Absorção+..

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  1. 1. 10/09/2012 FARMACOCINÉTICA ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DE Estuda quantitativamente os fenômenos de absorção, distribuição, metabolização e excreção dos fármacos. FÁRMACOS Prof. Esp. Allan Kaio Setembro/2012 PERMEABILIDADE Lipossolubilidade: Maior facilidade para travessia da membrana plasmática. Hidrossolubilidade: Menor afinidade com a bicamada lipídica TRAVESSIA DAS MEMBRANAS CELULARES Moléculas pequenas: Difusão através de lipídeos Difusão através de canal aquoso (gases) Transportador Moléculas grandes: Endocitose DIFUSÃO ATRAVÉS DE LIPÍDEOS Processos passivos: CANAL AQUOSO Difusão Facilitada Difusão simples ou passiva Filtração Gradiente de concentração Velocidade depende da combinação com o transportador 1
  2. 2. 10/09/2012 ENDOCITOSE TRANSPORTADOR Processos ativo: Transporte ativo Molécula da droga Vesícula endocinótica Célula Contra o gradiente de concentração Velocidade depende da disponibilidade, saturação PH E PKA EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH Grau de ionização da droga: Depende da relação entre o pH do meio e o pKa do fármaco. Polaridade/ionização: Moléculas apolares: Mais fácil absorção Moléculas polares: Dificuldade na absorção Molécula ionizada: Menor absorção Molécula não ionizada: Melhor difusão na membrana pKa da droga: pH em que 50% da droga encontra-se no estado ionizado e 50% em estado não ionizado pH do meio e pKa da droga: pH estomacal: ácido pH intestinal: ácido e básico Exemplos: Para drogas ácidas quanto o pKa (maior acidez) e o pH (mais alcalino), mais moléculas estarão ionizadas Para drogas básicas quanto o pKa (base forte) e o pH (mais ácido) mais moléculas estarão ionizadas pH do meio e pKa da droga Define a absorção Uma droga base fraca vai estar na forma ionizada ou não ionizada no suco gástrico (pH de 1-2)? Absorção através da membranas lipídicas do estômago é lenta. Uma droga ácido fraco vai estar na forma ionizada ou não ionizada no suco gástrico? Absorção rápida do estômago para circulação sistêmica 2
  3. 3. 10/09/2012 CONTINUAÇÃO... EXEMPLO: A aspirina® é um ácido fraco. Teoricamente deveria ser melhor absorvido no estômago pois estava na sua forma não ionizada. Na prática isto não ocorre, uma vez que o AAS é relativamente insolúvel no meio muito ácido. No intestino que o comprimido vai ser dissolvido e estará disponível para a absorção. Grande área epitelial do intestino, cerca de 300m2, é muito maior que a superfície da mucosa gástrica. VALORES DE PKA PARA ALGUNS FÁRMACOS ÁCIDOS E BÁSICOS “Num pH acima do pKa do composto, os ácidos existem em solução principalmente na forma iônica, e as bases, na forma não-iônica. Por outro lado, num pH abaixo do pKa de um composto, os ácidos existem, na solução aquosa, principalmente na forma não-iônica, e as bases na forma iônica”. (Penildo Silva, Farmacologia) LIGAÇÃO DE FÁRMACOS AS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS A fração do fármaco livre em solução aquosa pode ser de apenas 1%; Esta porção livre é a farmacologicamente ativa; A quantidade de fármaco ligado depende: Concentração do fármaco livre; Afinidade pelo sítio de ligação; concentração protêica AS FORMAS NÃO IONIZADAS DAS MOLÉCULAS SÃO CAPAZES DE SE DIFUNDIR NA MEMBRANA PLASMÁTICA! Em resumo: BASES FRACAS: Boa absorção em pH ÁCIDOS FRACOS: Boa absorção em pH PARTIÇÃO NO TECIDO ADIPOSO E EM OUTROS TECIDOS Exemplos: Tiopentanal (anestésico) acumula-se no tecido adiposo; Cloroquina (antimalárico) afinidade pela melanina causando retinopatia; Tetraciclinas (antibiótico) acumula em ossos e dentes; Amiodarona (antiarritimia) acumula no figado e nos pulmões 3
