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Warfarin!  ∼Warfarinは出血性合併症1例に対して、       20例の脳   塞を予防している∼                    ぼーず
心構えゴールを設定しろ!内服薬, 肝機能, 栄養状態を考慮して投与量を決定!初期投与量=維持量. Loading doseは不必要適切なモニタリングINRに応じて投与量を調節せよ薬剤との相互作用を認識すべき
まずは基本からVitamin K阻害により、II, VII, IX, X因子,Protein C, Sを抑制Warfarinの体内動態   摂取して1hrで血中へ   2-8hrで血中濃度がピークに達する   血中では99%がAlbと結合...
作用について 抗凝固作用: VII因子が関連  INRの変化は投与後24-36hr後に認められる   (INRはVII因子を反映する, VIIはT1/2 6hrと最速) 抗血栓作用: II因子が関連  II因子のT1/2 50hr, 投与開...
治療ゴール                  脳卒中治療      British Society   Leuven       ACCP/NHLBI                                  for Haematolo...
INRと出血, 血栓RiskOutcome      INR<2          INR 2-3        INR 3-5        INR >5出血RR         1.1[0.7-1.7]   1.0(ref)       2...
tion                                    LtMCA, cortex                                           10 days            2.34   ...
INRのターゲットは        高いほうがBetter?                                               Arch Intern Med 2009;169:1203-9           人工弁...
Warfarinの投与量 初期投与量=維持量とする(年齢により調節)  4-6mg/dayが平均(日本では、2-2.5mg)  50歳の平均は6.3mg/day, 70歳は3.6mg/dayが平均 Warfarin(Coumadin) vs...
性別, 年齢による必要量の差                                                                           Chest 2005;127:2049-56        前向き...
男性, 若年ほどWarfarinの必要量が多く,女性, 高齢者ほど必要量が少ない.   他にも薬剤, 心疾患, DMが維持量に影響する.   DMはWarfarinの必要量をUP    他は必要量をDOWNさせる.             ...
腎不全患者では減量が必要                                         Am J Kidney Dis 2010;56:823-31 908名のCohort study    Warfarin必要量と腎機能,...
Assessing Evidence of Interaction Between Smoking and Warfarin                     Chest - Volume 139, Issue 5 (May 2011)喫...
モニタリング投与開始直後: 毎日測定(最低2日間)開始後1-2週間: 2-3回/WeekINRが落ち着いたら: 4-6W毎投与量の変更後: 安定するまで頻回に予想外のINRを示したら? (他は安定しているPt)   食事内容に変化はあるか?...
INRに応じた投与量調節INR 2.0-3.0        <2.0            3.0-3.5             3.6-4.0       >4.0Warfarin           5-20%増量         5-...
Nomogramを用いた調節方法初期投与量10mg vs 5mgでの比較                          (Ann Intern Med 2003;138:714-9)    VTE患者201名のDB-RCT. 全例にLMW...
5mg開始のNomogram                             10mg開始のNomogram; Day1,2は10mgDay INR        Dose                                ...
高齢者向けのNomogram 高齢者ではover-anticoagulationのRiskが高い.      Low-dose regimenが推奨される. Day    INR       Dose 0-2    測定無し      4mg...
日本人向けNomogram 日本人ではINRの目標値が欧米よりも低値に設定されており, また, 人種的にWarfarinも少量で良い場合が多い. 欧米のNomogramよりも日本人向けのものが必要. 虎ノ門病院で使用されているNomogram ...
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安定した患者では12wk毎のフォローでもよいかも                                 Ann Intern Med. 2011;155:653-659. ワーファリン定期内服している患者で, 過去6mo Dose調節...
Table 2. Characteristics of Warfarin Treatment During the Study                                                 Ann Intern...
INR目標値, 基礎疾患の有無, 性別,他の抗血小板薬の使用の有無別にみても有意差は無いが,   このStudyの注意点としては,    両群とも4wk毎の血液検査, 外来フォローをしているという点.   極度に体調不良を来したり, 血液所...
出血性合併症 1年間0.9-2.7%に主要な出血性合併症が生じる   小さい合併症を入れれば6-39%, 致死的なものは0.07-0.7%   脳出血は、全合併症のうち2%. 致死率は10-68%   最初の1ヶ月で3%, その後1年は毎...
出血性合併症 2INR<3で起こる出血の大半は, 背景に消化管障害, 腎障害がある。後述する、Vitamin K投与で対応した後は、血栓症予防目的でヘパリンを用いる必要がある。Warfarin + Aspirin(INR1.2-1.5)vs W...
Vitamin K1  Vit K1は>10mgで、数日~2W Warfarin効果得られないことがあり,  使用後はヘパリンを併用することを忘れない.  Vitamin KはSCよりPOの方が効果発現が速い                  ...
Warfarin内服中の患者でINR 4.5-10.0と延長を認めた724名                 (RCT, DB, 90Dフォロー, 追跡98%)(Ann Intern Med 2009;150:293-300)         ...
