O documento discute os processos de absorção, distribuição e fatores que influenciam a farmacocinética de fármacos no organismo. Apresenta os mecanismos de permeabilidade de membranas celulares e fatores que afetam a absorção de fármacos. Também aborda a distribuição de fármacos nos tecidos e compartimentos corporais e os determinantes dessa distribuição.

1. 10/09/2012
FARMACOCINÉTICA
ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DE
Estuda quantitativamente
os fenômenos de absorção,
distribuição,
metabolização e excreção
dos fármacos.
FÁRMACOS
Prof. Esp. Allan Kaio
Setembro/2012
PERMEABILIDADE
Lipossolubilidade: Maior facilidade para travessia
da membrana plasmática.
Hidrossolubilidade: Menor afinidade com a
bicamada lipídica
TRAVESSIA DAS MEMBRANAS CELULARES
Moléculas pequenas:
Difusão através de lipídeos
Difusão através de canal aquoso (gases)
Transportador
Moléculas grandes:
Endocitose
DIFUSÃO ATRAVÉS DE LIPÍDEOS
Processos passivos:
CANAL AQUOSO
Difusão Facilitada
Difusão simples ou passiva
Filtração
Gradiente de concentração
Velocidade depende da combinação com o transportador
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ENDOCITOSE
TRANSPORTADOR
Processos ativo:
Transporte ativo
Molécula da droga
Vesícula
endocinótica
Célula
Contra o gradiente de concentração
Velocidade depende da disponibilidade, saturação
PH E PKA
EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH
Grau de ionização da droga: Depende da relação
entre o pH do meio e o pKa do fármaco.
Polaridade/ionização:
Moléculas apolares: Mais fácil absorção
Moléculas polares: Dificuldade na absorção
Molécula ionizada: Menor absorção
Molécula não ionizada: Melhor difusão na membrana
pKa da droga: pH em que 50% da droga encontra-se no estado
ionizado e 50% em estado não ionizado
pH do meio e pKa da droga:
pH estomacal: ácido
pH intestinal: ácido e básico
Exemplos:
Para drogas ácidas quanto o pKa (maior
acidez) e o pH (mais alcalino), mais
moléculas estarão ionizadas
Para drogas básicas quanto o pKa (base
forte) e
o pH (mais ácido) mais
moléculas estarão ionizadas
pH do meio e pKa da droga
Define a absorção
Uma droga base fraca vai estar na forma
ionizada ou não ionizada no suco gástrico
(pH de 1-2)?
Absorção através da membranas
lipídicas do estômago é lenta.
Uma droga ácido fraco vai estar na forma
ionizada ou não ionizada no suco gástrico?
Absorção rápida do estômago
para circulação sistêmica
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3. 10/09/2012
CONTINUAÇÃO...
EXEMPLO:
A aspirina® é um ácido fraco.
Teoricamente deveria ser melhor absorvido no
estômago pois estava na sua forma não ionizada.
Na prática isto não ocorre, uma vez que o AAS é
relativamente insolúvel no meio muito ácido.
No intestino que o comprimido vai ser dissolvido
e estará disponível para a absorção.
Grande área epitelial do intestino, cerca de
300m2, é muito maior que a superfície da mucosa
gástrica.
VALORES DE PKA PARA ALGUNS FÁRMACOS
ÁCIDOS E BÁSICOS
“Num pH acima do pKa do
composto, os ácidos
existem em solução
principalmente na forma
iônica, e as bases, na
forma não-iônica. Por
outro lado, num pH abaixo
do pKa de um composto,
os ácidos existem, na
solução aquosa,
principalmente na forma
não-iônica, e as bases na
forma iônica”. (Penildo
Silva, Farmacologia)
LIGAÇÃO DE FÁRMACOS AS PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS
A fração do fármaco livre em solução aquosa pode
ser de apenas 1%;
Esta porção livre é a farmacologicamente ativa;
A quantidade de fármaco ligado depende:
Concentração do fármaco livre;
Afinidade pelo sítio de ligação; concentração protêica
AS FORMAS NÃO IONIZADAS DAS MOLÉCULAS SÃO
CAPAZES DE SE DIFUNDIR NA MEMBRANA PLASMÁTICA!
