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伝染性単核症

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伝染性単核症

  1. 1. 伝染性単核球症 AFP 2004;70:1279-87 Clin Sports Med 2004;23:485-97
  2. 2. 伝染性単核球症  10-30歳が好発年齢 – 10-19歳に最多 6-8/1000人 USでは15-24yrで最多 5/1000人 – 成人の咽頭痛の< 2%  EBV感染症 – 成人の90%が既感染者, 唾液感染をする – 近年, 小児期の感染率が低下している. 5-9yrの抗体保有率は1990年で80%           → 1995-1999年では59%(日本) – 新規に大学入学した学生の30-75%がEBV未感染. その内10-20%が毎年EBV感染を起こし, さらにその内30-50%がIEを発症する. (NEJM 2010;362:1993-2000)
  3. 3.  EBVの初感染部位は咽頭上皮, 耳下腺上皮 – 潜伏期は4-8W – Viral Capsid Antigen(VCA IgG, IgM)は 早期に上昇し、特異度も高い – 初感染にてB cellに感染, Polyclonal Antibody↑ →異染性抗体, 抗好中球・RBC・Plt抗体  抗核抗体, クリオグロブリン抗体など
  4. 4. 症状  10-30歳の咽頭痛, 発熱, 怠感などで疑う – 発熱, 咽頭痛, リンパ節腫脹, 悪寒 → 98%で認める – 咽頭炎(85%) – 異型リンパ球, 肝脾腫, 黄疸(9%) – 極稀に脾臓破裂(0.1%)を認める 所見 Sn(%) Sp(%) LR(+) LR(-) 脾腫 7% 99% 7.0 0.94 口蓋点状出血 27% 95% 5.4 0.77 後頸部リンパ節腫脹 40% 87% 3.1 0.69 前頸部リンパ節腫脹 70% 43% 1.2 0.70 頸部リンパ節腫脹全般 87% 58% 2.1 0.22 腋窩リンパ節腫脹 27% 91% 3.0 0.80 鼠径リンパ節腫脹 53% 82% 2.9 0.57 発熱>=37.5 27% 84% 1.7 0.87 頭痛 60% 55% 1.3 0.73
  5. 5. 症状その他 特徴 >=35Y >=40Y リンパ節腫脹 94% 47% 咽頭痛 84% 43% 発熱 76% 95% 脾腫 52% 33% 肝腫大 12% 42% 皮疹 10% 12% 黄疸 9% 27% JAMA 1999;281:454-59 中年患者の症状
  6. 6.  25-50%で血液系の合併症を伴う. – 溶血性貧血, 血小板減少, 再生不良性貧血, TTP, HUS, DICなど – 通常軽症で済む場合が多い.  神経系の合併症は1-5% – Guillain-Barre syndrome, 顔面神経麻痺, 髄膜脳炎, 無菌性髄膜炎, 横断性脊髄炎, 末梢神経炎, 眼神経炎  致命的な合併症 – 脾破裂は0.5-1.0%で合併. リンパ節腫大による上気道閉塞も1%で合併するため, 注意.  fulminant EBV infection; – Hemophagocytic syndromeのTriggerとなることが知られている. – 国内の報告では, HSは1/800000で認め, その内半数がEBVによるHS. そのうち80%が1-14yr 6 NEJM 2010;362:1993-2000
  7. 7. Genital Ulcerも初発症状としてありえる  EBV感染の初発症状としてGenital Ulcerを生じ得る. – 潰瘍出現から1-2wk後に血清学的検査が陽性化, 潰瘍部の生検よりEBVが検出される. – 26例のLiterature Reviewでは, 25/26が女性例の報告であり, 平均年齢は14.5yr[2-51] – 潰瘍出現前に性交渉の病歴があるのは6/26のみ. 性交渉による陰部感染よりは, Viremiaによるものの可能性が高い. 7 Acta Derm Venereol 2006;86:439-42
