y sus
combinaciones. Es menor con los tratamientos más recientes (incretinmiméticos,
inhibidores de la proteína cotransportador de sodio-glucosa tipo 2…) .

11. Riesgo de hipoglucemia asociado a diferentes tratamientos para la diabetes tipo 2
añadidos a metformina. IAGs: inhibidores de alfa glucosidasas; iDPPIV:
Inhibidores de dipeptidil peptidasa IV; GLP1ar: agonistas del receptor del péptido
similar al glucagón tipo 1; SUs: sulfonilureas; TZDs: tiazolidindionas.
Phung O.J., Scholle J.M., Talwar M., and Coleman C.I.: Effect of noninsulin antidiabetic drugs added to metformin therapy on glycemic control, weight gain, and
hypoglycemia in type 2 diabetes. JAMA 2010; 303: pp. 1410-1418

12. Sostenibilidad de la eficacia a largo plazo: preservación de la célula beta
La pérdida de la secreción adecuada de insulina es el fenómeno fisiopatológico clave en
el comienzo y desarrollo de la DM 2.
En las personas con DM2 incluye alteraciones cualitativas (pérdida de la primera fase de
secreción en respuesta a la ingesta, pérdida de pulsatilidad normal…) y cuantitativas
(reducción de masa celular beta/reserva insular endógena).
La disminución de la reserva insular endógena marca la progresión en la historia natural
de la DM2 y la constante necesidad de incrementar el tratamiento farmacológico hasta la
introducción del tratamiento con insulina exógena .
Varias clases farmacológicas (Glitazonas, incretinmiméticos) han mostrado resultados in
vitro que indican mejoría en la masa/función celular beta .
ecker M., Hofflich H., and Elias A.N.: Thiazolidinediones and the preservation of beta-cell function, cellular proliferation and apoptosis. Diabetes Obes Metab 2008;
10: pp. 617-625

26. Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education
Metformin
high
low risk
neutral/loss
GI / lactic acidosis
low
If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
high
low risk
gain
edema, HF, fxs
low
Thiazolidine-
dione
intermediate
low risk
neutral
rare
high
DPP-4
inhibitor
highest
high risk
gain
hypoglycemia
variable
Insulin (basal)
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Basal Insulin +
Sulfonylurea
+
TZD
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
or
or
or
or
Thiazolidine-
dione
+
SU
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
TZD
DPP-4-ior
or
or GLP-1-RA
high
low risk
loss
GI
high
GLP-1 receptor
agonist
Sulfonylurea
high
moderate risk
gain
hypoglycemia
low
SGLT2
inhibitor
intermediate
low risk
loss
GU, dehydration
high
SU
TZD
Insulin§
GLP-1 receptor
agonist
+
SGLT-2
Inhibitor
+
SU
TZD
Insulin§
Metformin
+
Metformin
+
or
or
or
or
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
Mono-
therapy
Efficacy*
Hypo risk
Weight
Side effects
Costs
Dual
therapy†
Efficacy*
Hypo risk
Weight
Side effects
Costs
Triple
therapy
or
or
DPP-4
Inhibitor
+
SU
TZD
Insulin§
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
or
DPP-4-i
If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add
basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:
Metformin
+
Combination
injectable
therapy‡
GLP-1-RAMealtime Insulin
Insulin (basal)
+
Figure 2. Anti-hyperglycemic therapy
in T2DM: General recommendations Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

27. Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education
Metformin
high
low risk
neutral/loss
GI / lactic acidosis
low
If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
high
low risk
gain
edema, HF, fxs
low
Thiazolidine-
dione
intermediate
low risk
neutral
rare
high
DPP-4
inhibitor
highest
high risk
gain
hypoglycemia
variable
Insulin (basal)
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Basal Insulin +
Sulfonylurea
+
TZD
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
or
or
or
or
Thiazolidine-
dione
+
SU
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
TZD
DPP-4-ior
or
or GLP-1-RA
high
low risk
loss
GI
high
GLP-1 receptor
agonist
Sulfonylurea
high
moderate risk
gain
hypoglycemia
low
SGLT2
inhibitor
intermediate
low risk
loss
GU, dehydration
high
SU
TZD
Insulin§
GLP-1 receptor
agonist
+
SGLT-2
Inhibitor
+
SU
TZD
Insulin§
Metformin
+
Metformin
+
or
or
or
or
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
Mono-
therapy
Efficacy*
Hypo risk
Weight
Side effects
Costs
Dual
therapy†
Efficacy*
Hypo risk
Weight
Side effects
Costs
Triple
therapy
or
or
DPP-4
Inhibitor
+
SU
TZD
Insulin§
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
or
DPP-4-i
If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add
basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:
Metformin
+
Combination
injectable
therapy‡
GLP-1-RAMealtime Insulin
Insulin (basal)
+
Figure 2. Anti-hyperglycemic therapy
in T2DM: General recommendations Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

28. Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education
Metformin
high
low risk
neutral/loss
GI / lactic acidosis
low
If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
high
low risk
gain
edema, HF, fxs
low
Thiazolidine-
dione
intermediate
low risk
neutral
rare
high
DPP-4
inhibitor
highest
high risk
gain
hypoglycemia
variable
Insulin (basal)
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Basal Insulin +
Sulfonylurea
+
TZD
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
or
or
or
or
Thiazolidine-
dione
+
SU
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
TZD
DPP-4-ior
or
or GLP-1-RA
high
low risk
loss
GI
high
GLP-1 receptor
agonist
Sulfonylurea
high
moderate risk
gain
hypoglycemia
low
SGLT2
inhibitor
intermediate
low risk
loss
GU, dehydration
high
SU
TZD
Insulin§
GLP-1 receptor
agonist
+
SGLT-2
Inhibitor
+
SU
TZD
Insulin§
Metformin
+
Metformin
+
or
or
or
or
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
Mono-
therapy
Efficacy*
Hypo risk
Weight
Side effects
Costs
Dual
therapy†
Efficacy*
Hypo risk
Weight
Side effects
Costs
Triple
therapy
or
or
DPP-4
Inhibitor
+
SU
TZD
Insulin§
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
or
DPP-4-i
If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add
basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:
Metformin
+
Combination
injectable
therapy‡
GLP-1-RAMealtime Insulin
Insulin (basal)
+
Figure 2. Anti-hyperglycemic therapy
in T2DM: General recommendations Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

29. Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education
Metformin
high
low risk
neutral/loss
GI / lactic acidosis
low
If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
high
low risk
gain
edema, HF, fxs
low
Thiazolidine-
dione
intermediate
low risk
neutral
rare
high
DPP-4
inhibitor
highest
high risk
gain
hypoglycemia
variable
Insulin (basal)
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Basal Insulin +
Sulfonylurea
+
TZD
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
or
or
or
or
Thiazolidine-
dione
+
SU
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
TZD
DPP-4-ior
or
or GLP-1-RA
high
low risk
loss
GI
high
GLP-1 receptor
agonist
Sulfonylurea
high
moderate risk
gain
hypoglycemia
low
SGLT2
inhibitor
intermediate
low risk
loss
GU, dehydration
high
SU
TZD
Insulin§
GLP-1 receptor
agonist
+
SGLT-2
Inhibitor
+
SU
TZD
Insulin§
Metformin
+
Metformin
+
or
or
or
or
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
Mono-
therapy
Efficacy*
Hypo risk
Weight
Side effects
Costs
Dual
therapy†
Efficacy*
Hypo risk
Weight
Side effects
Costs
Triple
therapy
or
or
DPP-4
Inhibitor
+
SU
TZD
Insulin§
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
or
DPP-4-i
If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add
basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:
Metformin
+
Combination
injectable
therapy‡
GLP-1-RAMealtime Insulin
Insulin (basal)
+
Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

30. Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education
Metformin
high
low risk
neutral/loss
GI / lactic acidosis
low
If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
high
low risk
gain
edema, HF, fxs
low
Thiazolidine-
dione
intermediate
low risk
neutral
rare
high
DPP-4
inhibitor
highest
high risk
gain
hypoglycemia
variable
Insulin (basal)
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Basal Insulin +
Sulfonylurea
+
TZD
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
or
or
or
or
Thiazolidine-
dione
+
SU
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
TZD
DPP-4-ior
or
or GLP-1-RA
high
low risk
loss
GI
high
GLP-1 receptor
agonist
Sulfonylurea
high
moderate risk
gain
hypoglycemia
low
SGLT2
inhibitor
intermediate
low risk
loss
GU, dehydration
high
SU
TZD
Insulin§
GLP-1 receptor
agonist
+
SGLT-2
Inhibitor
+
SU
TZD
Insulin§
Metformin
+
Metformin
+
or
or
or
or
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
Mono-
therapy
Efficacy*
Hypo risk
Weight
Side effects
Costs
Dual
therapy†
Efficacy*
Hypo risk
Weight
Side effects
Costs
Triple
therapy
or
or
DPP-4
Inhibitor
+
SU
TZD
Insulin§
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
or
DPP-4-i
If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add
basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:
Metformin
+
Combination
injectable
therapy‡
GLP-1-RAMealtime Insulin
Insulin (basal)
+
Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442
HbA1c
≥9%
Metformin
intolerance or
contraindication
Uncontrolled
hyperglycemia
(catabolic features,
BG ≥300-350 mg/dl,
HbA1c ≥10-12%)

31. Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education
Metformin
high
low risk
neutral/loss
GI / lactic acidosis
low
If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
high
low risk
gain
edema, HF, fxs
low
Thiazolidine-
dione
intermediate
low risk
neutral
rare
high
DPP-4
inhibitor
highest
high risk
gain
hypoglycemia
variable
Insulin (basal)
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Basal Insulin +
Sulfonylurea
+
TZD
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
or
or
or
or
Thiazolidine-
dione
+
SU
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
TZD
DPP-4-i
GLP-1-RA
high
low risk
loss
GI
high
GLP-1 receptor
agonist
Sulfonylurea
high
moderate risk
gain
hypoglycemia
low
SGLT2
inhibitor
intermediate
low risk
loss
GU, dehydration
high
SU
TZD
Insulin§
GLP-1 receptor
agonist
+
SGLT-2
Inhibitor
+
SU
TZD
Insulin§
Metformin
+
Metformin
+
or
or
or
or
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
Mono-
therapy
Efficacy*
Hypo risk
Weight
Side effects
Costs
Dual
therapy†
Efficacy*
Hypo risk
Weight
Side effects
Costs
Triple
therapy
or
or
DPP-4
Inhibitor
+
SU
TZD
Insulin§
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
or
DPP-4-i
If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add
basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:
Metformin
+
Combination
injectable
therapy‡
GLP-1-RAMealtime Insulin
or
or
or
Insulin (basal)
+
Figure 2A. Anti-hyperglycemic
therapy in T2DM:
Avoidance of hypoglycemia Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

32. Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education
Metformin
high
low risk
neutral/loss
GI / lactic acidosis
low
If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
high
low risk
gain
edema, HF, fxs
low
Thiazolidine-
dione
intermediate
low risk
neutral
rare
high
DPP-4
inhibitor
highest
high risk
gain
hypoglycemia
variable
Insulin (basal)
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Basal Insulin +
Sulfonylurea
+
TZD
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
or
or
or
or
Thiazolidine-
dione
+
SU
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
TZD
DPP-4-i
GLP-1-RA
high
low risk
loss
GI
high
GLP-1 receptor
agonist
Sulfonylurea
high
moderate risk
gain
hypoglycemia
low
SGLT2
inhibitor
intermediate
low risk
loss
GU, dehydration
high
SU
TZD
Insulin§
GLP-1 receptor
agonist
+
SGLT-2
Inhibitor
+
SU
TZD
Insulin§
Metformin
+
Metformin
+
or
or
or
or
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
Mono-
therapy
Efficacy*
Hypo risk
Weight
Side effects
Costs
Dual
therapy†
Efficacy*
Hypo risk
Weight
Side effects
Costs
Triple
therapy
or
or
DPP-4
Inhibitor
+
SU
TZD
Insulin§
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
or
DPP-4-i
If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add
basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:
Metformin
+
Combination
injectable
therapy‡
GLP-1-RAMealtime Insulin
Insulin (basal)
+
or
or
or
Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442
Figure 2B. Anti-hyperglycemic
therapy in T2DM:
Avoidance of weight gain

33. Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education
Metformin
high
low risk
neutral/loss
GI / lactic acidosis
low
If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
high
low risk
gain
edema, HF, fxs
low
Thiazolidine-
dione
intermediate
low risk
neutral
rare
high
DPP-4
inhibitor
highest
high risk
gain
hypoglycemia
variable
Insulin (basal)
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Metformin
+
Basal Insulin +
Sulfonylurea
+
TZD
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
or
or
or
or
Thiazolidine-
dione
+
SU
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
TZD
DPP-4-ior
or
or GLP-1-RA
high
low risk
loss
GI
high
GLP-1 receptor
agonist
Sulfonylurea
high
moderate risk
gain
hypoglycemia
low
SGLT2
inhibitor
intermediate
low risk
loss
GU, dehydration
high
SU
TZD
Insulin§
GLP-1 receptor
agonist
+
SGLT-2
Inhibitor
+
SU
TZD
Insulin§
Metformin
+
Metformin
+
or
or
or
or
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
Mono-
therapy
Efficacy*
Hypo risk
Weight
Side effects
Costs
Dual
therapy†
Efficacy*
Hypo risk
Weight
Side effects
Costs
Triple
therapy
or
or
DPP-4
Inhibitor
+
SU
TZD
Insulin§
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
or
DPP-4-i
If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add
basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:
Metformin
+
Combination
injectable
therapy‡
GLP-1-RAMealtime Insulin
Insulin (basal)
+
Figure 2C. Anti-hyperglycemic
therapy in T2DM:
Minimization of costs Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

36. DIABETES Y NUEVOS FARMACOS
Hasta el año 1920, en que se descubrió la insulina, no se disponía de fármacos , por casi
60 años solo hemos dispuesto de tres fármacos para su tratamiento :
1.- Insulina ( 1920 )
2.- Sulfonilureas ( 1955 )
3.- Biguanidas ( 1957 )
Luego aparecen :
4.- Inhibidores de las alfa glucosidasas ( 1990 )
5.- Tiazolidinedionas ( 1995 ) y glimepirida ( 1995 ) pioglitazona (
1997 )
6.- Metiglinidas ( repaglinida ,Neteglinida ) y aparece la primera
sulfonilurea modificada * Glicazida . ( 1997 )
White J.R.: A brief history of the development of diabetes medications - feature article. Diabetes Spectrum 2014; 27: pp. 82-86

37. DIABETES Y NUEVOS FARMACOS
En la década del 2000, De Fronzo describe al “octeto ominoso” 9 , para referirse a los
múltiples y complejos mecanismos patogénicos de la DM2.
Este mayor conocimiento de la fisiopatología de la DM2 da origen al desarrollo de nuevos
fármacos con novedosos mecanismos de acción.
7.- Farmacos con efecto incretina :
.- agonista del peptido similar al glucagon tipo 1 ( AR –GLP1 ) (
2005 )
.- Inhibidores de la dipeptidil peptidasa ( 2006 )
8.-Inhibidores de los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 ( ISGLT 2 )
( 2012 )
9.- Agonista de la dopamina con mecanismos e accion central no bien
definidos ( 2013 )
10 .- Analogos de amilina ,que disminuyen el glucagon postprandial y el
vaciamiento gastrico ,con modesto efecto en la HBA1c . ( 2013 )