Em resumo:
BASES FRACAS: Boa absorção em pH
ÁCIDOS FRACOS: Boa absorção em pH
PARTIÇÃO NO TECIDO ADIPOSO E EM
OUTROS TECIDOS
Exemplos:
Tiopentanal (anestésico) acumula-se no tecido
adiposo;
Cloroquina (antimalárico) afinidade pela melanina
causando retinopatia;
Tetraciclinas (antibiótico) acumula em ossos e dentes;
Amiodarona (antiarritimia) acumula no figado e nos
pulmões
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ABSORÇÃO
ABSORÇÃO
Tem por finalidade
transferir a droga do
lugar onde é
administrada para
fluidos circulantes
(Sangue)
ABSORÇÃO
FATORES ENVOLVIDOS NA
ABSORÇÃO
Exemplo: Fármaco injetado no músculo terá que se
difundir a partir do local de injeção
atravessar o
endotélio dos vasos sanguíneos mais próximos
alcançar circulação sistêmica
Absorção.
Ligados ao organismo
Vascularização do local
Superfície de absorção
Exemplo: Oral (Comprimidos)
Epitélio
Gastrintestinal (Desintegração, Dissolução)
circulação sistêmica
Absorção.
Permeabilidade capilar
Motilidade gastrointestinal
FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR NA
ABSORÇÃO DOS FÁRMACOS
ABSORÇÃO DO ETANOL
Ligados ao fármaco:
Estabilidade química: da molécula do fármaco
Antagonismo químico
Forma farmacêutica em que a
administrada: velocidade de absorção
droga
é
Quanto maior a
velocidade de
esvaziamento
gástrico, maior a
absorção.
Cmáx: 30 a 90 min
após a ingestão.
Velocidade de dissolução do medicamento nos
líquidos orgânicos para ser absorvido
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BIODISPONIBILIDADE
Extensão em que a fração de uma dose de um
fármaco alcança o seu local de ação na forma de
fármaco intacto.
Fatores que influenciam:
Atividade enzimática da parede intestinal ou do
fígado;
pH gástrico;
Motilidade intestinal;
Velocidade (bioequivalência)
DISTRIBUIÇÃO
•Para que os fármacos atuem é preciso que sejam absorvidos e que
tenham uma concentração adequada no tecido alvo;
•Para que sejam absorvidos é preciso que atravessem as barreiras
biológicas;
•Para que atravessem as barreiras biológicas é preciso que se
solubilizem;
•Através da corrente sanguínea os fármacos se distribuem pelos
diversos compartimentos do sistema biológico e, nos tecidos alvos
interagem com os receptores para desencadear a ação
farmacológica.
TRANSLOCAÇÃO DAS MOLÉCULAS DO
FÁRMACO
Movimento por fluxo de massa
Sistema rápido de distribuição;
Longa distância
Comum a todos os fármacos
FATORES QUE INFLUENCIAM NA
DISTRIBUIÇÃO
Permeabilidade através das barreiras teciduais;
Ligação dentro do compartimento;
Partição pelo pH
Movimento por difusão
Difere entre os fármacos
Depende do tamanho molecular do fármaco
Coeficiente água-óleo
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DISTRIBUIÇÃO
EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM
Ações metabólicas pelo epitélio intestinal ou pelo
fígado, exercido no fármaco antes de cair na
circulação sistêmica
Proporção de distribuição da droga pelo organismo,
após haver alcançado a circulação sistêmica
Pontos de interesse na distribuição da droga
a) Ligação das drogas às proteínas (reserva) – grau de
ligação proteica
• Afinidade da droga
• Concentração sanguinea da droga
• Concentração sanguinea das proteínas
b) Droga livre – ação terapêutica- distribuição
através do endotélio vascular e extravascular
EXEMPLO:
Fármaco
Ligação
Volume Meia-vida
proteica
de
(h)
plasmátic distribuiç
a (%)
ão (L/Kg)
Eliminaç
ão
Digoxina
25%
9,14
42
Filtração
glomerular
Digitoxina
97%
0,51
166
Metabolis
mo
hepático
Meia-vida: Tempo que leva determinada
concentração da droga para reduzir-se a sua
metade
DISTRIBUIÇÃO
Após absorção, o fármaco entra na circulação
geral e é amplamente distribuído no organismo;
ele sai da corrente sanguínea e entra nas células;
a quantidade que entra depende do fluxo
sanguíneo local, da permeabilidade capilar e da
lipofilidade relativa.
