Síndrome de wolfram.

Síndrome
de
Wolfram
José María Olayo olayo.blogspot.com

Las enfermedades raras tienen una definición
convencional basada en la baja frecuencia
poblacional de cada una de ellas. Esta se ha
convenido en una prevalencia de menos
de 5 afectados por 10.000 habitantes.
Sin embargo, el concepto de enfermedad rara es
más amplio y con él se hace referencia a trastornos
minoritarios, crónicos, generalmente graves,
sobre los que hay escasas opciones terapéuticas.

En un elevado porcentaje de estas enfermedades
la causa primaria es de origen genético, de ahí
la gran importancia que tiene para este conjunto
de enfermedades la genética como ciencia y la
aproximación genética para entender aspectos
fundamentales de la medicina y práctica clínica.

En el año 1938, Wolfram describió una familia
en la que de ochos hermanos, cuatro padecían
atrofia óptica bilateral y diabetes mellitus
juvenil; tres de estos cuatro desarrollaron como
consecuencia la pérdida auditiva sensorial.
Cooper y otros (1950) señalaron que este síndrome
puede relacionarse con la diabetes insípida, con
la pérdida auditiva perceptiva y con atrofia
de la vía urinaria eferente.

Francois (1976) describió la condición con el
nombre de "Síndrome óptico-oto-pia-bético".
Pilley y Thompson (1976) sugirieron un término
acrónimo más conveniente, "Síndrome DIDMOAD"
(DIDMAOS), que indica los componentes principales
de la enfermedad: Diabetes Insípida, diabetes
Mellitus, Atrofia Óptica y Sordera.
Los componentes esenciales de este síndrome
son la diabetes mellitus juvenil y la atrofia óptica.
Cremers y otros (1977) en una extensa revisión
de documentos encontraron publicados casos
de 88 pacientes con los síntomas combinados
del síndrome, añadieron otros tres casos
originales y se refirieron al desorden
como "Síndrome de Wolfram”.

El Síndrome de Wolfram es una enfermedad
neurodegenerativa, también conocida por el
acrónimo DIDMOAD (DIDMAOS en español),
tomando las iniciales de sus principales
componentes clínicos: Diabetes Insípida,
Diabetes Mellitus tipo I, Atrofia Óptica y
Sordera.
Se han descrito alrededor de 300 casos y
la prevalencia se estima en 1/160.000.
Es genéticamente muy heterogénea y
afecta por igual a hombres y mujeres ...

… sus causas aún no se conocen con exactitud;
en la mayoría de los casos se evidencia una
herencia autosómica recesiva, (se tienen que
heredar la versión alterada del gen de ambos
progenitores para padecer la enfermedad),
aunque en algunos pacientes parece existir
cierta herencia mitocondrial, (que sería
solamente de herencia materna).

El criterio mínimo necesario para la determinación
de este síndrome es la asociación de diabetes
mellitus de tipo I de aparición juvenil, sin
anticuerpos, y que aparece normalmente durante
la primera década de vida, con la aparición de una
atrofia óptica bilateral, que aparece después de
la segunda década. La atrofia óptica sólo
afecta a la visión periférica.
Alrededor del 70-75% de los pacientes también
desarrollan diabetes insípida y dos tercios de los
enfermos presentan sordera neurosensorial de
grado variable que afecta a las altas frecuencias

El gen de la wolframina, cuyas mutaciones podrían
ser parte de la base de la enfermedad, ha sido
mapeado en el cromosoma 4p16.1.
La wolframina se encuentra en células de todo
el organismo, siendo sus concentraciones más
altas en el corazón, cerebro, pulmones y
páncreas; aunque su función se desconoce por
ahora parece jugar un papel en el procesamiento
de otras proteínas y en la supervivencia de las
células nerviosas y pancreáticas.

Manifestaciones Clínicas
La expresividad es variable: la severidad de
los síntomas varían de paciente a paciente
(incluso dentro de la misma familia), al
igual que la velocidad de aparición.
Los componentes esenciales de la enfermedad
son la Diabetes Mellitus y la Atrofia Óptica.