  4. 4. 10/09/2012 ABSORÇÃO ABSORÇÃO Tem por finalidade transferir a droga do lugar onde é administrada para fluidos circulantes (Sangue) ABSORÇÃO FATORES ENVOLVIDOS NA ABSORÇÃO Exemplo: Fármaco injetado no músculo terá que se difundir a partir do local de injeção atravessar o endotélio dos vasos sanguíneos mais próximos alcançar circulação sistêmica Absorção. Ligados ao organismo Vascularização do local Superfície de absorção Exemplo: Oral (Comprimidos) Epitélio Gastrintestinal (Desintegração, Dissolução) circulação sistêmica Absorção. Permeabilidade capilar Motilidade gastrointestinal FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR NA ABSORÇÃO DOS FÁRMACOS ABSORÇÃO DO ETANOL Ligados ao fármaco: Estabilidade química: da molécula do fármaco Antagonismo químico Forma farmacêutica em que a administrada: velocidade de absorção droga é Quanto maior a velocidade de esvaziamento gástrico, maior a absorção. Cmáx: 30 a 90 min após a ingestão. Velocidade de dissolução do medicamento nos líquidos orgânicos para ser absorvido 4
  5. 5. 10/09/2012 BIODISPONIBILIDADE Extensão em que a fração de uma dose de um fármaco alcança o seu local de ação na forma de fármaco intacto. Fatores que influenciam: Atividade enzimática da parede intestinal ou do fígado; pH gástrico; Motilidade intestinal; Velocidade (bioequivalência) DISTRIBUIÇÃO •Para que os fármacos atuem é preciso que sejam absorvidos e que tenham uma concentração adequada no tecido alvo; •Para que sejam absorvidos é preciso que atravessem as barreiras biológicas; •Para que atravessem as barreiras biológicas é preciso que se solubilizem; •Através da corrente sanguínea os fármacos se distribuem pelos diversos compartimentos do sistema biológico e, nos tecidos alvos interagem com os receptores para desencadear a ação farmacológica. TRANSLOCAÇÃO DAS MOLÉCULAS DO FÁRMACO Movimento por fluxo de massa Sistema rápido de distribuição; Longa distância Comum a todos os fármacos FATORES QUE INFLUENCIAM NA DISTRIBUIÇÃO Permeabilidade através das barreiras teciduais; Ligação dentro do compartimento; Partição pelo pH Movimento por difusão Difere entre os fármacos Depende do tamanho molecular do fármaco Coeficiente água-óleo 5
  6. 6. 10/09/2012 DISTRIBUIÇÃO EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM Ações metabólicas pelo epitélio intestinal ou pelo fígado, exercido no fármaco antes de cair na circulação sistêmica Proporção de distribuição da droga pelo organismo, após haver alcançado a circulação sistêmica Pontos de interesse na distribuição da droga a) Ligação das drogas às proteínas (reserva) – grau de ligação proteica • Afinidade da droga • Concentração sanguinea da droga • Concentração sanguinea das proteínas b) Droga livre – ação terapêutica- distribuição através do endotélio vascular e extravascular EXEMPLO: Fármaco Ligação Volume Meia-vida proteica de (h) plasmátic distribuiç a (%) ão (L/Kg) Eliminaç ão Digoxina 25% 9,14 42 Filtração glomerular Digitoxina 97% 0,51 166 Metabolis mo hepático Meia-vida: Tempo que leva determinada concentração da droga para reduzir-se a sua metade DISTRIBUIÇÃO Após absorção, o fármaco entra na circulação geral e é amplamente distribuído no organismo; ele sai da corrente sanguínea e entra nas células; a quantidade que entra depende do fluxo sanguíneo local, da permeabilidade capilar e da lipofilidade relativa. VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO (VD) Relaciona a concentração da droga no sangue com a quantidade total da droga no corpo. Quanto o Vd é pequeno, a captação pelos tecidos é limitada; já os valores elevados, indicam uma ampla distribuição para os tecidos. Homem de 70 Kg = 60% líquido 2 – 3 L plasma 12 L Líquido Intersticial 28 L Líquido Intracelular 6