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO (VD)
Relaciona a concentração da droga no sangue com
a quantidade total da droga no corpo.
Quanto o Vd é pequeno, a captação pelos tecidos é
limitada; já os valores elevados, indicam uma
ampla distribuição para os tecidos.
Homem de 70 Kg = 60% líquido
2 – 3 L plasma
12 L Líquido Intersticial
28 L Líquido Intracelular
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Exemplo 1: Vd do xenobiótico = 12L
(líquido intesticial + água plasmática)
O xenobiótico está distribuído em todo o líquido
consegue penetrar nas células
extracelular , mas não
Exemplo 2: Vd do xenobiótico = 30L
(para um homem com cerca de 75Kg)
Vdap = Dose/Concentração plasmática
Drogas confinadas no compartimento plasmático
São
grandes, pesadas, alta ligação a Proteínas plasmáticas
heparina (Vd <0,07 L/Kg)
Drogas distribuídas no compartimento extracelular
baixa
lipossolubilidade,
tem
dificuldade
para
atravessar
barreiras
compostos
polares
(Gentamicina – Vd ~ 0,2 L/Kg
O xenobiótico está a várias partes do organismo, com uma pequena fração
permanecendo no plasma.
Em resumo: O valor de Vd relativamente pequeno indica que a maior fração
do xenobiótico permanece no plasma.
Quanto maior o fluxo sanguíneo, mais rápida a
distribuição da droga do plasma para o líquido
intersticial.
Drogas distribuídas por toda água corporal
lipossolubilidade, distribuição alta
haloperidol, etanol Vd >1,2 l/Kg
relativa
morfina,
Distribuição da droga:
Drogas hidrossolúveis: Plasma e líquido
intersticial.
Drogas lipossolúveis: Alcançam todos os
compartimentos e podem acumular-se
no tecido adiposo.
Polaridade/ionização
SISTEMAS ESPECIAIS DE LIBERAÇÃO
Microesferas biologicamente erosíveis
Pró-fármacos
Conjugados anticorpo-fármaco
Acondicionamento em lipossomas
Dispositivos revestidos implantáveis
PRÓ- FÁRMACOS
São percussores inativos, metabolizados em
metabólitos ativos;
Diminuem citotoxidade e possíveis degradações
pelo pH;
Exemplos:
ciclofosfamida (gastrointestinal)
zidovudina (transcriptase reversa)
aciclovir (herpes)
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8. 10/09/2012
SISTEMAS ESPECIAIS DE LIBERAÇÃO DE
SISTEMAS ESPECIAIS DE LIBERAÇÃO DE
FÁRMACOS
FÁRMACOS
Microesferas biologicamente erosíveis
Aderem ao epitélio gastrointestinal
Contem fármacos e substâncias de alto peso
molecular
Acondicionamento em lipossomas
São vesículas produzidas por sonicação de uma
suspensão aquosa de fosfolipídios
São compostos de fármacos insolúveis em lipídeos ou
com ácidos nucléicos
Conjugados anticorpo-fármacos
Pretende ser usada na quimioterapia antineoplásica
Dispositivos implantáveis
Permite a aplicação localizada de fármaco a partir de
implantes;
Hormônios intra uterinos
Antiploriferativos e antitrombóticos para artérias
coronárianas (stents).
BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA
Proteção do Sistema Nervoso Central (SNC)
Capilar resistente e membrana basal extracelular,
sendo seletivo para o espaço extravascular cerebral
Propriedade físico-química da droga
Tamanho da molécula
Lipossolubilidade
Ionização
Exemplo: Os anestésicos facilmente atingem o SNC por
não serem ionizados e porque são lipossolúveis.
BARREIRA PLACENTÁRIA
Conjunto de tecidos que se localizam entre a
circulação materna e a fetal.
As drogas que atravessam são lipofílicas, nãopolares e de peso molecular pequeno.
Não é apenas uma barreira inerte - Tecido
metabolizador.
Exemplo: Metaboliza drogas inativando-as ou o
metabólito pode ser nocivo ao feto - Talidomida
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