AMENORREA HIPOTALAMICA ENDO PERU 2013

AMENORREA HIPOTALAMICA FUNCIONAL
FISIOPATOLOGÍA Y TRATAMIENTO
José Luis Paz Ibarra
Profesor de Endocrinología – Facultad de Medicina “San Fernando” – UNMSM
Asistente del Servicio de Endocrinología – Dpto. de Enfermedades Sistémicas – HNERM
Miembro Titular de la Sociedad Peruana de Endocrinología
XIII CONGRESO INTERNACIONAL DE ENDOCRINOLOGIA
SOCIEDAD PERUANA DE ENDOCRINOLOGIA
ENDO PERU 2013

“La interrupción de la función reproductiva podría
ser interpretada como un "mecanismo de
protección" el cual evitaría la exposición a un
eventual embarazo de alto riesgo en las mujeres
inmunodeprimidas y psíquicamente vulnerables.”
FISZLEJDER, León

Interacción SNC-
Hipotálamo-Pituitaria-
Ovario-Utero
Control Neural Control Químico
Dopamina
(-)
Norepinefrina
(+)
Endorfinas
(-)
Hipotálamo
Gn-RH
Adenohipófisis
FSH, LH
Ovarios
Utero
ProgesteronaEstrogenos
Menstruación
–± ?
Millar, R. P. & Newton, C. L.
Nat. Rev. Endocrinol. 9, 451–
466 (2013)

Implicancias de la Amenorrea
• Es una condición relativamente común , presente
en 5% de las mujeres adultas en cualquier
momento.
• Su significancia clínica se extiende más allá de las
preocupaciones reproductivas.
• Los episodios tan cortos como de 90 d pueden
tener implicancias para la salud ósea y CV.

Amenorrea Hipotalámica Funcional
• Ausencia de menstruaciones debido a la supresión
del Eje H-H-O, en el cual no se identifican
enfermedades anatómicas u orgánicas.
• Amenorrea de > 6 m.
• Cuando se presenta durante el período inicial
postMq puede ser difícil de diferenciarla de la
inmadurez del eje HHO.
En las adolescentes, los ciclos menstruales no duran
más de 45 días durante el período postMq.
N Engl J Med 2010; 363:365-371
Best Practice & Research Clinical Endocrinology 2011;25:861-73
Pediatrics in review 2013;34(1)

Tipos de AHF
1. Asociada al estrés
2. Asociada a la pérdida de peso (trastornos de la
alimentación)
3. Asociada al ejercicio (triada de la atleta).
* Esta clasificación reconoce que las mujeres que están
en su peso normal o por debajo de él pueden estar
afectadas, pero en muchos casos, los tres factores
coinciden.
N Engl J Med 2010; 363:365-371

AHF
Fisiopatología
• Independientemente de los disparadores
específicos, se caracteriza por:
▫ Supresión de la pulsatilidad de GnRH.
▫ Mayor actividad del eje H-H-A y opioides
endógenos.
▫ Alteraciones del eje tiroideo
 (TSH bajo a normal, aumento de T3r y un nivel bajo
de T3) representando el patrón del NTIS observado en
la enfermedad crónica y la inanición.
N Engl J Med 2010; 363:365-371

Cambios
hormonales y
otros factores
en pacientes
con AH
Hallazgos fundamentales
en adolescentes y mujeres
jóvenes con AH incluyen
hiperactividad del eje HHA,
supresión del eje HHO, y
alteraciones en la
regulación de las HTs

AHF
Déficit calórico
• Factor más importante en la pérdida de peso
y en las formas de AH inducida por ejercicio
puede ocurrir independientemente del peso
corporal.
• Leptina: importante en la regulación de la
disfunción hipotalámica
▫ Su administración en AHF induce la pulsatilidad de
la GnRH y la menstruación
JCEM 2011 96: 3281-3288
N Engl J Med 2010; 363:365-371

Efectos del estrés
• Williams et al.: modelos de AHF en monas.
• Fueron sometidas a estrés nutricional (restricción
calórica leve) y de esfuerzo (faja sin fin todos los
días) o estrés psicosocial (cambio frecuente de los
vecinos de la jaula).
• Cada factor de estrés individual no fue
significativamente capaz de inducir AHF en las
animales, sin embargo, la combinación de los 3
factores estresantes causó ciclos anormales en 7
de 10 (definido como ciclos que eran < 25 d ó > 44
d, o anovulatorios basados en los niveles de Pg).
JCEM 2011 96: 3281-3288