38. INCRETIN MIMÉTICOS

39. CANDIDATOS PARA LOS INHIBIDORES DE LA DPP4
1.- Los inhibidores de la DPP-4 no se consideran una terapia inicial .
2.-La terapia inicial en la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 debe comenzar
con dieta, reducción de peso, ejercicio y metformina.(en ausencia de
contraindicaciones).
3.-Los inhibidores de DPP-4 se pueden considerar como monoterapia en pacientes que
son intolerantes o tienen contraindicaciones para la metformina, las sulfonilureas o las
tiazolidinIdiona, como los pacientes con enfermedad renal crónica o que tienen un
riesgo particularmente alto de hipoglucemia.
4.-Los inhibidores de DPP-4 se pueden considerar como terapia farmacológica
complementaria para pacientes que no están controlados adecuadamente con
metformina, una tiazolidinIdiona o una sulfonilureas. Sin embargo, su modesta eficacia
y gasto para disminuir la glucemia disminuyen nuestro entusiasmo por estos
medicamentos.
Diabetes tipo 2: terapia con inhibidores de dipeptidil peptidasa IV. Demuth HU, McIntosh CH, Pederson RA Biochim Biophys Acta. 2005; 1751 (1): 33

40. Incretinas
 Son hormonas enteroendócrinas producidas en el intestino en
respuesta a una comida ( es decir, en presencia de glucosa):
GLP-1 (Glucagon like peptide 1)
GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide)
 Mantienen el control glucémico aumentando la producción de insulina y
disminuyendo la producción de glucagon en respuesta a una elevación de
la glucemia.
 Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinas
tienen un papel importante en la replicación de las células beta y en el
descenso de la apoptosis, aunque la relevancia clínica de esto en
pacientes con diabetes tipo 2 es desconocido.
GLP-1 y GIP

41.  La glucosa oral estimula en mayor medida la secreción de insulina ( en
comparación con la vía IV)
 El “efecto incretina” es responsable de 50-70% de la insulina secretada
dependiente de glucosa
 La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las
incretinas biológicamente activa (en menos de dos minutos).
 En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido de
manera significativa
Incretinas

43. Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2
Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagón se ha visto que
dependen de la glucosa
*p<0,05 GLP-1 frente al placebo
Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744.
Con hiperglucemia, el GLP-1
estimuló la insulina y
suprimió el glucagón.
Placebo
Infusión de GLP-1
Cuando los niveles de
glucosa eran casi normales,
los niveles de insulina bajaron
y el glucagón dejó de estar
suprimido.
Glucosa
(mmol/L)
Glucagón
(pmol/L)
Tiempo (minutos)
250
200
150
100
50
15,0
12,5
10,0
7,5
5,0
20
15
10
5
0 60 120 180 240
Insulina
(pmol/L)
*
*
* * *
*
*
*
* *
* * *
*
* * * *
*
Infusión

53. INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR DE SODIOGLUCOSA TIPO 2 (ISLGT2)

56. ADA-EASD Position Statement Update:
Management of Hyperglycemia in T2DM, 2015
Long (Detemir)
Rapid (Lispro, Aspart, Glulisine)
Hours
Long (Glargine)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Short (Regular)
Hours after injection
Insulinlevel
(Degludec)
3. ANTI-HYPERGLYCEMIC THERAPY
• Therapeutic options: Insulins

58. • Start: 10U/day or 0.1-0.2 U/kg/day
• Adjust: 10-15% or 2-4 U once-twice weekly to
reach FBG target.
• For hypo: Determine & address cause;
ê dose by 4 units or 10-20%.
Basal Insulin
(usually with metformin +/-
other non-insulin agent)
Figure 3.
Approach
to starting
& adjusting
insulin in
T2DM
Diabetes Care 2015;38:140-149;
Diabetologia 2015;58:429-442