- La diabetes mellitus suele ser el primer
componente en aparecer, y suele hacerlo
en la primera década. La atrofia del nervio
óptico aparece poco después. La visión se
va deteriorando de manera progresiva, de
forma que acaba ocasionando ceguera.

- La diabetes insípida central aparece
generalmente en la segunda década producida
por el déficit de una hormona denominada
vasopresina o ADH (hormona anti diurética)
que ocasiona que el que el riñón sea incapaz de
concentrar la orina, lo que hace que se eliminen
grandes cantidades de orina muy diluida que
pueden llevar a la deshidratación del paciente.
En el caso del Síndrome de Wolfram, además
en algunos pacientes se añade poca
sensibilidad del riñón a esta hormona.

- La sordera sensorial, bilateral y simétrica es
otro componente característico del síndrome.
Suele aparecer entre la primera y segunda
década y aunque al principio afecta sólo a las
frecuencias agudas, su curso progresivo hace
que progresivamente se afecten tramos de
frecuencias que afectan al buen entendimiento
conversacional y por tanto en la mayoría de
los casos la audición se vea muy afectada.

- Alteraciones del aparato urinario,
atrofia gonadal. La elevada frecuencia de
alteraciones urológicas ha llevado a que sea
propuesto en algunos trabajos científicos la
denominación de DIDMOADUA.
- Otras manifestaciones se relacionan con
ataxia, neuropatía periférica, demencia,
problemas psiquiátricos y/o epilepsia.
- Alrededor del 60% de los pacientes con
SW homocigotos presentan episodios de
depresión graves, psicosis y agresividad
verbal y física compulsivas.

- Aproximadamente un 25% de los pacientes
presentan problemas digestivos (diarrea o
estreñimiento recurrentes) y un tercio
presenta disfunción renal.
- Otras alteraciones, potencialmente mortales,
como apnea de origen central o insuficiencia
respiratoria, también son frecuentes.
- La disfunción bulbar puede ocasionar neumonías
por aspiración recurrentes, que pueden provocar
la muerte. La cardiomiopatia y la anemia
también pueden estar presentes. En algunos
casos también se ha descrito un retraso o
alteración en el desarrollo sexual.

Diagnóstico
Dada la complejidad genética de este síndrome,
el diagnostico a día de hoy sigue siendo clínico.
Es importante la vigilancia en los jóvenes con
diabetes mellitus de la aparición de cualquiera
de los otros síntomas del DIDMOAD. La aparición
es generalmente secuencial aunque no siempre
sigue un orden concreto.
Es importante el diagnostico precoz debido a la
naturaleza progresiva de la enfermedad lo que
hace que el control de las complicaciones a largo
plazo pueda mejorar el pronóstico de la misma.
También es muy importante el consejo genético
debido a su componente hereditario.

Diagnóstico
El diagnóstico diferencial debe hacerse con
otras enfermedades que asocien atrofia
óptica y sordera hereditaria:
· El síndrome de Alström (diabetes mellitus juvenil,
sordera, atrofia óptica debido a la degeneración
retiniana, obesidad e hipogonadismo).
· El síndrome de Refsum (diabetes mellitus juvenil,
sordera, retinitis pigmentaria atípica, polineuritis,
ictiosis, lesiones cardíacas y depósito de ácido fitánico).
· Del síndrome de Bardet-Biedl (retinitis pigmentaria
atípica, obesidad, hipogonadismo, polidactalia e
inteligencia reducida)
· La enfermedad de Schuller-Christan (exoftalmos,
atrofia óptica, defectos craneales y diabetes mellitus).
· Debería excluirse el craneofaringioma, el tumor más
común que causa la atrofia óptica y la diabetes insípida.

Tratamiento
En la actualidad no existe ningún tratamiento
curativo. Sin embargo, un buen seguimiento
consigue controlar los síntomas y evitar los
efectos de la diabetes mellitus y de la
diabetes insípida, lo que en muchas
ocasiones, condiciona el pronóstico.
Por la diversidad y gravedad de las anomalías
que presentan es fácil entender que estos
pacientes deben ser diagnosticados y seguidos
por diferentes especialidades médicas, en el
marco de un equipo multidisciplinar común
que coordine y oriente las actitudes a tomar.

