articulo realizado para el trabajo final de bimestre de computacion UTPL

1. Oncogenes y el cancer
Carlo M. Croce, M.D.
N Engl J Med 2008; 358:502-511January 31, 2008DOI: 10.1056/NEJMra072367
El Cáncer es una enfermedad causada por alteraciones en los oncogenes, genes supresores
de tumores y genes con micro RNA.
Estas alteraciones son usualmente eventos somáticos, aunque mutaciones de líneas
germinales pueden predisponer a las personas al cáncer hereditario o familiar.
Un simple cambio genético es raramente suficiente para desarrollar un tumor maligno. Hay
muchas evidencias de procesos multipunto de alteraciones secuenciales en muchos
oncogenes, genes supresores de tumores o microRNA en células cancerosas.
Los tumores a menudo poseen clones citogenéticamente diferentes que aumentan desde la
transformación inicial de las células hasta alteraciones genéticas secundarias o terciarias.
Esta heterogeneidad contribuye a diferencias en la conducta clínica y respuestas a
tratamientos de tumores con el mismo tipo diagnóstico.
Además de clones y subclones iniciales, los tumores pueden contener células progenitoras de
cáncer todas las cuales constituyen un espectro de células con diferentes alteraciones
genéticas y estadios de diferenciación.
Estas poblaciones pueden diferir en su sensibilidad a la quimioterapia, radioterapia y otros
tratamientos, haciendo el manejo clínico dificultoso. Por estas razones, los pasos iniciales en
el desarrollo del cáncer son de considerable importancia y son una prioridad en el desarrollo
de tratamientos racionales.
Un ejemplo de estos conceptos es la leucemia mieloide crónica, la cual es iniciada por una
translocación cromosomal T reciproco que funde el ABL protooncogene en un BCR gen.
La fusión del gen, codifica la proteína oncogénica ABL con una actividad tirosinquinasa
aumentada.
Todas las células leucémicas conllevan éste tipo de alteración, la cual es el porqué de la
inhibición de la excesiva actividad tirosinquinasa de la fusión de proteína inducida por el
imatinib induce a la remisión completa en muchos pacientes. Cuando la recidiva ocurre, las
células leucémicas usualmente llevan mutaciones en la ABL que las hacen resistentes a la
droga.
Evidencias de cambios genéticos somáticos
La primera evidencia que el cáncer proviene de alteraciones genéticas somáticas viene de los

2. estudios de linfomas tipo Burkitt, en los cuales una de tres diferentes translocaciones
juxtponen un oncogén, MYC, en el cromosoma 8q24 a uno del locus para genes de
inmunoglobulinas.
Los cromosomas 14q, 22q, y 2p partícipes de translocaciones, cada uno lleva elementos que
aumentan en los locus de inmunoglobulinas, activando la yuxtaposición MYC.
Segundo, los experimentos de transfección han mostrado que los fibroblastos del raton,
cuando son transfectados in vitro con DNA de celulas cancerosas humanas, adquieren
algunas de las propiedades de dichas celulas malignas, ocurriendo una transformación. La
actividad de tranformación del DNA fue marcada en oncogenes retrovirales RAS de
homologos humanos.
Tercero, la clonacion y caracterizacion de las rupturas cromosomicas que son caracteristicas
de linformas foliculares y algunos linfomas a celulas B difusas grandes han mostrado una
yuxtaposicion del ocogen BCL2 que aumenta los elementos en locus de inmunolobulinas de
cadena pesada, resultando en desregulacion de BCL214.
Cuarto, en ratones transgénicos que llevan un oncogen activado desde un tumor humano,
desarrollan cancer que se parece al del tumor humano. Que estas características aparezcan
solo luego de un periodo de latencia, sugiere que las alteraciones en otros genes deben
ocurrir antes de la progresion hacia una neoplasia plena. La activacion de un oncogen en
particular parece ser necesaria pero no suficiente para el desarrollo de un cancer
abiertamente.
Propiedades funcionales de los Oncogenes
Historicamente, los eventos de transformacion cancerosa han sido definidos como eventos de
iniciacion, que contribuyen a los estadios tempranos de neoplasias, o eventos de progresión
que son los referidos a subsecuentes procesos de transformación.
Los oncogenes codifican proteinas que controlas la proliferacion, la apoptosis o ambos.
Ellos pueden ser activados por alteraciones estructurales resultantes de mutaciones o fusion
de genes por yuxtaposicion o elementos favorecedores o por amplificación.
Las translocaciones y mutaciones pueden ocurrir como eventos iniciadores o durante la
progresion tumoral.
Los productos de los oncogenes se pueden clasificar en seis grupos:
1. Factores de transcripción
2. Remodeladores de cromatina
3. Factores de crecimiento