The American Journal of Medicine (2011) 124, 527-533        高齢者におけるVit K1の効果               ≥75yr, INR≥5.0を満たす239名のCohort. ...
managed according to recommendations, for 48 values be-The American Journal of Medicine (2011) 124, 527-533 was tween 5.0 ...
薬剤相互作用 5つの機序 1血小板機能低下   INRには影響しないが、出血のリスクUP   アスピリン, クロピドグレルなど消化管粘膜障害   消化管出血のリスクUP. これもINRには影響しない   NSAIDが代表   (粘膜障...
薬剤相互作用 5つの機序 2Warfarin代謝への影響   CYP 2C9, 3A4, 1A2, 2C19Vit Kサイクルの阻害   アセトアミノフェンによるK-dependent carboxylase阻害   患者によっては通常投...
補足: 薬剤相互作用による 消化管出血のRISK薬剤                       出血RR   相互作用よるRRWarfarin                 1.94Clopidogrel              1.67...
WarfarinとAbxと出血Risk UTIでよく使用されるAbxとWarfarinの相互作用を評価.     Warfarin内服中の患者において, Abx投与によるGI出血Riskを評価した,      Nested case-cont...
Am J Med 2010;123:151-7Fibrate/StatinとWarfarin 高脂血症薬はCYP3A4を阻害し, Warfarinの代謝阻害    SimvastatinではINRを1.27倍に上昇させることが分かっている. ...
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ワーファリンの使い方

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ワーファリンの使い方

  1. 1. Warfarin! ∼Warfarinは出血性合併症1例に対して、 20例の脳 塞を予防している∼ ぼーず
  2. 2. 心構えゴールを設定しろ!内服薬, 肝機能, 栄養状態を考慮して投与量を決定!初期投与量=維持量. Loading doseは不必要適切なモニタリングINRに応じて投与量を調節せよ薬剤との相互作用を認識すべき
  3. 3. まずは基本からVitamin K阻害により、II, VII, IX, X因子,Protein C, Sを抑制Warfarinの体内動態 摂取して1hrで血中へ 2-8hrで血中濃度がピークに達する 血中では99%がAlbと結合。肝・腎で代謝 T1/2は20-60hr, 約40hrと覚える 48hrで効果最大となり、2-5日持続
  4. 4. 作用について 抗凝固作用: VII因子が関連  INRの変化は投与後24-36hr後に認められる (INRはVII因子を反映する, VIIはT1/2 6hrと最速) 抗血栓作用: II因子が関連  II因子のT1/2 50hr, 投与開始後5日で効果出現 抗凝固作用の出現までは3-4日はかかる!  Loading Doseを使用することは推奨されない (出血のリスクUP, 効果変わらず) (最初の36hrでProtein Cの濃度を減少させるため、 逆に凝固亢進状態になる)  初回投与は、ヘパリンとの併用が推奨される(5日間)
  5. 5. 治療ゴール 脳卒中治療 British Society Leuven ACCP/NHLBI for Haematology Conference  Consensus GL 2004術後のVTE予防 1.5-2.5 2.0-2.5 1.5-2.5腰部ope, 骨折術後VTE予防 2.0-3.0心筋 塞におけるVTE予防 2.0-3.0DVT,PE治療 2.0-3.0 2.0-4.0長期投与 1.5-2.0 2.0-3.0TIA ?生体人工弁置換Af 2.0-3.0 ?心血管疾患(-),DM(-),<75yr 1.6-2.6 2.0-3.0心臓弁膜症 2.0-3.0反復性のDVT, PE 2.0-4.0心筋 塞を含む動脈疾患 3.0-4.5 2.0-3.0 3.0-4.5機械人工弁 2.5-3.5 High Risk 2.5-3.5反復性塞栓症 3.0-4.0 2.0-3.0 日本では, INR 1.5-2.1と2.1-3.0でTIA二次予防効果は同等. INR >2.6で出血増加するとの報告(Intern Med 2001;40:1183-8)あり, GoalはINR 1.5-2.5が望ましい.