Tratamiento
Este enfoque se viene realizando con éxito en
varios hospitales de Europa y Estados Unidos.
En España se ha creado una Unidad que pretende
ser de referencia a nivel nacional, en el Hospital
de la Inmaculada Huercal-Overa Almería, bajo
la coordinación de la Dra. Gema Esteban Bueno,
médico de familia y especialista en la enfermedad.

En España sólo sesenta familias (1 de cada
770.000 habitantes) están afectadas por el
síndrome de Wolfram, varias enfermedades
que afectan a distintos órganos y tejidos 1
y que producen ceguera, sordera y
desordenes urológicos y neurológicos.

"Es una enfermedad neurodegenerativa
grave incapacitante que necesita un
seguimiento por diferentes especialistas
para evitar que, al menos, el síndrome
progrese tan rápido que la calidad
de vida de los afectados se
vea seriamente dañada".
Gema Esteban Bueno
coordinadora de la Unidad del Síndrome
de Wolfram en el Hospital de la Inmaculada
Huercal-Overa Almería y presidenta de la
Asociación Española para la Investigación
y Ayuda de este síndrome

El grupo de la doctora Virginia Nunes, profesora
de Genética de la Universidad de Barcelona,
investigadora del Instituto de Investigación
Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) e integrada
en el Centro de Investigación Biomédica
en Red de las Enfermedades Raras (CIBERER),
ha identificando las mutaciones presentes
en la población española ...

"Tenemos constancia de unas cincuenta familias
en España (en el mundo hay más de 400
pacientes) y analizándolas hemos encontrado
una mutación muy común que provoca la
desaparición de una parte de la proteína
(llamada wolframina), por lo
que no es funcional".
Virginia Nunes

Este funcionamiento incorrecto provoca
la diabetes y la atrofia óptica, las dos
enfermedades que aparecen en las dos primeras
décadas de vida de un enfermo de wolfram.
"Podemos deducir que si fuéramos capaces de
poner la información para sintetizar una
wolframina correcta en el núcleo de la célula,
teóricamente podríamos corregir y tratar algunos
tipos de diabetes y de atrofia óptica. Obviamente
no todos, ya que no siempre están provocadas por
las mismas causas, pero sí se abre una vía para,
en un futuro, tratar ciertos tipos. De ahí el
interés en investigar esta enfermedad".
Virginia Nunes

Como la terapia génica (como para todas las
enfermedades hereditarias), está todavía
muy lejos, en la actualidad el tratamiento
se centra más en paliar los síntomas de la
enfermedad (no existe ninguno curativo)
y se ha mejorado la esperanza de vida,
incluso una afectada ha logrado ser madre.
Es muy importante el diagnóstico
precoz del feto.

“Es fundamental porque cuanto más
tarde se diagnostique la enfermedad,
más afectado puede estar el riñón
y así se puede intentar que los
enfermos lleguen a los 30
años sin daño renal".
Gema Esteban Bueno

El CIBER es un consorcio publico establecido
por iniciativa del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII).
Consta de 8 áreas temáticas entre las cuales, el
área de Enfermedades Raras fue creada para
servir de referencia, coordinar y potenciar la
investigación sobre estas patologías en España.

El área de Enfermedades Raras (CIBERER) está
integrada por 62 grupos de investigación, ligados
a instituciones de naturaleza diversa (Hospitales
Universitarios, Universidades, Organismos Públicos
de Investigación…) que constituyen el consorcio.
Estos grupos de investigación son las unidades
básicas de funcionamiento y se agrupan dentro
de siete programas científicos. Con esta estructura
en red el CIBERER se constituye como iniciativa
pionera para facilitar sinergias entre grupos e
instituciones punteras en diferentes áreas y
disciplinas dentro del campo de las
enfermedades raras.

