1. CRIOGLOBULINEMIA
Mónica Delgado Sánchez
MIR3 Reumatología HUNSC
23 / Enero / 2015

2. ÍNDICE
Introducción
Clasificación
Epidemiología
Etiología
Patogenia
Clínica
Diagnóstico
Diagnóstico Diferencial
Tratamiento
Pronóstico
Conclusiones
Bibliografía

3. INTRODUCCIÓN
 CRIOPRECIPITACIÓN: proteínas que precipitan a Tª < 37 ºC
 Crioglobulinas  suero y plasma
 Criofibrinógeno  plasma
 Wintrobe and Buell en 1933  hiperviscosidad asociada a MM
 CRIOGLOBULINA:
 Precipitan con el frío ( Tª < 37º C) y se redisuelven con el calor
 Diferentes test de laboratorio  suero
 1947  término crioglobulina
 CRIOGLOBULINEMIA: presencia de crioglobulinas en el suero de un
paciente
 SD-E. CRIOGLOBULINÉMICA / VASCULITIS CRIOGLOBULINÉMICA:
 Sd inflamatorio sistémico que afecta a vasos de mediano-pequeño calibre en
forma de vasculitis por depósito de complejos inmunes que contiene
crioglobulinas
 1966 Meltzer et al
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014

4. TIPOS DE CRIOGLOBULINAS:
CLASIFICACIÓN
 Idiopática
 Secundaria  tipo II/III
Clasificación
Brouet 1947
Tipo I Tipo II Tipo III
Tipo Ig Ig monoclonal
única (IgG, IgM)
Ig policlonal
(IgG/IgM) +
Ig monoclonal
(IgM/IgA)
2 Ig policlonal
(IgG e IgM)
Actividad FR No Si (monoclonal) Si (policlonal)
Asociación Procesos
linfoproliferativos
(MW, MM)
Infecciones
virales (VHC,
VHB, VIH, VEB)
Conectivopatías
Neoplasias
hematológicas
VHC (1/2
casos)
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
Clinical manifestations and diagnosis of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Oct 17, 2013

5. EPIDEMILOGÍA
Prevalencia:
1 caso/100.000 habitantes
Crioglobulinas circulantes en infecciones crónicas /
inflamación:
VIH: 15-20%
Conectivopatías: 15-25%
VHC: 40-65%
Co-infección VHC-VIH: 64% ( genotipo 1 VHC)
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014

6. ETIOLOGÍA
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
c cc

7. PATOGENIA (1)
 Tipo I:
 Altas concentraciones de Ig monoclonales  sd
hiperviscosidad  agregados que se depositan en los vasos
sanguíneos  obstrucción +/- vasculitis
 Tipo II/III:
 Estimulación inmune crónica y/o linfoproliferación 
producción de altas concentraciones de crioglobulinas mono,
oligo o policlonales
 Formación de complejos inmunes entre las crioglobulinas y
sus Ag diana  tipo III
 Déficits y/o insuficiente aclaramiento de los complejos
inmunes  acumulo  enfermedad
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
Clinical manifestations and diagnosis of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Oct 17, 2013

8. PATOGENIA (2)
VHC:
 Ac circulantes VHC
 RNA VHC en el plasma y crioprecipitados enriquecidos
 Ac anti-VHC IgG policlonales con crioprecipitados
 Hiperestimulación LB
 Elevación de CQ proinflamatorias (IL-1beta, IL-6, TNF-alfa)
 Pueden tener crioglobulinas circulantes y no desarrollar
vasculitis
 La prevalencia de crioglobulinas circulantes aumenta con la
duración de la enfermedad y la presencia de cirrosis
 Disfunción hepática  acumulo crioglobulina  depósito
tejidos
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
Clinical manifestations and diagnosis of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Oct 17, 2013

9. CLÍNICA (1)
Asintomáticos
Tipo I:
 Asintomáticos
 Signos hiperviscosidad y/o trombosis:
Cutáneos:
• Raynaud, isquemia digital, livedo reticularis, púrpura, acrocianosis,
úlceras, necrosis, urticaria inducida por frío, gangrena
• Capilaroscopia: tortuosidad vasos apicales
NRL:
• Cefalea, vértigo, pérdida visión, nistagmo, diplopía, sordera súbita,
ataxia, confusión, demencia, trastornos de conciencia, infarto, coma
MSK:
• Artralgias, artritis
Renal:
• Lesiones trombóticas
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014