  6. 6. INRと出血, 血栓RiskOutcome INR<2 INR 2-3 INR 3-5 INR >5出血RR 1.1[0.7-1.7] 1.0(ref) 2.7[1.8-3.9] 21.8[12.1-39.4]出血AR(%/yr) 1.5[0.7-3.0] 1.4[0.9-2.3] 3.7[2.2-6.3] 30.1[14.9-60.9]血栓RR 3.5[2.8-4.4] 1.0(ref) 0.9[0.6-1.3] 2.6[1.3-5.1]血栓AR(%/yr) Af, 弁膜症 8.1[4.3-15.1] 2.4[1.2-4.9] 2.7[1.2-6.2] 7.3[3.9-13.6] 全患者 9.0[6.1-13.4] 2.6[1.8-3.6] 2.3[1.5-3.4] 6.6[3.2-13.9] CMAJ 2008;179:235-44
  7. 7. tion LtMCA, cortex 10 days 2.34 - 0 independent athomection Mid brain 22 2.66 1 1 1 rction LtMCA, cortex 18 1.61 4 2 2 日本人のINR目標値 arction Pons 9 1.68 - 0 socially independent LtICA, 5 1.80 0 Intern Med. 2001 Dec;40(12):1183-8 0 0rction RtMCA, cortex 2 1.65 1 1 1arction 非弁膜症性のAf患者で, 心原性Strokeを来した症例を対象 Lt MCADWM 5 1.50 5 1 2evious study (ll), n*: 2次予防として全例にワーファリンを投与し, INR before events, Lt: Left, Rt: Right, MCA:middle cerebral artery, ICA: internal carotidter, INR: international 毎月INRチェック. INRコントロールと 塞, 出血リスクを評価. normalized ratio, NIHSS, NIH stroke scale. N=203, 男性152例. 平均フォロー期間653日間. J> 30| - - 斜線; Minor ischemic event c 25à" HH <1.6ならば虚血が増加 格子; Major ischemic eventllli- ^ 20- ^^H >2.6では出血が増加. 黒; Major hemorrhagic event 1.6-2.6のコントロールが 1.80 2.00 2.20 2.40 2.60 2.80 3.00 3.20 推奨される 1.99 i 2.19 i 2.39 i 2.59 i 2.79 i 2.99 i 3.19 i i -1.59 1.60-1.99 2.00-2.59 2.60- 7 INR INR
  8. 8. INRのターゲットは 高いほうがBetter? Arch Intern Med 2009;169:1203-9 人工弁, Af, MI患者に対するWarfarinのTarget INR @Netherland 4202名(人工弁患者483名, Af 2111名, MI 1608名) 出血Riskと血栓形成Riskを評価し, 目標INRを評価.  Incidence; 出血, 血栓症イベントのRisk (/100pt-yr) 人工弁患者 Af患者 MI後INR 全イベント 致死的イベント 全イベント 致死的イベント 全イベント 致死的イベント<2.0 31.9[5.7-79.4] 10.6[0.0-42.6] 14.0[6.8-23.7] 7.6[2.7-15.1] 7.7[1.4-19.1] 5.1[0.4-14.9]2.0-2.4 6.7[0.6-19.4] 3.3[0.0-13.3] 2.7[1.7-3.9] 0.6[0.2-1.2] 2.5[1.3-4.1] 1.7[0.7-3.0]2.5-2.9 2.0[0.2-5.7] 1.0[0.1-4.4]3.0-3.4 2.4[1.5-3.5] 1.0[0.5-1.8] 1.6[0.9-2.6] 0.7[0.2-1.3] 2.5[1.3-4.0] 1.1[0.4-2.1]3.5-3.9 2.6[1.6-3.9] 1.0[0.4-1.9] 1.1[0.5-1.9] 0.6[0.2-1.2]4.0-4.4 3.3[1.6-5.5] 1.8[0.6-3.5] 4.7[3.0-6.8] 1.4[0.5-2.6] 3.1[3.1-6.5] 2.5[1.4-4.0]4.5-4.9>=5.0 24.7[13.3-39.7] 5.3[0.9-13.2] 42.3[29.2-57.8] 15.7[8.2-25.6] 27.8[27.8-55.0] 12.7[6.2-21.4] 人工弁患者ではINR 2.5-2.9, Af患者, MI患者ではINR 3.0-3.9が出血, 血栓症Riskが最低となる値.