Actividades de CIBERER BIOBANK
- Captación y procesamiento de muestras de alta calidad procedentes de
pacientes afectados por alguna enfermedad rara.
- Almacenamiento de las muestras en condiciones óptimas, garantizando
la confidencialidad de las mismas y de todos los datos asociados.
- Retorno de información al profesional sanitario o investigador que ha enviado
la muestra y labor de difusión entre los miembros del CIBERER y el resto de
grupos de investigación nacionales e internacionales.
- Cesión de muestras a grupos de investigación (públicos o privados) tanto
nacionales como internacionales que superen favorablemente la evaluación,
por parte del Comité Científico y Ético, del proyecto para el cual solicitan
muestras biológicas.
- Fomentar y apoyar nuevas líneas de acción en ER: Implementación de
nuevas técnicas con fines terapéuticos y desarrollo de proyectos
de epidemiología genética.

REWBA es un registro nacional de tres síndromes
Raros: el Síndrome de Wolfram, el Síndrome de
Bardet-Biedl y el Síndrome de Alström que
presentan características clínicas comunes
como pueden ser ceguera, obesidad o diabetes.
El registro ha sido desarrollado desde el Instituto
de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL),
el Centro de Investigación Biomédica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) y la Universidad de
Vigo por investigadores con una amplia trayectoria
en la investigación de estos síndromes raros.

Sus objetivos son:
• Reunir información tanto clínica como molecular
de estos síndromes raros.
• Agrupar la información ya que son pocos los individuos
afectados y la información disponible hasta el
momento es dispersa.
• Tratar de comprender mejor estos síndromes con la valiosa
información recogida, lo que les puede permitir buscar la
manera de detener o retrasar el avance de los procesos
que conlleva la enfermedad.
• Ser una herramienta eficaz para el estudio de estas
enfermedades.

Cuanta mayor información exista, mayor
capacidad para investigar las causas y el
progreso de la enfermedad. Todo ello
contribuirá a la mejora del tratamiento y
de los análisis.
A este registro público, sin ánimo de lucro,
pueden acceder tanto pacientes, como
profesionales de la salud e investigadores.

Sitios web
recomendados

http://www.aswolfram.org/investigacion.html

Bienvenido al Registro español de los síndromes de Wolfram, Bardet-Biedl y Alstrom (REWBA).
Este registro está abierto a la participación de pacientes, médicos, profesionales sanitarios y científicos
investigando estas enfermedades.
El registro tiene la finalidad de recoger información asociada a los síndromes mencionados para impulsar
el estudio en España de dichas enfermedades. Con toda esta información, los científicos estarán un poco más
cerca de conocerlas y buscar tratamientos para las mismas. Con este registro se podrán establecer las posibles
correlaciones existentes entre las mutaciones del paciente y los síntomas que tengan (genotipo-fenotipo),
cómo cursa la enfermedad (su historia natural) y cómo las mutaciones afectan al curso de la enfermedad.
Además y para facilitar el acceso de los científicos a muestras que puedan ser utilizadas para sus estudios,
el registro ha establecido una colaboración con un biobanco que se encargará de almacenar y distribuir
las muestras donadas. Podrá encontrar más información acerca de esta posibilidad una vez registrado
o visitando las páginas del Ciberer biobank.
https://rewba.idibell.cat/

CIBERER BIOBANK es un biobanco de carácter público
y sin ánimo de lucro puesto en marcha por el Centro de
Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras
(CIBERER) y ubicado en la Fundación para el Fomento
de la Investigación Sanitaria y Biomédica de la Comunitat
Valenciana (FISABIO). Como parte integrante del
CIBERER, el Biobanco cuenta con el apoyo institucional
del Instituto de Salud Carlos III.
El CBK centraliza la recepción de muestras de alto valor
biológico para la investigación en enfermedades raras en
España. El CBK involucra activamente a los profesionales
investigadores o sanitarios que hacen llegar las muestras
y las difunde entre los grupos de investigación nacionales
e internacionales en enfermedades raras. Garantiza así
la repercusión científica de las muestras recibidas.
http://www.ciberer-biobank.es/