3. 4. Receptores de factores de crecimiento
5. Transductores de señales
6. Reguladores de la apoptosis
Productos de los Oncogenes
1. Transcription Factors
Son a menudo miembros de familias multigen que comparte dominios de estructuras
comunes.
Para actuar muchos factores de transcripcion requieren inteactuar con otras proteinas. En
algunos turmoes por ejemplo la proteina de transcripcion Fos dimeriza con la transcripcion Jun
a la forma del factor de transcripcion AP1 y este complejo incrementa la expresion de algunos
genes que controlan la division celular.
Las translocaciones cromosómicas a menudo activan genes de factores de transcripcion en
canceres linfaticos y a veces lo hacen en tumores sólidos como el cáncer de prostata.
En algunos sarcomas, las translocaciones cromosomales que resultan en fusion de proteinas
ocurren consistentemente en el Sarcoma de Ewing, en el cual, se produce una fusión con un
numero de genes acompañantes, resultando en una actividad transcripcional aberrante de
proteinas fusionadas.
La proteina del sarcoma de Ewing es una molécula que se liga al RNA con un dominio que
cuando se fusiona a un dominio DNA heterologo, puede estimular grandemente la
transcripcion de genes.
Los carcinomas de prostata llevan translocaciones del gen TMPR552 que fusiona y activa al
ERG1 o ETV1. Estos genes son miembros de la familia de los reguladores de transcripcion
ETS, los cuales pueden activar o suprimir genes involucrados en proliferacion celular,
diferenciacion y apoptosis.
La fusion de TMPR552, que es un elemento androgeno sensible, con un gen relacionado
ETS, crea una fusion de proteina que incrementa la proliferacion e inhibe la apoptosis de
células en la prostata facilitando su transformacion en cancerígenas.
2. Remodeladores de Cromatina
La modificacion en el grado de compactación de cromatina juega un rol en el control de la
expresión de los genes, replicación, reparación y segregación de cromosomas. Dos clases de
enzimas remodeladoras de cromatin a, la ATP dependiente que mueve posiciones de
nucleosomas que reparan subunidades de histonas en la cromatina y enzimas que modifican
la N-terminal de las histonas.

4. El patron de modificacion de histonas constituye un codigo epigenetico que determina la
interaccion entre nucleosomas y proteinas asociadas a la cromatina. Estas interacciones
determinan la estructura de la cromatina y su capacidad transcripcional.
En la leucemia linfocitica aguda en la leucemia mielogena, el gen ALL!, tambien llamado MLL,
puede fusionarse con 1 o más de 50 genes. ALL1 es partde un muy grande complejo
multiproteina estable.
Muchas de éstas proteinas en el complejo son componentes de complejas transcripciones.,
otras estan involucradas en metilacion de histonas y procesamiento de RNA.
El complejo completo de remodeladores, acetila, desacetila y metila los nucelosomas y las
histonas libres.
La fusion de ALL1 con 1 o más de 5o proteinas resulta en la formación de proteinas
quimericas que subyacen a la leucemia linfoblastica y a laleucemia mieloide aguda.
La fusion de ALL1 (MLL) desregula los genes que codifican los factores de transcripcion, el
gen EPHA7 el cual codifica un receptor a tirosinaquinasa y microRNA tales como el miR191.
3. FActores de crecimiento
La activacion constitutiva de genes de factores de crecimiento puede contribuir a
transformacion maligna.
El PDGF o factor de crecimiento derivado de las plaquetas, consiste en cadenas beta y es
segregado desde plaquetas durante la coagulación. Esto puede inducir proliferacion de varios
tipos celulares y estimular a los fibroblastos a participar en la cura de las heridas. El oncogen
sis del virus del sarcoma de simios es estructuralmente simnilar al gen para la cadena beta del
PDGF.
La sobreexpresion de PDGF induce la transformacion in vitro de fibroblastos que contienen
receptores PDGF, esto no influencia a que los fibroblastos carezcan de estos receptores.
Este bucle autocrino conlleva una sobreexpresión de PDGF-β, la expresión de receptores
PDGF-β y el crecimiento de celulas desregulado. Un anticuerpo contra el PDGF-β, un
anticuerpo contra sus receptores o pequeñas moléculas que bloqueen el receptor inhibe el
crecimiento de los fibroblastos transformados.
La familia de gliproteinas secgregadas WNT inhibe la fosforilacion de β-catenin, la cual esta
involucrada en la adhesion de celula a celula y en la activacion de señales de transduccion y
sus vias.
La proteina APC controla la actividad de β-catenin. En la poliposis familiar adenomatosa,
mutaciones inactivantes de APC bloquean la degradacion de β-catenin por inhibicion de la