10. CLÍNICA (2)
Tipo II/III:
 Síntomas constitucionales y/o inespecíficos: artralgias, fatiga,
mialgias, púrpura palpable, fiebre
 Triada clásica de Meltzer’s: púrpura + artralgias +
debilidad/fatiga  80%
 Cutánea:
Máculas eritematosas / púrpura palpable en EEII, vasculitis
 MSK:
Artralgias 70% (MCF, IFP, rodillas, tobillos), mialgias
 NRL:
PNP periférica sensitivo-motora
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014

11. CLÍNICA (3)
Tipo II/III:
 Pulmonar:
Disnea, tos, pleuritis
Hemorragia alveolar, vasculitis pulmonar
 Renal:
GNF membranoproliferativa
Hematuria / proteinuria aislada  sd nefrótico / nefrítico / FRA
 Otros:
Alteración PFH  CH en ocasiones
Linfadenopatías
Hepatoesplenomegalia
Dolor abdominal  descartar vasculitis arteria mesentérica
(isquemia intestinal)
Vasculitis en otros órganos internos: corazón, SNC (encefalitis
difusa), vasos retinianos
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014

12. DIAGNÓSTICO (1)
Sospecha clínica + demostración e identificación de
crioglobulinas séricas
Laboratorio:
Crioglobulinas:
40% de individuos sanos  concentraciones < 80
mcg/dL
Criopecipitado: 0’5-1 % o 20-50 mcg/mL 
clínicamente significativo
Tipo II/III: concentración 1-5 mg/dL (0’01-0’05 g/L)
Tipo I: concentraciones mayores 5-10 mg/dL (0’05-
0’1 g/L)
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014

13. DIAGNÓSTICO (2)
Laboratorio:
 Crioglobulinas:
Detección laboratorio:
• 10-20 ml de sangre en una jeringa precalentada a 37 ºC 
tubo 37 ºC sin anticoagulante  centrifuga 30 min - 1
hora  suero  tubo graduado (tubo Wintrobe)  4 ºC
• Tipo I  24 horas
• Tipo II/III  3-5 días (7 días)
Concentración y caracterización  IF, ELISA u otros análisis
inmunológicos específicos
Crioglobulinas negativas por técnicas de laboratorio no
excluye el diagnóstico si se tiene una alta sospecha clínica
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014

14. DIAGNÓSTICO (3)
 Laboratorio:
 Complemento:
Tipo II/III: Consumo factores finales (CH50) y factores iniciales
(C1q, C2, C4)
 RFA:
Elevación PCR y VSG
Hipergammaglobulinemia (IgM, IgA, IgG)
 AutoAc:
FR positivo  tipo II/III
ANAs, anti-músculo liso, células parietales, tiroglogulina,
microsomal, U1-ribonucleoproteínas, Sm, Ro, La, mitocondrial
SAF
ANCA (c-ANCA PR3)
anti-CPP: FP en una pequeña proporción de VHC
 Serologías: VHB, VHC, VIH, VEB
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014

15. DIAGNÓSTICO (4)
Anatomía Patológica:
Cutánea:
Tipo I: trombosis no inflamatoria, infartos o
hemorragias cutáneas
Tipo II/III: vasculitis leucocitoclástica. IFD:
depósito IgM, IgG, C3
Nervio periférico:
Tipo I: lesiones oclusivas pauci-inflamatorias
Tipo II/III: vasculitis necrotizante o desmielinizante
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014

16. DIAGNÓSTICO (5)
Anatomía Patológica:
Riñón:
Tipo I: trombos, lesiones hipocelulares con
evidencia de vasculitis.
Tipo II: GNF membroproliferativa, con
proliferación endocapilar y depósito subendotelial
y/o intraluminal de crioglobulinas, Ig, y/o C’
Microscopia electrónico: depósito granular
denso subendotelial
M.O.: tipo I
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014

17. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Hiperviscosidad crioglobulinémica:
Policitemia
Obstrucción parcial de glóbulos rojos por células
parasitadas (malaria, babesiosis)
Incremento viscosidad de Ig poli o monoclonales
(MW) que no son crioglobulinas
Vasculitis crioglobulinémica:
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014