  8. 8. 診断  Hoagland’s Criteria – Ly >=50%, 異型Ly >=10% – 発熱, 咽頭炎, リンパ節腫脹 – 特異度は高いが, 感度は低い(50%)  各検査の感度, 特異度 + 血清学検査陽性 対象 RS TestTest SN(%) SP(%) LR(+) LR(-) 臨床的にIMが疑わしいPt 異染性抗体(+) At-Ly >=10% 75 92 9.4 0.27 臨床的にIMが疑わしいPt 異染性抗体(+) At-Ly >=20% 56 98 28 0.44 臨床的にIMが疑わしいPt 異染性抗体(+) At-Ly >=40% 25 100 50 0.75臨床的にIMが疑わしいPt 異染性抗体(+) Ly >=50% 66 84 4.1 0.40 臨床的にIMが疑わしいPt 異染性抗体(+) Ly>=50%, At-Ly >10%Ly>=50%, At-Ly >10% 61 95 12 0.41 >16yr, 咽頭痛(+) 異染性抗体(+) Ly>=50%, At-Ly >10%Ly>=50%, At-Ly >10% 27 100 54 0.73 臨床的にIMが疑わしいPt 異染性抗体(+) 異染性抗体 ラテックス凝集異染性抗体 ラテックス凝集 87[79-95] 91[82-99] 9.7 0.14 臨床的にIMが疑わしいPt 異染性抗体(+) 異染性抗体 固相免疫測定異染性抗体 固相免疫測定 83[71-95] 97[94-99] 28 0.18臨床的にIMが疑わしいPt 異染性抗体(+) VCA抗体, EBNA抗体VCA抗体, EBNA抗体 97[95-99] 94[89-99] 16 0.03
  9. 9. 診断検査  IM vs 化膿性 桃腺炎でのLy分画 (Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2007;133:61-4, Retrospective Study) – 平均値 54% vs 10% – > 35%ならばSN90%, SP100%  異染性抗体検査は感度はイマイチ – 発症1週間では25%, 発症2週間では5-10%, 3週間では5%の偽陰性率 – 12歳以下では特に感度が低い(25-50%) それより上の年齢では71-91%  VCA抗体(IgG, IgM)は感度, 特異度共に◎ IgMは4-8wkで消失  EBNA(EB nuclear antigen)は6-8Wで陽性に – 急性感染症 vs 既感染症との鑑別に使用 – 陽性ならば急性感染症, IMを示唆  他; 肝酵素は半分で上昇
  10. 10. 抗体応答パターン 検査の選択 抗EA >= 1:640, 抗VCA IgG >= 1:5120といったHigh Titerがあり, EBNA(-)ならばChronic Active Infectionを疑う Ann Intern Med 1993;118:45-58 clovir group, but with no difference between the two groups in the peripheral-blood EBV load.39 Larger randomized, blinded, placebo-controlled trials are necessary to verify these results. A recent report described reduced frequencies of EBV-infected memory B lymphocytes in the pe- ripheral blood of persons with chronic EBV infec- tion who received valacyclovir therapy for 1 year, as compared with untreated controls.40 EBV epi- somal replication occurs through homeostatic proliferation of memory B lymphocytes; this epi- Figure 2. Levels of Antibodies Specific to Epstein–Barr Virus (EBV) during Infectious Mononucleosis and Convalescence. EBNA denotes EBV nuclear antigen, and VCA viral capsid antigens. 対象疾患 抗VCA抗VCA抗VCA EBNA 抗EA抗EA 異染性 抗体IgMIgM IgG IgA EBNA Diffuse Restricted 異染性 抗体IgM 伝染性単核球症 + ++ ± − + − + 回復期 − + − + − ± ± 感染の既往 − + − + − − − Chronic Active Infection − +++ ± ± + ++ − 移植後リンパ増殖性疾患 − ++ ± ± + + − Burkitt Lymphoma − +++ − + ± ++ − 鼻咽頭癌 − +++ + + ++ ± −
  11. 11. Mononucleosis-Like Illnesses(MLI)  IM-like Symptom(+), 異染性抗体(-) – Non-EBV ウイルス性 – 細菌性 – 原虫性   の3つに分類される(有名どころは次項)  非感染性MLI – 膠原病; サルコイドーシス, SLE – 悪性疾患; Hodgkin病, Non-Hodgkin lymphoma – 薬剤性; カルバマゼピン, ミノサイクリン, フェニトイン Am J Med 2007;120:911.e1-e8