Trastornos de Alimentación e
Hipometabolismo
• Hospital Infantil Schneider informaron su experiencia
en adolescentes con trastornos de la alimentación que
se encontraban en un peso normal:
▫ El gasto energético en reposo, medido por calorimetría
indirecta, fue menor en las adolescentes con amenorrea
en comparación con aquellas que menstruaban
regularmente (1.103 vs 1.217 kcal/24 h, p<0,001).
▫ Las adolescentes con amenorrea tenían ligeramente <
peso corporal y menor IMC (IMC, 20,5 vs 21,5 + 1,7 2,2
kg/m2, p=0,002).
JCEM 2011 96: 3281-3288
N Engl J Med 2010; 363:365-371

• Parece ser un factor que contribuye a la amenorrea
prolongada.
• Este estudio evidencia un hipometabolismo
persistente y posible hipoleptinemia en cara de un
IMC normal, por lo que es difícil, si no imposible
determinar qué constituye "recuperación" en
trastornos de la alimentación restrictivas.
JCEM 2011 96: 3281-3288
N Engl J Med 2010; 363:365-371
Hipometabolismo…

Ejercicios
• Las mujeres que ejercitan son más propensas a AHF.
• De Souza et al. examinaron los parámetros hormonales en
mujeres que ejercitaban 457,1 + 30,5 min/sem vs. mujeres
sedentarias que reportaron 96,7 + 39,1 min/sem de
actividad física.
• Todas reportaban menstruaciones regulares cada 26 - 35 d
al iniciar estudio.
▫ 1 /20 sedentarias tenían una menor excreción de los metabolitos de
Pg en la fase lútea, vs. 13 /48 que ejercitaban lo demostraron.
▫ Ninguna de los sedentarias tuvo un ciclo anovulatorio vs. 12 / 48 que
ejercitaban.
▫ Ninguna de las mujeres sedentarias mostró amenorrea en el
seguimiento vs. 29 / 86 que ejercitaban.
JCEM 2011 96: 3281-3288
N Engl J Med 2010; 363:365-371

• De interés en este estudio fue el hecho de que las
actividades físicas representaban una variedad
de atletismo, no participaban en un solo deporte.
• Un hallazgo sorprendente de este estudio es que
todas las mujeres que menstruaban reportaron
un intervalo intermenstrual normal.
JCEM 2011 96: 3281-3288
N Engl J Med 2010; 363:365-371
Ejercicios…

AHF y salud ósea
• AH refleja el estado de deficiencia estrogénica, la
cual puede comprometer la acumulación de masa
ósea en las mujeres jóvenes.
• En presencia de amenorrea, el ejercicio que
beneficia al esqueleto puede verse comprometido.
• Triada de la atleta:
▫ Ingesta de bajas calorías (con o sin un trastorno de la
alimentación),
▫ Amenorrea
▫ OP.
Curr Rev Musculoskelet Med. 2013; 6:195-204
N Engl J Med 2010; 363:365-371

AHF
Genética
• En 55 mujeres con AHF descubrieron 7
mutaciones heterocigotas en genes responsables
del Hipo hipo idiopático (Sd. de Kallmann), lo
que indica la expresión variable de estas
variantes genéticas como una causa subyacente
de amenorrea 1° y 2°.
• FGFR1, PROKR2; GNRHR; KAL1
• Ninguna de estas mutaciones se encontraron en
422 controles normalmente cíclicas.
N Engl J Med 2011; 364:215-225

• Debido a que muchos de los genes mutados son
responsables de la migración neuronal y la
instalación de las neuronas de GnRH en el
hipotálamo durante el desarrollo, se esperaría que la
expresión relativa de estas variantes den lugar a un
espectro de la disfunción:
▫ Mujeres con expresión más completa pueden tener tan
pocas neuronas hipotalámicas productoras de GnRH
que son incapaces de iniciar el proceso de la pubertad.
▫ Mujeres con menos penetrancia del genotipo podrían
tener sólo una deficiencia parcial y ser capaces de
completar la pubertad en la fecha prevista, pero
pueden llegar a ser más vulnerables a los factores
estresantes que causan AHF.
Genes en AHF…
N Engl J Med 2011; 364:215-225