¿Qué es REWBA?
Es un registro nacional de tres síndromes raros, el Síndrome de Wolfram, el
Síndrome de Bardet-Biedl y el Síndrome de Alström que presentan características
clínicas comunes como pueden ser ceguera, obesidad o diabetes.
http://webcorporativa.idibell.org/imatgesContinguts/D%C3%ADptico_DEWBA.pdf

http://www.eurordis.org/es/content/un-nuevo-registro-para-las-diabetes-raras

El síndrome de Wolfram (SW) es una enfermedad neurodegenerativa
rara caracterizada por: diabetes mellitus tipo I, diabetes insípida,
atrofia óptica y signos neurológicos. Se han descrito alrededor
de 300 casos y la prevalencia se estimado en 1/160.000.
http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=es&Expert=3463

http://zl.elsevier.es/es/revista/endocrinologia-nutricion-12/sindrome-wolfram-comunicacion-una-nueva-familia-revision-13022107-notas-clinicas-2001

http://www.efesalud.com/noticias/sindrome-de-wolfram-la-lucha-contra-la-ceguera-y-la-diabetes/

Somos Miguel y Mª Lola; padres de tres chicos
con wólfram; Daniel, David e Iván. Unos niños
preciosos al nacer, sanos como cualquier otro niño.
Sin embargo, Daniel a los 3 años comenzó con
síntomas de Diabetes se estudió en Puerta de
Hierro, pensábamos que nos iba a tocar aceptar
una diabetes en nuestro pequeño, pero a los 4
años comenzó a ver mal y a los 6 años sería
diagnosticado de atrofia del nervio óptico
por un oftalmólogo de Montilla….
http://www.genagen.es/157-premio-relato-corto-sobre-enfermedades-raras-vivir-con-sindrome-de-wolfram/

Aunque no existen documentos que relacionen la atrofia óptica con la diabetes
mellitus en los adultos, existe en síndrome niños en el que ocurren ambos. En
1858, Von Graefe señaló por primera vez esta relación. En 1938, Wolfram
describió una familia en la que de ochos hermanos, cuatro padecían atrofia
óptica bilateral y diabetes mellitus juvenil; tres de estos cuatro desarrollaron
como consecuencia la pérdida auditiva sensorial. Cooper y otros (1950)
señalaron que este síndrome puede relacionarse con la diabetes insípida,
con la pérdida auditiva perceptiva y con atrofia de la vía urinaria eferente.
http://www.sordoceguera.org/vc3/sordoceguera/sindromes/sindrome_de_didmoad_wolfram/sindrome_didmoad.php

El síndrome de Wolfram, también conocido con la denominación DIDMOAD (por
asociar diabetes insípida, diabetes mellitus [DM], atrofia óptica y sordera), es una
causa muy poco frecuente de diabetes mellitus. Se encuentra dentro de los
síndromes genéticos que pueden asociarse con diabetes en la clasificación de la
American Diabetes Association (ADA). Es un cuadro neurodegenerativo con
transmisión autosómica recesiva. Cursa con diversas manifestaciones clínicas,
como la DM, la atrofia óptica, la diabetes insípida (DI), la sordera, la dilatación de
las vías urinarias, alteraciones en el sistema nervioso central, alteraciones
psiquiátricas y alteraciones gonadales; entre las más frecuentes destaca la DM,
que es de aparición precoz y con poca prevalencia de cetoacidosis, y la atrofia
óptica, la cual se considera el criterio diagnóstico fundamental en este síndrome.
http://www.analesdepediatria.org/es/sindrome-wolfram-estudio-clinico-genetico/articulo/S1695403308700432/

http://www.isciii.es/

El síndrome de Wolfram es una enfermedad neurodegenerativa también
conocida por el término acrónimo DIDMOAD (DIDMAOS en español),
que se refiere a sus principales componentes clínicos: Diabetes Insípida,
Diabetes Mellitus, Atrofia Óptica y Sordera.
http://salud.discapnet.es/Castellano/Salud/Enfermedades/EnfermedadesDiscapacitantes/W/Wolfram/Paginas/default.aspx

http://www.abc.es/agencias/noticia.asp?noticia=1345412

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