  12. 12. 感染性 MLI  ウイルス性, 細菌性, 原虫性 Am J Med 2007;120:911.e1-e8 原因 疾患名 MLI中の頻度 頻度¶ EBV Mononucleosis 50-90% 42.5% HHV-6 Roseola infantum 9% 5.0% CMV MLI 5-7% 27.5% HSV-1 Herpes labialis 6% GAS Pharyngitis, Rheumatic fever 3-4% Toxoplasma gondii Toxoplasmosis -3% HIV-1 ARS, AIDS -2% 2.5% Adenovirus URI -1% Parvovirus B19 5.0% ¶ 順天堂大学総合診療科で  MLIと診断した成人40名の前向きCohort  (>=18yr, IM様症状, 異型Ly>=3%) (Internal Medicine 2006;45:833-34)
  13. 13.  熱帯地域に旅行, 滞在して12mo以内に 発熱を主訴に入院した1842名の内, 4%(72名)がIM-like syndrome – Primary CMV感染 36名(50%) Primary Toxoplasma 16名(22%) Primary EBV 15名(21%) Primary HIV 5名(6.9%)  他の発熱性疾患患者1770名と比較した時の, IM-like syndromeを示唆する所見 所見 Sn(%) Sp(%) LR(+) LR(-) 発熱>7d 78% 72% 2.27 0.39 Ly >=40% 52% 88% 3.23 0.62 リンパ節腫大 33% 88% 2.49 0.78 ALT>=70IU/L 46% 84% 2.09 0.73 J of Travel Medicine2006;13:191-7
  14. 14. 感染性 MLI  その他の感染性 – Bartonella henselae (猫ひっかき病) – Corynebacterium diphtheriae (ジフテリア) – Enteroviruses (コクサッキー, エコー) – Francisella tularensis (口咽頭 野 病) – HAV, HBV, 結核 – Rubella (風疹) Am J Med 2007;120:911.e1-e8 猫ひっかき病 異染性抗体(-)  → Ly >50%, 異型Ly >10%か否か  → EBV-VCA IgM, IgG評価 それでも診断確定できないならば 他の原因を探す必要がある
  15. 15. CMVによるIM  イタリアの単一施設での3年間のProspective study. – 123名のFUO紹介(18-44y)があり, 18例(14.6%)がCMVの初感染であった. – IM-like syndrome症状を来したのは13例(72.2%). 中等度の頸部リンパ節腫大と咽頭炎. – 肝酵素上昇, 肝腫大を認めたのは77.8%. – 上記症状, 所見はは6-16wkで改善を示す. – CMV-IgMは平均17.2±7.1moは陽性が持続. 最も長期の例では36mo陽性が持続していた. – 27.8%で 怠感, 食欲低下, 集中力の低下が3-15mo持続. 15 Infection 2006; 34: 87–90 CMV IgMは以前に考えられていたよりも長期間持続する. 免疫不全患者の方がより長期間だが, 免疫正常でも12ヶ月以上は持続する可能性が高い The Journal of Infectious Disease 2004;190:1908-12
  16. 16. 治療  対症療法が基本 – 補液による脱水補正 – NSAID, アセトアミノフェンによる除痛 – 2%リドカインによるうがい → 除痛  安静の必要は無し – 動けるのならば動いてもらって良し  溶連菌性咽頭炎の合併が多く(7-30%), 迅速testにて陽性ならばAMPC ABPC以外で治療 – AMPCの皮疹は95-100%で合併 – 他のβ lactamでも40-60%で皮疹を認める  Acyclovir(ゾビラックス®)による臨床的利点は無し  咽頭浮腫高度, 呼吸症状(+)にはステロイドを
  17. 17. AMPCとRash  Ampicillinによる皮疹の頻度は2.5-7.5%程度. 一方で, EBV IMに対するAmpicillinでは70-100%の頻度. – AMPCでの頻度については, 報告例が少なく不明 (あえてIM疑い症例にAMPCを使用することが少ないため) – AMPC/ABPC由来の皮疹は, IM自体による皮疹よりも重度となる. IMでは体幹が中心の皮疹だが, AMPC/ABPCでは全身性. – 抗生剤開始後 5-8dで出現することが多く, 1週間以上は持続する. 17 International Journal of Dermatology 2003;42:553-555