5. fosforilacion. Como resultado, la β-catenin libre en el citoplasma se transloca al nucleo, donde
activa genes incolucrados con la proliferacion e invasion.
4. Receptores de factores de crecimiento
Estos receptores estan alterados en muchos canceres. En muchos tumores una delecion del
dominio de ligandinas de receptores de factor epidermico de crecimiento (EGFR), un proteina
transmembrana con actividad tirosinquinasa, causa activacion constitutiva del receptor en
ausencia de la ligandina.
El receptor activado fosforila la tirosina en el dominio intracelular del receptor, proveyendo sitio
de interaccion para las proteinas citoplasmaticas contenidas en el dominio homologo SRC y
otros dominios de ligadura.
Estas interacciones desregulan señales en muchas vias. El activamiento de mutaciones
ocurre en otros tres miembros de la familia EGFR — ERBB2, ERBB3, and ERBB4 — y dentro
de los dominios kinasa de HER2/neu y los receptores de señalamiento KIT.
Tales mutaciones ocurren en canceres de mama, pulmon y estroma gastrointestinales. Dos
clases de agentes clinicamente activos anti-EGFR han sido desarrollados: anticuerpos
monoclonales contra los dominios extracelulares del receptor (cetuximab) e inhibidores
competitivos de la actividad tirosinquinasa del receptor (erlotinib and gefitinib).
El factor de crecimiento endotelial (VEGF) regula el control de la hipoxia dependiente de la
transcripcion de genes. La actividad activity VEGF es medidada por tres receptores
tirosinquinasa: VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (FLK1-KDR), y VEGFR3 (FLT4).
VEGF estimula la angiogenesis en una variedad de canceres. Se han desarrollado inhibidores
de VEGF y VEGFRs.
El Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal y el SU5412, una pequeña molecula que se liga
al receptor tirosinquinasa de VEGFR1 y VEGFR2 como tambien a las quinasas de receptores
PDGF yKIT.
El inhibidor de la ABL quinasa, imatrib tambien inhibe los receptores quinasas PDGF y KIT.
Tumores de estroma gastrointestinal puden llevar mutaciones activantes KIT33 que responden
al imatinib o a otros inhibidores de estos receptores quinasas.
5. Transductores de señales
La union de los receptores tirosinquinasa a ligandinas apropiadas causa la reorganizacion de
los receptores y la autofosforilacion de tirosinas en la porcion intracelular de la molecula.

6. La autofosforilacion aumenta la actividad quinasa de los receptores o promueve la interaccion
del receptor con dominios de proteinas citoplasmáticas como la SRC hologoga al dominio) que
son efectores y reguladores del señalamiento intracelular.
En humanos hay aproximadamente 120 SRC homologos en 100 profeinas diferentes que
median la respuesta a señales iniciadas por fosforilacion de tirosina. Algunas de estas
proteinas comparten dominios con actividad enzimatica que son activadas por otros
receptores.
Muchos oncogenes codifican miembros de vias de señales de transducción. Ellos caen dentro
de dos principales grupos:
a) receptores no proteinquinasas, que son de dos tipos:
- ABL, LCK y SRC, y
- serina y treonina quinasas como AKT, RAF1, MOS y PIM1
b) proteinas guanosin-trifosfato
Las proteinas involucradas en la transduccion de la señal se vuelven oncogenicas si ellas
sostienen mutaciones activantes. Un importante ejemplo es PI3K y algunas como AKT y SGK
que son criticas para el señalamiento de la tirosinquinasa y pueden ser mutadas en celulas
cancerigenas.
6. Reguladores de la Apoptosis
El gen BCL2 el cual se involucra en la iniciacion de casi todos los linformas foliculares y
algunos linfomas a celulas B difusas, codifican una proteina citoplastmatica que se localiza en
mitocondrias e incrmeenta la sobrevida celular por inhibicion de la apoptosis. Es tambien
importante en la leucemia linfocitica cronica y en el cancer de pulmon. La familia de miembros
BCL2, BCL-XL y BCL2 inhibien la apoptosis y regulan muchos tumores.
Hay dos caminos principales que conducen a la apoptosis:
1- la via del stress
2- la via de la muerte de los receptores
El stress es disparado por proteinas que contienen BCL2 homologa, este dominio inactiva la
BCL2 y BCL-XL la cual normalmente inhibe la apoptosis y de este modo activa la caspasa que
induce apoptosis.
Drogas que mimetizan al BCL2 y pueden ligarse a BCL-XL o BCL2 estan bajo desarrollo. Son
peptidos o pequeñas moleculas que se ligan a estas proteinas.
Este abordaje a atraido consideable atencion a causa que muchos tumores sobreexpresan las
proteinas BCL2. La via de la muerte de los receptores es activada por la unon de ligandinas