  9. 9. Warfarinの投与量 初期投与量=維持量とする(年齢により調節)  4-6mg/dayが平均(日本では、2-2.5mg)  50歳の平均は6.3mg/day, 70歳は3.6mg/dayが平均 Warfarin(Coumadin) vs ジェネリック医薬品  両者効果は同等とのMetaあり (JAMA 2008;300:2514-2526) Warfarin + Aspirinは機械弁患者のみで有効  Warfarin + Aspirin vs Warfarin Outcome OR       のMeta-analysisでは Arterial thromboembolism 0.66[0.52-0.84] (Arch Intern Med 2007;167:117-24)  機械弁患者群 0.27[0.15-0.49]  機械弁(+)患者で血栓予防効果UP  Af患者群 0.99[0.47-2.07]  CAD患者群 0.69[0.35-1.36] 出血Riskも約1.5倍になる 死亡Risk 0.98[0.77-1.25] Major bleeding 1.43[1.00-2.02]
  10. 10. 性別, 年齢による必要量の差 Chest 2005;127:2049-56 前向きcohortから4616, 後ろ向きcohortから7586名, 計12202名で性別, 年齢別のWarfarin維持量を精査.  疾患, 性別, 年齢別の維持量(mg/d) Prospective Prospective cohort Retrospective cohort Age 男性 女性 男性 女性Af群 50-59 5.4[4.0-6.4] 5.0[3.9-6.0] 5.0[3.9-6.8] 4.3[2.6-5.9] 60-69 4.6[3.6-5.7] 4.0[2.9-5.4] 4.6[3.6-5.7] 3.9[2.9-5.4] 70-79 4.3[3.2-5.4] 3.5[2.5-4.6] 4.0[2.9-5.0] 3.4[2.5-4.6] 80-89 3.9[2.5-5.0] 3.2[2.5-4.3] 3.6[2.5-4.6] 2.9[2.1-3.9] >=90 3.6[2.6-4.0] 3.0[2.0-3.6] 3.4[2.1-4.6] 3.1[2.3-3.9] RetrospectiveVTE群 <50 6.4[5.0-8.2] 6.1[5.0-7.7] 5.7[4.3-8.0] 5.0[3.6-7.1] 50-59 5.7[4.3-7.1] 5.2[3.6-6.8] 5.7[4.3-7.5] 5.0[3.6-6.4] 60-69 5.0[3.6-6.1] 4.2[2.9-5.7] 5.0[3.2-6.1] 4.5[3.0-6.1] 70-79 4.5[3.4-6.0] 3.6[2.7-5.0] 5.0[3.2-6.1] 3.6[2.5-5.0] 80-89 3.9[3.2-5.0] 3.6[2.6-4.3] 4.0[2.6-5.4] 3.2[2.4-4.0] 10 >=90 4.0[3.0-5.0] 2.0[1.0-3.0]
  11. 11. 男性, 若年ほどWarfarinの必要量が多く,女性, 高齢者ほど必要量が少ない. 他にも薬剤, 心疾患, DMが維持量に影響する. DMはWarfarinの必要量をUP 他は必要量をDOWNさせる. Variables ΔDose mg/wk Chest 2005;127:2049-56 年齢 /yr -0.4[-0.44~-0.37] 女性 -4.5[-5.30~-3.75] Amiodarone -7.3[-9.48~-5.17] 冠血管疾患 -1.6[-2.43~-0.74] 心不全 -1.0[-1.97~-0.10] 糖尿病 1.4[0.43~2.47] 11
  12. 12. 腎不全患者では減量が必要 Am J Kidney Dis 2010;56:823-31 908名のCohort study  Warfarin必要量と腎機能, 他の要素別に評価.  腎障害(+)では, Warfarin量は10~20%減量する必要がある. Factor Dose Change(%) 年齢(>40yrで10yr上昇毎) -7.2[-5.6~-8.7] 体重(81kg以上で, 4.5kg増加毎) 1.7[1.5-2.3] 身長(173cm以上で, 2.54cm増加毎) 1.4[0.7-2.0] Amiodarone併用 -17.2[-9.1~-24.5] VKORC1 variant -25.6[-21.6~-29.3] CYP2C9 variant -19.9[-15.0~-24.6] 中等度腎障害(eGFR 30-59) -9.5[-4.4~-13.6] 高度腎障害(eGFR <30) -19.1[-11.4~-26.1] 12
  13. 13. Assessing Evidence of Interaction Between Smoking and Warfarin Chest - Volume 139, Issue 5 (May 2011)喫煙者では必要量が増加するWarfarinはCYP450 2C9で主に代謝. 一部2C19, 3A4, 1A2も関与. 喫煙者では肝代謝能が亢進し, 一部の薬剤の効果低下に関与する. MD Consult - Print Previewer Warfarinもその1つ. 喫煙者では, Warfarin doseが 13.21%[8.59-17.83]増加 13
  14. 14. モニタリング投与開始直後: 毎日測定(最低2日間)開始後1-2週間: 2-3回/WeekINRが落ち着いたら: 4-6W毎投与量の変更後: 安定するまで頻回に予想外のINRを示したら? (他は安定しているPt) 食事内容に変化はあるか? コンプライアンスは? 自分で勝手に飲んでいないか? アルコール摂取・抗菌薬は?→ 原因がはっきりしなければ、投与量調節する