18. TRATAMIENTO (1)
Depende de la enfermedad de base, de su severidad y
naturaleza
Tramiento inmunosupresor
Tratamiento enfermedad base
La concentración de crioglobulinas no se
correlaciones con la severidad clínica ni con la
respuesta al tratamiento
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
Treatment of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Jun 30, 2014

19. TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
Corticoides
Ciclofosfamida
Clorambucil
Azatioprina
Metrotexato
Rituximab
Dos situaciones:
Compromiso vital
Mantenimiento
Crioglobulinemia tipo II/III
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
Treatment of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Jun 30, 2014

20. TTO INMUNOSUPRESOR:
COMPROMISO VITAL (1)
Indicaciones:
GNF rápidamente progresiva con/sin proteinuria en
rango nefrótico (diálisis?)
Isquemia digital severa con amputación amenazante
Vasculitis GI con dolor abdominal y/o HDA-HDB
Neuropatía rápidamente progresiva
Vasculitis SNC que puede presentar ictus o
trastornos cognitivos agudos
Vasculitis pulmonar con hemorragia alveolar difusa o
insuficiencia respiratoria
IC
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
Treatment of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Jun 30, 2014

21. TTO INMUNOSUPRESOR:
COMPROMISO VITAL (2)
Tratamiento:
GC (metilprednisolona 0’5-1 g/día/3-5 días ev 
prednisona oral 0’5-1mg/kg/día) más uno de los
siguientes:
RTX:
• Terapia más efectiva en crioglobulinemia
mixta y manifestaciones severas
• Superior a la CFM y plasmaféresis
• Asociado con bajas dosis de CC
CFM
Plasmaféresis  sd hiperviscosidad
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
Treatment of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Jun 30, 2014

22. TTO INMUNOSUPRESOR:
MANTENIMIENTO
 RTX  superioridad del RTX en monoterapia
 Corticoides
 CFM
 Azatioprina
 Micofenolato
 Metrotexato
 Se puede utilizar RTX en:
 VHC SIN Cirrosis Hepática  terapia antiviral + RTX
 VHB + VIH  se debe iniciar el tto antiviral antes de iniciar el tto
inmunosupresor
 GNF  elevación de la creatinina sérica y C4
 PNP severa  desaparecen los síntomas sensoriales y se objetivan
mejorías en el ENG
 Tto para prevenir infecciones:
 Pneumocysti jirovecii, Mycobacterium TBC
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
Treatment of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Jun 30, 2014

23. TTO ENFERMEDAD BASE (1)
 VHC (1):
 El tto antiviral debería postponerse de 1-4 meses si el paciente
requiere tto inmunosupresor inicial
 El tto antiviral específico depende del genotipo del VHC y función renal
 Terapia combinada (de elección)  INF-alfa-peg + ribavirina
Responden mejor los genotipos 2 y 3: entre 75-90% logran
respuestas virológicas mantenidas a las 24 semanas
RRAA:
• INF-alfa-peg  cuadros pseudogripales, citopenias, depresión,
tiroiditis autoinmune
• Ribavirina  anemia hemolítica, contraindicado en FG < 30-
50 mL
Peor pronóstico: edad avanzada, sexo masculino, origen
afroamericano, OH, drogas, obesidad, esteatosis hepática, fibrosis
hepática avanzada, resistencia insulina, alta carga viral, infección con
genotipo 1
Treatment of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Jun 30, 2014

24. TTO ENFERMEDAD BASE (2)
VHC (2):
 Triple terapia: telaprevir o boceprevir + INF-alfa-peg + ribavirina
Ha incrementando notablemente las tasas de respuesta virológica
mantenida
VHC + crioglobulinemia  pocos estudios  alta tasa de RRAA
(citopenias graves)
 Otras terapias:
Enfermedad renal severa: sofosbuvir, simeprevir
IL-2 sc  pendiente de resultados en crioglobulinemia
 Duración del tto:
Genotipo VHC, respuesta al tto, del tipo de agente antiviral,
tolerancia al tto, respuesta clínica y de laboratorio al tto
Treatment of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Jun 30, 2014