AHF
Diagnóstico: Historia clínica
• La AAP y el ACOG aconsejan que el estado
menstrual (RC) sea considerado un “signo vital” en
las visitas clínicas de rutina, dada la importancia
estrogénica para el hueso y otros tejidos.
• En las adolescentes cuyo ciclo menstrual asumió un
patrón regular antes del comienzo de la amenorrea,
la evaluación no difiere sustancialmente de la de los
adultos.
N Engl J Med 2010; 363:365-371

AHF
Historia clínica…
• Aparte del embarazo, la AHF y el SOPQ son las causas más
frecuentes de amenorrea 2°.
• AHF es un diagnóstico de exclusión.
• En Antecedentes: ¿hubo pérdida de peso?, trastornos
alimentarios, ejercicio excesivo y estrés psicosocial.
• Interrogar sobre ejercicio y hábitos dietéticos, incluidos los
antecedentes de atracones y purgas, factores estresantes
recientes.
▫ Entre estudiantes de secundaria, las jóvenes que se auto-
provocaban vómitos para controlar su peso entre 1 y 3
veces/mes eran un 60% más propensas a tener menstruaciones
irregulares que las que no vomitaban (después del ajuste por
IMC, edad y raza o grupo étnico).
N Engl J Med 2010; 363:365-371

Eating Attitudes Test
• Cuestionario de 26
preguntas
• Es una herramienta
validada que puede
ser utilizada para
identificar los
problemas de
imagen corporal o
del peso.

AHF
Historia clínica…
• También se debe prestar atención a las
características que sugieren otros diagnósticos
alternativos, como la galactorrea, la cefalea o los
cambios en la visión (lo que sugiere un posible
PRLoma u otros tumores hipofisarios) y los
síntomas de disfunción tiroidea u otras
afecciones médicas crónicas.
N Engl J Med 2010; 363:365-371

AHF
Historia clínica psiquiátrica y medicamentos
• Los trastornos del carácter y otros trastornos
psiquiátricos crónicos también pueden estar
asociados a la amenorrea.
• Interrogar sobre uso de medicamentos que pueden
afectar la menstruación (agentes antipsicóticos y
anticonceptivos).
▫ En pacientes que recibieron antipsicóticos: se desarrollan
alteraciones menstruales en 50%, y amenorrea en 12%.
 Los antipsicóticos tienen efectos antagónicos en los receptores
de DA de la hipófisis: la hiperPRL producida suprime la
liberación pulsátil de GnRH.
▫ La amenorrea también es común en las mujeres que usan
ACOs en forma continua o, inyecciones de depósito de
acetato de medroxiprogesterona.
N Engl J Med 2010; 363:365-371

AHF
Diagnóstico: Examen Físico
• Descartar los signos de hiperandrogenismo, que
con más frecuencia sugieren SOPQ, pero,
alternativamente, pueden indicar el comienzo
tardío de la HSCNC o un tumor secretor de
andrógenos, sobre todo si se observa virilización.
N Engl J Med 2010; 363:365-371

AHF
Examen Físico…
• Signos indirectos de vómitos, como las abrasiones
gingivales, la pérdida del esmalte dental, y la
hinchazón de las parótidas.
• En las jóvenes con deficiencia estrogénica, el
examen ginecológico externo puede revelar
enrojecimiento y adelgazamiento de la mucosa
vaginal.
• En los casos de amenorrea primaria es más
importante buscar el himen imperforado, las
anomalías de los conductos de Müller (con vagina
acortada y ausencia de útero), o de insensibilidad a
andrógenos (bolsa vaginal ciega).
N Engl J Med 2010; 363:365-371

AHF - Diagnóstico
Laboratorio
• β-hCG; TSH y T4L; PRL, FSH; Testo L y DHEA-S.
• Los resultados de las PFT en las pacientes con
trastornos alimentarios pueden parecerse a los
patrones del hipotiroidismo central.
• Para descartar enfermedades clínicas crónicas que
se manifiestan con amenorrea está indicado el
hemograma completo y otros de “rutina”.
• Sin embargo, faltan datos de la relación costo-
eficacia de las evaluaciones específicas de detección.
N Engl J Med 2010; 363:365-371