  15. 15. INRに応じた投与量調節INR 2.0-3.0 <2.0 3.0-3.5 3.6-4.0 >4.0Warfarin 5-20%増量 5-15%減量 10-15%減量 10-20%減量 ± 1日休薬 ± 1日休薬INR 2.5-3.5 <2.0 2.0-2.4 3.6-4.6 4.7-5.2 >5.2Warfarin 10-20%増量 5-15%増量 5-15%減量 10-20%減量 10-20%減量 ± 1日休薬 ± 1-2日休薬出血Risk Very High ACCP GuidelineINR<5, 出血無し 上記参照INR 5-9, 出血無し 1-2日分のWarfarin中止 リスク高ければVit K1 1-2.5mg po 緊急性(+) Vit K1 2-4mg po, 24hr後に再検し, 必要ならばさらに1-2mg poINR >9, 出血無し Vit K1 を5-10mg po, 24-48hr後に再検INR>20 or 重篤な出血傾向 Vit K1を10mg IV, FFPは必要に応じて投与, 12hr後に再検
  16. 16. Nomogramを用いた調節方法初期投与量10mg vs 5mgでの比較 (Ann Intern Med 2003;138:714-9)  VTE患者201名のDB-RCT. 全例にLMWHを5d使用し, Warfarin 10mg vs 5mg startで, INR達成までの時間, 副作用を比較. Article Warfarin Nomograms10mg開始群の方が1.4d早くINR達成. Figure 2. Time to therapeutic international normalized ratioまた, Day 5でのINR達成率は, (INR) in each study group.83% vs 46%と10mg群でより多い.INRの過延長は有意差無し.10mg群では, Day 8に98%が治療域を達成する(Pathophysiol Haemost Thromb 2002;32:131-3) 16
  17. 17. 5mg開始のNomogram 10mg開始のNomogram; Day1,2は10mgDay INR Dose Day 5 INR Day 6,7,8のDose1 5mg Day 3 INR Day 3,4のDose <2.0 15, 15, 152 5mg <1.3 15mg, 15mg 2.0-3.0 7.5, 5, 7.53 <1.5 10mg 1.3-1.4 10mg, 10mg 3.1-3.5 0, 5, 5 1.5-1.9 5mg 2.0-3.0 2.5mg >3.5 0, 0, 2.5 >3.0 04 <1.5 10mg <2.0 7.5, 7.5, 7.5 1.5-1.9 7.5mg 1.5-1.6 10, 5 2.0-3.0 5, 5, 5, 2.0-3.0 5mg >3.0 0 1.7-1.9 5, 5 3.1-3.5 2.5, 2.5, 2.55 <2.0 10mg >3.5 0, 2.5, 2.5 2.0-3.0 5mg >3.0 0 <2.0 5, 5, 56 <1.5 12.5mg 2.0-2.2 2.5, 2.5 2.0-3.0 2.5, 5, 2.5 1.5-1.9 10mg 2.0-3.0 7.5mg 2.3-3.0 0, 2.5 3.1-3.5 0, 2.5, 0 >3.0 0 >3.5 0, 0, 2.5 <2.0 2.5, 2.5, 2.5 2.0-3.0 2.5, 0, 2.5 >3.0 0, 0 3.1-4.0 0, 2.5, 0 17 >4.0 0, 0, 2.5
  18. 18. 高齢者向けのNomogram 高齢者ではover-anticoagulationのRiskが高い.  Low-dose regimenが推奨される. Day INR Dose 0-2 測定無し 4mg/d The American Journal of Medicine 2005;118:137-42 3 <1.3 5mg 1.3-1.4 4mg そのまま維持量となる. 1.5-1.6 3mg 1.7-1.8 2mg * INR<2.5まで中止し, その後1mg/dで維持 1.9-2.4 1mg >=2.5 *  対象; 70歳以上の高齢者, 平均85yr[71-97], 目標INR 2-3.  平均維持量は3.1mg±1.9, 目標達成期間は6.0d[5.0-7.7]  上記Nomogramの維持量と, 実際の維持量の一致率は74%[65-84] 誤差±1mgなのが, 95%[90-99] 18
  19. 19. 日本人向けNomogram 日本人ではINRの目標値が欧米よりも低値に設定されており, また, 人種的にWarfarinも少量で良い場合が多い. 欧米のNomogramよりも日本人向けのものが必要. 虎ノ門病院で使用されているNomogram  非Nomogram群32名 vs Nomogram群73名を比較したところ, Nomogram使用群の方が約1日, Target達成が短縮(6d vs 7d)  6日間毎日採血をする必要があるが, 短期間でコントロールを達成可能 (TDM研究 2009;26:118-24) 19
  20. 20. 20
  21. 21. 安定した患者では12wk毎のフォローでもよいかも Ann Intern Med. 2011;155:653-659. ワーファリン定期内服している患者で, 過去6mo Dose調節を必要としない安定した250名のRCT.  全患者で4wk毎採血施行し, Dose調節を12wk毎施行群 vs 4wk毎施行群に割り付け, INRが治療域に入っている割合を比較.  INRが治療域に入っている割合は, 4wk群で74.1%, 12wk群で71.6% (P=0.020)と有意差ギリギリ. 臨床的にはほぼ優位性は無いと判断. 21