  18. 18. Management  脾破裂 – 頻度は0.1%, 発症3週間以内が多い – 破裂の1/3は外傷が誘因 → 活発な身体運動は避ける (少なくとも4週間 もしくは脾腫(+)の間は)  怠感, 過眠は長期間持続する 症状 1mo残存 2mo残存 6mo残存 怠感 28% 21% 13% 過眠 18% 14% 9% 関節痛 15% 6% 9%
  19. 19. 症状の自然経過  10%の患者が6M後も症状残存  特に 怠感, 痛は残りやすい ⇒ Chronic Fatigue Syndromeとの 関連が指摘されている 症状 初期評価 1M 2M 6M 咽頭痛 74% 16% 11% 11% 怠感 77% 28% 21% 13% 発熱 45% 2% 2% 1% 過眠 45% 18% 14% 9% 有痛性リンパ節 57% 11% 6% 4% 頭痛 50% 15% 15% 16% 皮疹 15% 4% 3% 4% 咳嗽 22% 11% 10% 8% 筋肉痛 28% 14% 11% 11% 関節痛 23% 15% 6% 9% 悪心 27% 8% 8% 6% J Am Board Fam Pract 2001;14:234-42 (140名のProspective cohort)
  20. 20. 所見の自然経過 所見 初期評価 1M 2M 6M 頚部リンパ節腫大 77% 55% 39% 29% 前頚部リンパ節腫大 62% 40% 24% 20% 後頚部リンパ節腫大 59% 35% 27% 14% 腋窩, 鼠径リンパ節腫大 5% 1% 1% 1% 咽頭炎 73% 47% 21% 25% 発熱 >=37.5度 28% 16% 11% 10% 脾腫 8% 3% 0% 0% 肝腫大 7% 2% 1% 1% J Am Board Fam Pract 2001;14:234-42 (140名のProspective cohort) Lab test 初期評価 1M 2M 6M Ly; 平均(%) 49% 36% 34% 32% 異型Ly; 平均(%) 8% 3% 2% 2% PLT ; 平均(万/mm3) 27 22.8 23.4 23.2 AST > 48U/L 31% 1% 1% 2% ALT > 42U/L 61% 5% 3% 3% Bil > 1.2mg/dL 6% 4% 4% 4% VCA-IgG titer 160 80 80 80 VCA-IgM titer 40 20 0 0
  21. 21. EBV感染症の 急性期合併症 21 合併症 頻度 合併症 頻度 脾破裂 <0.5% 血液合併症 上気道閉塞 <5%  溶血性貧血 3% Ampicillin Rash  再生不良性貧血 稀  AMPC, ABPC投与後 95%  血小板減少 25-50%  他のβ-lactum投与後 40-60%  重度PLT減少(<2万) 稀 神経合併症 1-5%  好中球減少 50-80%  脳炎, 髄膜脳炎  重度の好中球減少(<1000) <3%  小脳炎  顆粒球減少症 稀  脳神経炎(II, VII, VIII)  Pancytopenia 稀  横断性脊髄炎 心臓合併症  末梢神経障害, 多発単神 経炎  心筋炎 稀  自己免疫性神経症  心外膜炎 稀  Guillain-Barre syndrome 横紋筋融解症 稀 肝炎 精神的合併症  無症候性肝酵素上昇 50-80%  Metamorphopsia 稀  黄疸 5%  うつ病 稀 下気道合併症  Psychosis 稀  間質性肺炎 稀  幻覚 稀  胸膜炎 稀Curr Opin Pediatr 2000;12:263-8
  22. 22. Postinfective fatigue  >=16YのEBV IM患者1438名と, 性別・年齢をMatchさせた インフルエンザ患者(a), 桃炎患者(b)との比較 (Q J Med 2006;99:49-55)  発症1年後において, 怠感(+)のORは OR 4.4[2.9-6.9] (vs Inful) OR 6.6[4.2-10.4] (vs 桃炎)  Risk Factor 女性 OR1.7[1.2-2.3] mood disorder(基礎疾患) OR 1.9[1.0-3.7]  ミトコンドリア機能異常との 関連が示唆されている (BMC Infectious Dis 2006;6:15-21) ■ EBV IM □ Infulenza ■ EBV IM □ 桃炎
  23. 23. EBV感染; 潜伏感染 EBV Nuclear Antigen; EBNA Latent Membrane Protein; LMP NEJM 2000;343:481-92