Perfiles esperados en mujeres con
amenorrea de diferentes tipos

AHF
Test de Provera
• En la evaluación puede ser útil la administración a
corto plazo de AMPg (10mg x 10d); el inicio de la
normalidad del sangrado menstrual después de la
interrupción de este fármaco (dentro de 1-3 d)
sugiere la suficiencia estrogénica.
• AHF: no sangrado
Paz. 2009. Manual de Pruebas Diagnósticas en Endocrinología

AHF
Diagnóstico: Imágenes
• En las pacientes con diagnóstico presuntivo de
AH no es necesario hacer una RMN cerebral en
forma sistemática.
▫ Sin embargo, está indicada en las pacientes con
antecedentes de cefaleas intensas o persistentes,
vómitos persistentes no auto provocados,
hipotiroidismo, hiperPRL o galactorrea o, un
cambio en la sed, la diuresis o la visión.
• DMO: Z score < -1 /QTC – pQTC – HRpQTC.
N Engl J Med 2010; 363:365-371

AHF
Estrategias de Manejo:
Aumento de Peso y Reducción del ejercicio
• Pautas de alimentación menos restrictivas para el
aumento de peso o la reducción de la actividad vigorosa
generalmente conducen a la restauración de la
menstruación.
• Pueden surgir problemas al tratar de convencer a las
pacientes con AHF que modifiquen sus conductas.
▫ Muchas atletas son competitivas mientras que algunas participan
en actividades deportivas que, para un desempeño óptimo,
promueven la delgadez.
• La experiencia clínica indica la necesidad de un enfoque
multidisciplinario—médico de atención primaria, internista, pediatra,
endocrinólogo o especialista en medicina del adolescente,
nutricionista y psicoterapeuta.
N Engl J Med 2010; 363:365-371

Manejo de AHF:
Aumento de Peso
• Existe un debate con respecto a si es necesario
alcanzar un peso determinado o un % de grasa
corporal para que se reanuden la ovulación y las
menstruaciones regulares.
• El hecho de que los andrógenos suprarrenales y
ováricos se convierten en E2 dentro de la grasa
ha sugerido que existe un nivel umbral de grasa
corporal necesario para que se reanude la
menstruación.
N Engl J Med 2010; 363:365-371

Aumento de Peso…
• Un estudio de 2 años de duración con 100 adolescentes
con AN puso en duda esta hipótesis.
• La menstruación se reanudó a un peso corporal medio
correspondiente al 91.6±9,1% del peso ideal, dentro de
los 6 ms posteriores al logro de ese peso; la
menstruación se reanudó en el 86% de las jóvenes.
• Sin embargo, NO hubo diferencias significativas en el
peso, el IMC o el % de grasa corporal entre las que al año
habían experimentado la reanudación de la
menstruación vs. las que no lo hicieron.
• Es de destacar que el peso necesario para la reanudación
de la menstruación fue 2,0 Kg. más elevado que el peso
en el que las menstruaciones desaparecieron.
N Engl J Med 2010; 363:365-371

Manejo de AHF:
Nutrición y Reducción del ejercicio
• Aún faltan datos sobre los beneficios relativos de la
dieta y la modificación de los regímenes de ejercicios.
• Un estudio no controlado de 4 atletas con AHF que
participaron en una intervención en la dieta y el
entrenamiento durante 20 ss mostró que los ciclos
menstruales pueden ser restaurados aumentando las
calorías a más de 30 Kcal./kg. de masa corporal libre de
grasa/día.
▫ Sin embargo, el diseño del estudio hace imposible
determinar si los cambios nutricionales (vs. modificación
del ejercicio y otros factores) fueron los responsables de la
reanudación de la menstruación.
N Engl J Med 2010; 363:365-371

Nutrición…
• Las necesidades proteicas de las atletas que participan
en entrenamientos con ejercicios intensos también
pueden ser superiores a las necesidades de los sujetos
control de la misma edad (1,2 a 1,6 g/kg/d vs. 0,8
g/kg/d).
• La ingesta adecuada de grasa parece ser esencial.
▫ En un estudio comparativo de 8 ciclistas con AHF vs. 8
controles, quienes fueron agrupadas de acuerdo a edad e
IMC, el % de calorías totales derivadas de la grasa fue de
16,3% para los ciclistas y 31,6% para los sujetos control.
▫ Faltan datos sobre los efectos del aumento de la ingesta de
grasa sobre la restauración de la menstruación.
N Engl J Med 2010; 363:365-371