  22. 22. Table 2. Characteristics of Warfarin Treatment During the Study Ann Intern Med. 2011;155:653-659. Outcome 4-Week Group 12-Week Group* Absolute Difference (CI), P Value (n ‫)621 ؍‬ (n ‫)421 ؍‬ percentage points Mean time in study (SD), d 349 (72) 356 (56) Mean PT tests (SD), n 11.9 (2.5) 12.4 (2.3) Mean time in therapeutic range (SD), % 74.1 (18.8) 71.6 (20.0) 2.5 (7.3)† 0.020‡ Mean number of INRs in therapeutic range (SD) 8.4 (2.8) 8.4 (2.9) Patients with extreme INRs, n (%)§ INR Ն4.5 15 (11.9) 8 (6.5) INR Յ1.5 12 (9.5) 11 (8.9) Number of extreme INRs, n (%) 0 99 (78.6) 107 (86.3) 1 19 (15.1) 12 (9.7) 2 6 (4.8) 4 (3.2) 3 2 (1.6) 1 (0.8) Ն1 27 (21.4) 17 (13.7) 7.7 (–1.8 to 17.1)࿣ 0.11 Patients with dose changes, n (%) 0 dose changes 56 (44.4) 78 (62.9) 1 dose change 38 (30.2) 19 (15.3) 2 dose changes 13 (10.3) 17 (13.7) 3 dose changes 11 (8.7) 6 (4.8) Ն4 dose changes 8 (6.3) 4 (3.2) Ն1 dose change 70 (55.6) 46 (37.1) 18.5 (6.1 to 30.0)࿣ 0.004 Clinical events, n (%) Major bleeding event 1 (0.8) 2 (1.6) –0.8 (–4.9 to 2.9)࿣ 0.55 Verified thromboembolic event 1 (0.8) 0 (0) 0.8 (–2.3 to 4.4)࿣ 0.32 Death 5 (4.0) 2 (1.6) 2.4 (–2.3 to 7.5)࿣ 0.25INR ϭ international normalized ratio; PT ϭ prothrombin time. 面白いことに, INRが過度に亢進する割合は4wk毎調節群の方が多い.* 2 of every 3 results in this group were shams.† One-sided 97.5% upper confidence bound (i.e., noninferiority concluded if Ͻ7.5%).‡ Test of inferiority vs. noninferiority (margin, 7.5%); all other P values refer to superiority tests. Dose調節数も当然4wk毎調節群の法が多く,§ Patients may have Ͼ1 extreme INR.࿣ 2-sided 95% CI. 長期的にみるとあまりDoseをいじらない方がINRは安定している.justed P ϭ 0.020; adjusted P ϭ 0.019 for tests of nonin- General Hospital laboratory; and, with borderline statisti- 出血, 血栓症, 死亡リスクは両者変わらず. cal significance, an INR therapeutic range of 2.0 to 3.0.feriority). The proportion of patients with at least 1 change
  23. 23. INR目標値, 基礎疾患の有無, 性別,他の抗血小板薬の使用の有無別にみても有意差は無いが, このStudyの注意点としては, 両群とも4wk毎の血液検査, 外来フォローをしているという点. 極度に体調不良を来したり, 血液所見に異常が認められた場合は Studyを中断しており, (といっても中断数は両群で24例.) 実際の臨床に応用するのには危険が伴う可能性がある.調子が悪い場合, 他の薬剤を追加した場合はその都度 Dose調節, フォローアップが必要となる. Ann Intern Med. 2011;155:653-659. 23
  24. 24. 出血性合併症 1年間0.9-2.7%に主要な出血性合併症が生じる 小さい合併症を入れれば6-39%, 致死的なものは0.07-0.7% 脳出血は、全合併症のうち2%. 致死率は10-68% 最初の1ヶ月で3%, その後1年は毎月0.8%, その後0.3% クロピドグレル+アスピリン併用療法とワーファリン療法による 出血Riskの差は約2倍(1.2[0.5-1.9] vs 2.5[1.5-3.5]/1000pt-ER visit, RR 0.49[0.15-0.83]) Arch Intern Med. 2010;170(21):1926-1933リスクファクター >65Y  >75Y + Af は頭蓋内出血のリスクファクター 消化管出血の既往 高血圧, Stroke, 心疾患, 腎障害の既往、合併 血中Thrombomodulin(TM)高値が出血Riskに関連するとの報告あり 死亡率, ACSのRiskは反映しない (Arch Intern Med 2009;169:1210-5)
  25. 25. 出血性合併症 2INR<3で起こる出血の大半は, 背景に消化管障害, 腎障害がある。後述する、Vitamin K投与で対応した後は、血栓症予防目的でヘパリンを用いる必要がある。Warfarin + Aspirin(INR1.2-1.5)vs Warfarin(INR2-3) では、副作用は7.9%vs1.9% (SPAF III study)AspirinのDVT予防効果効果はわずか抜歯はPT-INR<3.0であれば可能 (日歯医学学会誌2006;25:93-8) 抜歯後出血のRiskは4%程度. ワーファリンの中止の必要無し(2002-3ガイドライン参照) 歯周病治療はINR <2.5で可能
  26. 26. Vitamin K1 Vit K1は>10mgで、数日~2W Warfarin効果得られないことがあり, 使用後はヘパリンを併用することを忘れない. Vitamin KはSCよりPOの方が効果発現が速い PO 6.3 SC  1mg PO vs SCのRCT 4.2 2.0 (Ann Intern Med 2002;137:251-4) Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 IVとPOではIVが速い (Arch Intern Med 2003;163:2469-73)  A; INR 6-10; 0.5mg IV vs 2.5mg PO B; INR >10; 1mg IV vs 5mg PO      IV投与が速いが, 24hr時点では同等の効果