7. FAS, TRAIL y factor de necrosis tumoral o sus correspondientes receptores en la superficie
celular. La activacion o muerte de receptores activa la aspasa que causa muerte celular.
Activacion de Oncogenes
La activacion de oncogenes por reorganización cromosomal, mutaciones y amplificacion de
genes confiere una ventaja de crecimiento o incremento de sobrevida de celulas que llevan
tales alteraciones. Los tres mecanismos causan una alteracion en la estructura del oncogen o
un incrmeento en la desregulacion de tal expresion.
Reorganizacion cromosomal
Las inversiones y translocaciones cromosomales son anomalias citogeneticas comunes en
celulas cancerigenas. En cánceres hematopoyeticos y tumores solidos, las translocaciones
incrementan las inversiones o transcripciones desreguladas del oncogen.
En el cancer prostatico, la fusion de geners ocurre entre un gen que lleva un promotor que
esta muy activo en la celula target y otro que lleva la actividad oncogenica, como el ERG1. En
canceres de celulas B y T los mecanismos mas comun de activacion por translocacion
asemeja la desregulacion MYC, por otra parte en canceres mieloides y sarcomas de tejidos
blandos, la fusion de genes es mas comun.
mutaciones
Cuando un oncogen es activado por mutacion, la estructura de la proteina codificada es
cambiada en una via que aumenta su actividad transformadora. Muchos tipos de mutacion
ocurren en oncogenes. Ejemplos son el oncogen RAS (KRAS, HRAS yNRAS), los cuales
codifican proteinas con actividad union guanosin nucleotido.
Cuando hay una mutacion en un codon 12, 13, o 61, el gen RAS codifica una proteina que
permanece activa y continuamente transduce señales por union tirosinaquinasa a serina y
treonina quinasa.
La señales incesantes inducen a continuo crecimiento celular. La mutacion de oncogenes en
RAS ha sido asociado con la exposicion de cancerigenos Medioambientales. Mutaciones der
KRAS son comunes en carcinomas de pulmon, colon y pancreas donde las mutaciones de
NRAS ocurren principalmente en la leucemia mielogena y en el sindrome mielodisplasico.
Las mutaciones activantes de puntos de BRAF ocurren en 59% de melanomas, 18% de
canceres colorectales, 14% de carcinomas hepatocelulars y 11% de gliomas.
Muchas mutaciones BRAF cambian el residuo valina a la posicion 599 hacia acido glutamico
(V599E).