  24. 24. EBNA, LMPの役割 EBNA-1 EBNA-2 Viral DNAと結合し, B cell内で安定させる 持続潜伏感染 LMP-1 産生 LMP-2 産生 B cellタンパクの 産生亢進 B cell増殖 再活性を阻害 EBNA-3 Type EBNA-1 EBNA-2 EBNA-3 LMP-1 LMP-2 EBER 疾患 Type 1 + − − − − + Burkitt’s Lymphoma Type 2 + − − + + + 鼻咽頭癌, Hodgkin, Peripheral T cell lymphoma Type 3 + + + + + + リンパ増殖性疾患, X-linkedリンパ増殖性疾患 伝染性単核球症 Other ± − − − + + Healthy Carrier NEJM 2000;343:481-92
  25. 25. Chronic Active EBV Infection (CAEBV)  非常に稀な疾患で, Primary EBV Infectionからの移行 – >6M持続する VCA IgGの異常高値 肺臓炎, 肝炎, 骨髄低形成, ぶどう膜炎 – Chronic Fatigue Syndromeとは病態が異なる  CAEBV Criteria (JID 2003;187:527-33) – >= 3MのEBV-related illness (発熱, 肝炎, リンパ節腫脹, 肝脾種, ぶどう膜炎, 水疱症 間質性肺炎, 蚊刺症に対する過敏) – EBV, 抗体の増加; 下記の内 >=1満たす ●末梢血, 組織よりEBC DNAを検出 ●EBER 1(EBV encoded small RNA)陽性 細胞(+) ●EBV DNA >102.5copies/mcg @ 末梢血単核球 ●CVA IgG titer >= 5120 or EA IgG >= 640 – 同様の病態を来す免疫疾患, 最近の感染症(-)
  26. 26. CAEBV  日本人 CAEBV 82名の解析 (JID 2003;187:527-33) – 年齢; 9M-53Y (11.3Y) – 平均6.4年のフォローで死亡率 42.7%(35名) 移植由来副作用 7名 悪性リンパ腫 6名 消化管出血, 孔 6名 肝不全 3名 血球貪食症候群 3名 白血病 2名 MOF 2名 不明, その他 6名
  27. 27. CAEBVの症状, Lab data  日本人 CAEBV 82名の解析 (JID 2003;187:527-33) Antibody N 陽性率 Titer(range) VCA-IgG 81 100% 1280(20-20480) VCA-IgA 57 61% 40(10-160) VCA-IgM 62 18% 10(10-80) EA-DR-IgG 70 91% 320(10-20480) EA-DR-IgA 45 49% 20(10-640) EA-DR-IgM 16 0% NA EBNA 75 62% 40(10-1280) Specimen N EBV (range) 単核球  Insitu hybridization (%) 22 3.1(0.1-90)  定量PCR (copies/mcg) 32 104.3(101.9-107.0) WBC  定量PCR (copies/mcg) 3 105.2(103.2-105.4) 血漿  定量PCR (copies/mcg) 29 103.8(102.0-105.7) 症状 頻度 症状 頻度 発熱 92.7% リンパ節腫大 40.2% 肝腫大 79.3% 蚊刺傷 過敏 32.9% 脾腫 73.2% 皮疹 25.6% 肝障害 67.1% 水疱症 9.8% 血小板減少症 45.1% 下痢 6.1% 貧血 43.9% ぶどう膜炎 4.9%
  28. 28. CAEBV合併症  致命的な合併症  多変量解析にて, 死亡Risk上昇Factorは – 血小板減少 OR 7.9[1.15-54.6] 発症年齢 OR 1.08[1.01-1.15]  日本人 CAEBV 82名の解析 (JID 2003;187:527-33) 合併症 頻度 合併症 頻度 血球貪食症候群 24.4% 冠動脈瘤 8.5% 悪性リンパ腫 18.3% CNS障害 8.5% DIC 15.9% 心筋炎 6.1% 肝不全 14.6% 間質性肺炎 4.8% 消化管潰瘍, 孔 11.0% 白血病 4.8%