  27. 27. Warfarin内服中の患者でINR 4.5-10.0と延長を認めた724名 (RCT, DB, 90Dフォロー, 追跡98%)(Ann Intern Med 2009;150:293-300) 急性の補正が必要 or 出血(+)の患者は除外される  1日間Warfarin offした後, Vit K 1.25mg po vs. Placeboで出血リスク, 血栓, 死亡を比較 Outcome @ 7D INRはVit K群で有意に低下.Outcome Vit K(%) Placebo(%) RD(%) (ΔINR 2.8 vs 1.4)Any bleeding 7.9[5.3-11.2] 9.2 [6.5-12.6] -1.3 [-5.7~3.0] 出血リスクは有意差認めないが,Major bleeding ― ― ― 日本人ではINR>2.6で血栓症 0.3 [0.0-1.6] 0.3 [0.0-1.5] 0.0 [-1.0~1.1] 出血リスク上昇を認めるため,死亡 0.0 [0.0-1.0] 0.3 [0.0-1.5] 0.3 [-1.1~0.5] INR高値の際は注意は必要. Outcome @ 30D Outcome @ 90DOutcome Vit K(%) Placebo(%) RD(%) Vit K(%) Placebo(%) RD(%)Any bleeding 11.5[8.4-15.3] 12.7[9.5-16.6] -1.2[-6.2~3.8] 15.8[12.1-20.0] 16.3[12.6-20.4] -0.5[-6.1~5.1]Major bleeding ― ― ― 2.5[1.2-4.8] 1.1[0.3-2.8] 1.5[-0.8~3.7]血栓症 0.6[0.1-2.0] 0.3[0.0-1.5] 0.3[-0.9~1.5] 1.1[0.3-2.9] 0.8[0.2-2.4] 0.3[-1.4~2.0]死亡 0.3[0.0-1.6] 1.4[0.4-3.1] -1.1[-2.7~0.5] 2.0[0.8-4.0] 1.9[0.8-3.9] 0.1[-2.2~2.4]
  28. 28. The American Journal of Medicine (2011) 124, 527-533 高齢者におけるVit K1の効果 ≥75yr, INR≥5.0を満たす239名のCohort.  ACCP guidelineに則りVit K1投与を施行し, 翌日のINRをフォロー.  Baseline INR 6.8±2.4 → 翌日INR 2.7±1.3まで低下. 出血リスク低であるINR 1.8-3.2を達成したのは55%. INR<1.8は20%, INR>3.2は25%. INR1.5-4.5となったのは86%. 出血Risk Very High ACCP Guideline INR<5, 出血無し 上記参照 INR 5-9, 出血無し 1-2日分のWarfarin中止 リスク高ければVit K1 1-2.5mg po 緊急性(+) Vit K1 2-4mg po, 24hr後に再検し, 必要ならばさらに1-2mg po INR >9, 出血無し Vit K1 を5-10mg po, 24-48hr後に再検 28 INR>20 or 重篤な出血傾向 Vit K1を10mg IV, FFPは必要に応じて投与, 12hr後に再検
  29. 29. managed according to recommendations, for 48 values be-The American Journal of Medicine (2011) 124, 527-533 was tween 5.0 and 6.0, VKA dose was omitted and vitK1 not administered but the INR was checked on Day 1. In 11 DISCUSSION INRが過延長する10日前に開始された薬剤 cases, the appropriate vitK1 dose was given but the INR This study is the first to address the management of over- could not be measured the next day because the patients anticoagulation in very elderly inpatients (n ϭ 239, mean were discharged  from the hospital in the interval. In the 抗生剤, PPIが多く, それら薬剤開始後は要注意 remaining 106 INRs Ն5, the guidelines were not followed for at least one reason: vitK1 was not administered (n ϭ 51) Table 3 Vitamin K Antagonist-potentiating Drugs Added despite an INR Ͼ6.0, vitK1 was not administered on Day 0 within 10 days before the Episode of Overanticoagulation (n ϭ 14), the vitK1 dose was inappropriate (n ϭ 16), or the Potentiating Drugs n (%) INR was not checked on Day 1 (n ϭ 79). In the subgroup of patients for whom INRs were man- Antibiotics 60 (68) aged with VKA dose omission and vitK1 administration Systemic/topical azole antifungal agents 13 (15) according