59. Add ≥2 rapid insulin* injections
before meals ('basal-bolus’†
)
Change to
premixed insulin* twice daily
Add 1 rapid insulin* injections
before largest meal
• Start: Divide current basal dose into 2/3 AM,
1/3 PM or 1/2 AM, 1/2 PM.
• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-
twice weekly until SMBG target reached.
• For hypo: Determine and address cause;
ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.
• Start: 10U/day or 0.1-0.2 U/kg/day
• Adjust: 10-15% or 2-4 U once-twice weekly to
reach FBG target.
• For hypo: Determine & address cause;
ê dose by 4 units or 10-20%.
Basal Insulin
(usually with metformin +/-
other non-insulin agent)
If not
controlled after
FBG target is reached
(or if dose > 0.5 U/kg/day),
treat PPG excursions with
meal-time insulin.
(Consider initial
GLP-1-RA
trial.)
If not
controlled,
consider basal-
bolus.
If not
controlled,
consider basal-
bolus.
• Start: 4U, 0.1 U/kg, or 10% basal dose. If
A1c<8%, consider ê basal by same amount.
• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-
twice weekly until SMBG target reached.
• For hypo: Determine and address cause;
ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.
• Start: 4U, 0.1 U/kg, or 10% basal dose/meal.‡
If
A1c<8%, consider ê basal by same amount.
• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-twice
weekly to achieve SMBG target.
• For hypo: Determine and address cause;
ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.
Figure 3.
Approach
to starting
& adjusting
insulin in
T2DM
Diabetes Care 2015;38:140-149;
Diabetologia 2015;58:429-442

60. Add ≥2 rapid insulin* injections
before meals ('basal-bolus’†
)
Change to
premixed insulin* twice daily
Add 1 rapid insulin* injections
before largest meal
• Start: Divide current basal dose into 2/3 AM,
1/3 PM or 1/2 AM, 1/2 PM.
• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-
twice weekly until SMBG target reached.
• For hypo: Determine and address cause;
ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.
• Start: 10U/day or 0.1-0.2 U/kg/day
• Adjust: 10-15% or 2-4 U once-twice weekly to
reach FBG target.
• For hypo: Determine & address cause;
ê dose by 4 units or 10-20%.
Basal Insulin
(usually with metformin +/-
other non-insulin agent)
If not
controlled after
FBG target is reached
(or if dose > 0.5 U/kg/day),
treat PPG excursions with
meal-time insulin.
(Consider initial
GLP-1-RA
trial.)
low
mod.
high
more flexible less flexible
Complexity
#
Injections
Flexibility
1
2
3+
If not
controlled,
consider basal-
bolus.
If not
controlled,
consider basal-
bolus.
• Start: 4U, 0.1 U/kg, or 10% basal dose. If
A1c<8%, consider ê basal by same amount.
• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-
twice weekly until SMBG target reached.
• For hypo: Determine and address cause;
ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.
• Start: 4U, 0.1 U/kg, or 10% basal dose/meal.‡
If
A1c<8%, consider ê basal by same amount.
• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-twice
weekly to achieve SMBG target.
• For hypo: Determine and address cause;
ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.
Figure 3.
Approach
to starting
& adjusting
insulin in
T2DM
Diabetes Care 2015;38:140-149;
Diabetologia 2015;58:429-442

61. RESINAS DE INTERMBIO Y DIABETES

62. RESINAS DE INTERCAMBIO : COLESEVELAM
El colesevelam no sólo es beneficioso en bajar los niveles de colesterol si no en modular los
niveles de glucosa con HBA1 c ( 0.9 % ) y tener otros efectos en la diabetes :
— Leve acción sobre el descenso de la glucemia postprandial
y la glucemia basal.
— Sin efecto sobre la esteatosis hepática y sin riesgo de uso
en caso de insuficiencia renal o hepática.
— Tampoco tiene efecto sobre la insuficiencia cardíaca.
— No se ha visto ninguna relación con el incremento del
riesgo de fracturas.
— No produce hipoglucemias ni aumento de peso.
— Moderados síntomas gastrointestinales.
Tener cuidado en su administración en pacientes con severa
hipertrigliceridemias y en presencia de neuropatía vegetativa
gastrointestinal.
Steals B, Fonseca V. Bile Acids and Metabolic Regulation. Mechanisms and clinical responses to bile acid sequestration. Diabetes Care.
2009;32 Suppl 2:s237-45