25. TTO ENFERMEDAD BASE (3)
 VHB:
 Entecavir (de elección): eficacia antiviral, baja resistencia y bajo riesgo
de nefrotoxicidad
 Adefovir (riesgo nefrotoxicidad), telbivudine, lamivudin  resistencias
 INF-alfa-peg: VHB sin CH y sin datos de crioglobulinemia severa
 GC + RTX: solo usarse en pacientes seleccionados
 Enfermedades autoinmunes:
 LES / SS  CC + RTX
 Procesos linfoproliferativos
 E. idiopáticas:
 Manifestaciones severas  RTX
 Manifestaciones moderadas-mínimas  colchicina 1-2 mg/día +
dosis bajas de CC orales (prednisona 10-25 mg/día)
Treatment of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Jun 30, 2014

26. PRONÓSTICO
Supervivencia:
 70% a los 10 años después de los primeros síntomas
 50% a los 10 años del diagnóstico
 Depende de los órganos afectados:
Hemorragia pulmonar 22%
Vasculitis SNC 66%
Vasculitis GI 67%
GNF 79%
Vasculitis cardiaca 100%
Depende:
 Enfermedad de base
 Complicaciones
 Tipo de crioglobulinemia Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
Treatment of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Jun 30, 2014

27. CONCLUSIONES
 Las crioglobulinas son proteínas que precipitan con el frío
 La crioglobulinemia se caracteriza por la presencia de crioglobulinas en el suero del
paciente
 La tipo I presenta una única Ig monoclonal sin actividad frente al FR y se asocia a
procesos linfroproliferativos
 La tipo II presenta un Ig policlonal IgG y monoclonal IgM con actividad frente a FR y
se asocia a infecciones virales
 La tipo III presenta 2 Ig policlonales con actividad frente al FR y se asocia con
conectivopatías, neoplasias hematológicas y VHC
 VHC se asocia con la criogobulinemia hasta en un 80-90% de los casos
 La mayoría de los pacientes están asintomáticos
 En el tipo I es importante descartar un síndrome de hiperviscosidad asociado
 El diagnóstico se basa en la sospecha clínica y en la demostración e identificación
de crioglobulinas en el suero del paciente
 El tratamiento se basa en función de la enfermedad de base, severidad y naturaleza
 El rituximab se considera el tratamiento inmunosupresor de elección en la
crioglobulinemia asociada con el VHC
 El pronóstico va a depender de la enfermedad de base, de las complicaciones y del
tipo de crioglobulinemia

28. BIBLIOGRAFÍA
 Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Stanforf L Peng et al. Up to date. Dec 12, 2014
 Clinical manifestations and diagnosis of the mixed cryoglobulinemian syndrome (essential mixed
cryoblobulinemia). Fernando C. Fervenza et al. Up to date. Oct 17, 2013
 Overview of renal disease associated with hepatitis C virus infection. Nassim Kamar et al. Up to
date. Oct 07, 2014
 Treatment of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Fernando C. Fervenza et al. Up to date. Jun
30, 2014
 Indicaciones e interpretación clínica de las crioglobulinas. Diz Fariña et al. Medicine 2000; 8 (26):
1361-1362
 Cryoglobulinemic vasculitis. P. Lamprecht et al. Arthritis & Rheumatism. Vol 42, No 12, December
1999, pp 2507-2516
 Vasculitis. Púrpura de Schölein-Henoch. Vasculitis crioglobulinémica. A.I. Sánchez Atrio et al.
Medicine 2013; 11 (33):2013-20
 A randomizade Controlled Trial of Rituximab for the Treatment of Severe Cryoglobulinemic
Vasculitis. De. Vita et al. Arthritis & Rheumatism. Vol 64. No 3, March 2012, pp 843-853
 Tratamiento de la vasculitis crioglobulinémica asociada a infección por el virus de la hepatitis C.
Soledad Retamozo et al. Med Clin (Barc) 2014; xx (x): xxx-xxx
 The place of Immunotherapy in te Managemente of HCV-Induced Vasculitis: An Uptade. Laurent
Chiche et al. Clinical and Developmental Inmunology. Volume 2012, Article ID 315167, 8 pages
 Current treatmente of hepatitis C-associated rheumatic diseases. Clodoveo Ferri et al. Arthritis
Research & Therapy. 2013; 14:215

29. MUCHAS GRACIAS