8. Este cambio ocurre dentro del dominio quinasa de la proteina BRAF, resultante en una
actividad constitutiva de proteinas que estimulan sin control la cascada MAP quinasa,
desregulando genes involucrados en la proliferacion celular, diferenciacion y sobrevida.
En melanomas, las mutaciones BRAF pueden preceder a transformacins neoplásicas.
Amplificacion de genes
Un ejemplo de amplificación, la cual usualmente ocurre durante la progresion tumoral, es la
del gen dihidrofolato reductasa (DHFR) en leucemia linfoblastica metrotexate resistente. La
DHFR es acompañada por alteraciones citogeneticas que espejan la amplificacion de los
oncogenes.
El segmento de DNA amplificado usualmetne involucra algunas cientos de kilobases y puede
contener genes. Miembros de diferentes familias de oncogenes son a menudo amplificados:
MYC, ciclina D1 (o CCND1), EGFR, y RAS. MYC es amplificado en tumores de pulmon a
celulas pequeñas, cancer de mama, cancer de esofago, cancer de ovario y de cabeza y
cuello, donde la amplificacion de NMYC se correlaciona con un avance del estadio tumoral.
La translocacion yuxtapone CCND1 y estimula elementos de inmunoglobulinas y su
caracteristicas, algo que ocurre en cancer de mama, esofago, higado y cabeza y cuello.
La amplificación de ERBB2 (tambien llamada HER2/neu) en cáncer de mama se correlaciona
con peor pronóstico. Un anticuerpo monoclonal contra el producto de este oncogene, el
trastuzumab es efectivo en cancer de mana que sobreexprese el HER2/neu.
Oncogenes en la iniciación y progresión del Cáncer
Cuando la leucemia mieloide crónica se convierte en aguda, el clon maligno adquiere una
translocación adicional, un isocromosoma 17 o trisomía del cromosoma 8. Cuando el linfoma
folicular se torna agresivo, las células del linfoma a menudo sostienen una translocación T en
adición a la original.
Estos hallazgos soportan la hipótesis que muchos tumores hematopoyéticos y sarcomas de
tejidos blandos son iniciados por activación de este oncogén, seguidos por alteraciones en la
actividad supresora de genes y otros oncogenes. En contraste, muchos carcinomas son
iniciados por la pérdida de función de un gen supresor seguido por alteraciones en oncogenes
y genes supresores de tumores.
Ese proceso multipunto en el cáncer humano ha sido también encontrado en modelos de
ratones llevando oncogenes activados o genes supresores de tumores inactivados en los
cuales la duración y agresividad de la enfermedad pudo ser cambiada por introducción dentro
del genoma del ratón la misma alteración genética secuencial observada en tumores
humanos.

9. La metilación de islas CpG islands localizadas en regiones promotoras de un número de
genes supresores de tumores ha sido también considerada un punto epigenetico importante
en el proceso de carcinogenes.
Oncogenes como Targets terapéuticos
Proteínas oncogénicas en células cancerígenas pueden ser target por pequeñas moléculas y
cuando la proteína oncogénica es expresada en la superficie celular por anticuerpos
monoclonales.
El Imatinib es el punto inicial del target de un proceso multipunto en la leucemia mieloide
crónica.
La misma droga puede afectar el receptor quinasa KIT y PDGFR.
De particular interés son la familia de inhibidores BCL2, los cuales inducen la muerte por
apoptosis de células cancerosas. En la leucemia promielocitica, la cual es iniciada por una
translocación cromosómica que fusiona el gen PML con el gen RAR, el ácido retinoico puede
inducir una diferenciación terminal y muerte de células APL. Esta modalidad es llamada
terapia de diferenciación.
Genes MicroRNA
Estos no codifican proteínas como lo hacen otros. En su lugar, lso productos d estos genes
consisten en simples cadenas de RNA de 21 a 23 nucleótidos. Su función es regular la
expresión de genes. Una molécula microRNA puede
The products of these genes consist of a single RNA strand of about 21 to 23 nucleotides;
their function is to regulate gene expression. A microRNA molecule can ser el RNA mensajero
contenido en una secuencia de nucleótidos que complemente la secuencia de micro_RNA.
Por esta vía, éste bloquea la traducción de proteínas o causa degradación del RNA
mensajero. Un ejemplo de este rol ocurre en la fisiopatología de la leucemia linfocítica crónica,
actuando en la patogénesis.
La función de los micro RNA depende de sus targets específicos. Puede ser un supresor
tumoral si su target es un gen supresor de tumores.
Sumario
La identificación de oncogenes involucrados en la iniciación y progresión de tumores ha
generado targets para el desarrollo de nuevas drogas antineoplásicas. Algunas nuevas
drogas, pequeñas moléculas y anticuerpos monoclonales afectan directamente los productos
de oncogenes.
Considerables progresos han sido hechos en la producción de pequeñas moléculas capaces
de inhibir la actividad enzimática de genes ABL, KIT, EGFR, and ERBB2.

10. Para casos en los cuales los productos de oncogenes no son enzimas ha sido mucho más
difícil desarrollar nuevos agentes.
La ventaja de esta terapia orientada a targets es la dependencia de las células tumorales de
productos de oncogenes para el crecimiento y sobrevida. Las células cancerígenas son más
sensibles al tratamiento que células normales, vistas desde esta perspectiva.