Manejo de AHF:
Enfoque psicosocial
• Observaciones no controladas de mujeres
jóvenes con AH han identificado las siguientes
características comunes:
▫ Perfeccionismo, antecedente de experiencias
infantiles adversas, exposición a eventos
estresantes, necesidad de aprobación social y
alteración de la conducta alimentaria.
• Las estrategias para aliviar el estrés también
pueden conducir a la reanudación de la
menstruación. N Engl J Med 2010; 363:365-371

Terapia cognitivo-conductual:
• Un ensayo aleatorizado de 20 ss. comparó la terapia
cognitivo-conductual con la observación en mujeres
con normopeso con AHF (sin antecedentes de
psicopatología o ejercicios excesivos)
▫ En 6 mujeres con terapia cognitiva se restauró la
ovulación vs. 1 mujer en el grupo control.
• En un estudio no controlado, la hipnoterapia logró la
restauración menstrual en 9/12 mujeres con AHF.
• Las observaciones deberán estar confirmadas
mediante grandes ensayos aleatorizados.
N Engl J Med 2010; 363:365-371

Fertil Steril 2013;99:2084–91.

Manejo de AHF:
Intervenciones para mitigar la pérdida ósea
• La mayoría de los datos en los que se basa el manejo
terapéutico de las mujeres jóvenes con AHF derivan de
estudios con pacientes con AN.
• Considerando que los ACOs son comúnmente recetados
en la práctica con el objetivo de mejorar el estado óseo,
varios estudios (incluidos 3 ensayos aleatorizados y
controlados) comprobaron que la administración de E2
y Pg no dio lugar a un aumento significativo de la DMO.
• En un estudio la combinación de un ACO y la inyección
SC de IGF1 en mujeres con AN consiguió poca mejoría
esquelética durante un período de 9 ms (aumento del
1,8% de la DMO en la CV). N Engl J Med 2010; 363:365-371

Intervenciones para mitigar la pérdida ósea…
• Escasos datos disponibles indican que el tratamiento con
BP reduce el recambio óseo y aumenta la DMO en
adolescentes y adultos con AN.
▫ Se necesitan más datos sobre los riesgos potenciales (la
retención esquelética a largo plazo del fármaco y
posiblemente, los efectos teratogénicos durante el embarazo).
• Para lograr beneficios sostenidos en lo que respecta a la
salud ósea, se recomienda la rehabilitación nutricional y
una disminución de actividad física extenuante.
• Se recomienda una ingesta adecuada de calcio (1.300 mg.
de Ca elemental/d) y de vitamina D (400-1.000 UI/d).
N Engl J Med 2010; 363:365-371

Manejo de AHF:
Infertilidad
• Inducción de la ovulación con inyecciones de
GnRH en pulsos vs. gonadotrofinas.
• Un análisis retrospectivo de 30 mujeres tratadas
con gonadotrofinas y 41 que recibieron terapia
pulsátil con GnRH mostró tasas de ovulación de
93 a 97%.
• El tratamiento con GnRH se asoció con una tasa
menor de embarazos múltiples vs. tratamiento
con gonadotrofinas.
N Engl J Med 2010; 363:365-371

Infertilidad…
• Las mujeres con AH tienen a menudo una mala
respuesta a la inducción de la ovulación con C.
clomifeno.
▫ En un estudio de 8 mujeres, la preparación con E2+Pg
pareció mejorar la tasa de ovulación después de la
administración de clomifeno, aunque este enfoque
requiere más estudio.
• El patrón del hipogonadismo hipogonadotrófico no es
fijo en estas pacientes, y las respuestas pueden variar,
dependiendo del peso y del estado estrogénico.
• Se requieren más datos con respecto a la asociación
entre la ganancia de peso o la reducción del ejercicio y
la restauración de la ovulación y la fertilidad.
N Engl J Med 2010; 363:365-371

Conclusiones
• La amenorrea tiene implicancias reproductivas, óseas
y CV.
• TRH no es suficiente.
• Los datos apoyan las estrategias de modificación del
estilo de vida (aumento de calorías, disminución del
ejercicio) para tratar AHF, enfatizando la terapia
cognitivo-conductual.
• En los trastornos de la alimentación restrictiva los
síntomas y manifestaciones fisiológicas persisten por
largos períodos de tiempo, y por tanto el tratamiento
a largo plazo debe ser considerado.

Gracias por su Atención
jlpi_09@yahoo.com

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