  7. 7. 10/09/2012 Exemplo 1: Vd do xenobiótico = 12L (líquido intesticial + água plasmática) O xenobiótico está distribuído em todo o líquido consegue penetrar nas células extracelular , mas não Exemplo 2: Vd do xenobiótico = 30L (para um homem com cerca de 75Kg) Vdap = Dose/Concentração plasmática Drogas confinadas no compartimento plasmático São grandes, pesadas, alta ligação a Proteínas plasmáticas heparina (Vd <0,07 L/Kg) Drogas distribuídas no compartimento extracelular baixa lipossolubilidade, tem dificuldade para atravessar barreiras compostos polares (Gentamicina – Vd ~ 0,2 L/Kg O xenobiótico está a várias partes do organismo, com uma pequena fração permanecendo no plasma. Em resumo: O valor de Vd relativamente pequeno indica que a maior fração do xenobiótico permanece no plasma. Quanto maior o fluxo sanguíneo, mais rápida a distribuição da droga do plasma para o líquido intersticial. Drogas distribuídas por toda água corporal lipossolubilidade, distribuição alta haloperidol, etanol Vd >1,2 l/Kg relativa morfina, Distribuição da droga: Drogas hidrossolúveis: Plasma e líquido intersticial. Drogas lipossolúveis: Alcançam todos os compartimentos e podem acumular-se no tecido adiposo. Polaridade/ionização SISTEMAS ESPECIAIS DE LIBERAÇÃO Microesferas biologicamente erosíveis Pró-fármacos Conjugados anticorpo-fármaco Acondicionamento em lipossomas Dispositivos revestidos implantáveis PRÓ- FÁRMACOS São percussores inativos, metabolizados em metabólitos ativos; Diminuem citotoxidade e possíveis degradações pelo pH; Exemplos: ciclofosfamida (gastrointestinal) zidovudina (transcriptase reversa) aciclovir (herpes) 7
  8. 8. 10/09/2012 SISTEMAS ESPECIAIS DE LIBERAÇÃO DE SISTEMAS ESPECIAIS DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS FÁRMACOS Microesferas biologicamente erosíveis Aderem ao epitélio gastrointestinal Contem fármacos e substâncias de alto peso molecular Acondicionamento em lipossomas São vesículas produzidas por sonicação de uma suspensão aquosa de fosfolipídios São compostos de fármacos insolúveis em lipídeos ou com ácidos nucléicos Conjugados anticorpo-fármacos Pretende ser usada na quimioterapia antineoplásica Dispositivos implantáveis Permite a aplicação localizada de fármaco a partir de implantes; Hormônios intra uterinos Antiploriferativos e antitrombóticos para artérias coronárianas (stents). BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA Proteção do Sistema Nervoso Central (SNC) Capilar resistente e membrana basal extracelular, sendo seletivo para o espaço extravascular cerebral Propriedade físico-química da droga Tamanho da molécula Lipossolubilidade Ionização Exemplo: Os anestésicos facilmente atingem o SNC por não serem ionizados e porque são lipossolúveis. BARREIRA PLACENTÁRIA Conjunto de tecidos que se localizam entre a circulação materna e a fetal. As drogas que atravessam são lipofílicas, nãopolares e de peso molecular pequeno. Não é apenas uma barreira inerte - Tecido metabolizador. Exemplo: Metaboliza drogas inativando-as ou o metabólito pode ser nocivo ao feto - Talidomida 8

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