to guidelines, without PCC, the mean INR value Proton-pump inhibitors 11 (13) decreased from 6.8 Ϯ 2.4 (Range: 5.0-20.0) on Day 0 to Amiodarone 7 (8) 2.7 Ϯ 1.3 (Range: 1.1-10.1) on Day 1 (Figure 2) (P Ͻ.0001) Serotonin reuptake inhibitors 4 (5) Vit K1投与量と, (n ϭ 217). Of these 217 values, 119 (55%) Day 1 INRs were Statins 8 (9) L-thyroxin 2 (2) in the 1.8-3.2 range; 44 (20%) were Ͻ1.8, 54 (25%) were Colchicine 2 (2) 翌日のINR値の分布 Ͼ3.2; 186 (86%) were in the 1.5-4.5 range, 14 (6%) were Tramadol 1 (1) Ͻ1.5 (marked overcorrection), and 17 (8%) were Ͼ4.5Base INRundercorrection). (marked 5.8±0.7 6.6±1.1 10.1±0.9 13.8±3翌日のINR/Vit K1 1-1.5mg 2-2.5mg 5mg >5mg 1-1.5mgと2-2.5mg投与群では,1.8-3.2 57% 50% 56% 36% Baseline, 投与翌日のINRは>3.2 27% 32% 0 7% さほど変わらない.<1.8 16% 18% 45% 57%1.5-4.5 87% 77% 100% 71%>4.5 8% 14% 0 0<1.5 5% 9% 0 29% 29
  30. 30. 薬剤相互作用 5つの機序 1血小板機能低下 INRには影響しないが、出血のリスクUP アスピリン, クロピドグレルなど消化管粘膜障害 消化管出血のリスクUP. これもINRには影響しない NSAIDが代表 (粘膜障害予防目的のH2 blockerもINRに影響する!)Vit Kの生産低下(腸内細菌叢の乱れ) 抗生剤による作用, INR延長する
  31. 31. 薬剤相互作用 5つの機序 2Warfarin代謝への影響 CYP 2C9, 3A4, 1A2, 2C19Vit Kサイクルの阻害 アセトアミノフェンによるK-dependent carboxylase阻害 患者によっては通常投与量で著しくINRの延長を来たすまとめ Warfarinに影響する薬剤はかなり多い 併用を避けるか、INRモニタリングを頻回にして対応 簡単な薬剤の覚え方として、“8A‘s”
  32. 32. 補足: 薬剤相互作用による 消化管出血のRISK薬剤 出血RR 相互作用よるRRWarfarin 1.94Clopidogrel 1.67Aspirin 1.39NSAID 1.78COX-2阻害薬 1.64Warfarin + Aspirin 6.48 2.23Warfarin + NSAID 4.79 1.33Warfarin + COX-2阻害薬 4.62 1.37Clopidogrel + Aspirin 3.90 1.75Clopidogrel + NSAID 2.90 1.04Clopidogrel + COX-2阻害薬 2.60 0.98
  33. 33. WarfarinとAbxと出血Risk UTIでよく使用されるAbxとWarfarinの相互作用を評価.  Warfarin内服中の患者において, Abx投与によるGI出血Riskを評価した, Nested case-controled study (Arch Intern Med 2010;170:617-21)  180d以上Warfarinを内服している患者のProspective cohortにおいて, GI出血した時点から14d間以内に使用していたAbxを評価.  各抗生剤と出血Risk Abx OR Cotrimoxazole 3.84[2.33-6.33] Amoxicillin or ampicillin 1.37[0.92-2.05] Ciprofloxacin 1.94[1.28-2.95] Nitrofurantoin 1.40[0.71-2.75] Norfloxacin 0.38[0.12-1.26] Ocular antibiotics 0.99[0.50-1.93] 33
  34. 34. Am J Med 2010;123:151-7Fibrate/StatinとWarfarin 高脂血症薬はCYP3A4を阻害し, Warfarinの代謝阻害  SimvastatinではINRを1.27倍に上昇させることが分かっている.  他にCYP3A4を阻害する高脂血症薬としては,Fenofibrate, Atorvastatinが挙げられる.  Pravastatinは代謝されずに排泄されるため, 関与しない. Warfarin内服患者の大規模Cohort(n=353489)  併用高脂血症薬と消化管出血Riskを評価  1-30Dの投与開始初期において, 出血Riskの上昇を認める. 薬剤/使用期間 1-30D OR 31-60D OR 61-120D OR Fenofibrate(リピディル) No data 2.07[0.91-4.69] 1.31[0.62-2.79] Gemfibrozil(未承認) 1.96[1.19-3.24] 1.37[0.61-3.10] 1.23[0.61-2.48] Fluvastatin(ローコール) 1.45[0.68-3.09] No data No data Simvastatin(リポバス) 1.33[1.00-1.78] 1.26[0.85-1.88] 1.10[0.79-1.53] Atorvastatin(リピトール) 1.29[1.04-1.61] 0.96[0.68-1.35] 0.62[0.46-0.85] Pravastatin(メバロチン) 0.66[0.38-1.14] 0.88[0.45-1.71] 0.54[0.29-1.01]

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