  29. 29. EBV-associated Hemophagocytic syndrome  EBVによる血球貪食症候群の大半は免疫正常の小児で生じる – Viral Hemophagocytic Syndromeの中で最も予後不良 – 日本国内での78例の報告では, Etoposide-based regimen(66例), 骨髄移植(12%)で治療し, 生存率は75% – 家族性(Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis) 非家族性(X-linked lymphoproliferative syndrome)を背景もつ患者では, EBV感染が発症のTriggerにもなる – Chronic active EBV infection Lymphoproliferative disorder(NK T cell leukemia/Lymphoma)に合併する例も多い – 特にAsiaでの報告例が多く, 日本からは年間25例の発症報告あり. その殆どがReactivationにより生じている (小児のHLHが年間51.7例報告あり, 内半分がEVB由来) – 大半が1-2yrだが, 18yrでの報告例もあり. (Critical Reviews in Oncology/Hematology 2002;44:259-72) Lancet Infect Dis 2007;7:814-22
  30. 30.  Hemophagocytic syndromeの機序 – EBVは通常B cellに感染するが, 極少数でT cell, NK cellに感染する場合がある. ⇒ monoclonal, oligoclonal proliferationを来たす. – EBV-associated Hemophagocytic syndromeでは, CD 8+ cellにEBVが感染 ⇒ EBV-specific ctyotoxic T cell産生能力低下 ⇒ NK T-cell dysfunctionを来たす – 通常Cytotoxic T cellの影響でEBV数はピーク後に低下するが, 上記の場合ではEBVが血中に残存, 増殖を繰り返す.  HSを伴うLymphoma, 特にNK/T cell系では, EBV感染症が半数以上を占める. (Leukemia and Lymphoma 1995;19:401-6) Lancet Infect Dis 2007;7:814-22
  31. 31. EBV→SLE  EBNA-1 DNAに対するImmunizationにより, ANA, 抗Sm, 抗ds-DNA抗体が誘導される報告あり. – EBV感染症がSLEのTriggerとなる可能性が示唆 – Case-control studyではSLE(+)群で有意にEBV既感染パターンが多い. (1/196 vs 22/392) (Arthritis Rheum 2001;44:1122-6) – 実際, SLE新規発症者の血清検査において, EVCのRecent infectionが示唆される所見を認める例が多いが, EBV DNA検査は陰性であり, SLEによる免疫系異常が 血清検査に影響している可能性が高い. – SLEの急性増悪時に, 血清EBV抗体が高値となるとの 報告もある(J Rheumatol January 2005 32(1):44-47) 31 Curr Opin Rheumatol 2006;18:462-7 Frontieers in Bioscience 2001;6:e137-47
  32. 32. SLE→EBV  EBV感染後は急速にB cellの増殖を認め, cytotoxic CD8+ cellにより増殖したB cellは破壊される. – CD4+ cellはMφ, CD8+ cellを活性化させる役割を示す.  SLE患者32名, Control 19名において, – EBV特異的CD4+, CD8+ cell, Viral loadを評価 – EBV Agを負荷し, T cellの反応性を評価. – SLE患者ではEBV特異的CD69+ CD4+ cellは増加. CD69+ CD8+ cellは有意差ないものの, 低下傾向にある. 32 J Immunol 2004;172:1287-94 CD69+ CD4+ IFNγ CD69+ CD4+ TNF-α CD69+ CD8+ IFNγ CD69+ CD8+ TNF-α SLE 0.22(0.11) 1.20(0.50) 0.37(0.19) 0.22(0.07) Control 0.02(0.02) 0.46(0.13) 0.77(0.33) 0.44(0.15) P値 0.018 0.465 0.262 0.166
  33. 33.  SLE患者ではEBV viral loadも多くなる – PBMC内のViral loadは192.78(95.10) vs 4.65(3.78)/105PBMCs(P=0.001) – SLE患者群内において, 重症度, 腎症の有無, 免疫抑制剤使用の有無で Viral loadに有意差は認めない.  SLE患者では, Viral loadがControl群と比較して多く, EBV特異的CD68+ CD4+ cellが増加する.  有意差は無いものの, CD68+ CD8+ cellは低下し, EBV対する免疫が低下している可能性が示唆される. 33 J Immunol 2004;172:1287-94

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