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Patologías de depósito lisosomal:
   la enfermedad de Gaucher
     como sistema modelo.




               Pilar Giraldo
Pilar Giraldo
         Sº de Hematología.
 Hospital Universitario Miguel Servet
Unidad de Investigación Traslacional
 Hospital Universitario Miguel Servet
Centro de Investigación Biomédica en
   Red de Enfermedades Raras
              CIBERER




 FEETEG
   Un poco de historia…




                      Pilar Giraldo
Zaragoza 1993


Grupo Multidisciplinar de Investigación en
    Enfermedades Hematológicas y
      Metabólicas de Depósito Lisosomal




                                   Pilar Giraldo
Grupos de Investigación: 60
                                  1
                                              2       18

                   1
                                                           U-752
                       26

       60 Grupos
       9 CC.AA.                                   7

                                         1
                   3



                              1

                              Pilar Giraldo
    Por qué la hematología y las
    enfermedades de depósito?




                        Pilar Giraldo
Hematopoyesis. Los protagonistas!

                            Linfocitos B                                ANEMIA
  Médula ósea                                         Linfocitos T



                                                                     trombocitopenia

                        immunoproteínas



                                               BAZO



                plaquetas
                                                                        macrófagos


                               Pilar Giraldo
Enfermedad de Gaucher

Modelo de
enfermedad por
defecto genético.




                    Pilar Giraldo
Características de la población
refractaria
   Epidemiología




                    Pilar Giraldo
1997. Diputación General de Aragón: REF: PCM 1094
 1997. Fondo de Investigación Sanitaria. FIS 97/0527


                                REGISTRO ESPAÑOL DE ENFERMEDAD DE GAUCHER




                                                                        2011




Está sometido a la normativa legal y registrado con el nº 1971180032.
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                                            Pilar Giraldo
MAPA DE LAS CARACTERISTICAS CLINICAS, GENETICAS
DE LA EG EN PENINSULA IBERICA

Periodo de estudio: 1993-2010
                                          92

                                                  Total 442
Registro Español de EG




Edad media al diagnóstico 26.3±19.8 a
Género: mujer 47.74 %, varón: 47.98%
Vivos: 90.4 % (tipo 1); 31.0% (tipo 3); 0% (tipo 2)   FEETEG
        Giraldo P et al, 2011.
De la información recogida en el Registro Español
                                 de la Enfermedad, conocemos que
                               de los 357 casos registrados desde 1993
                                               Tipos
Registro Español de EG




                                           1
                                                       2     25: 7,6%
                                                   3
                                  313: 87,6% 19: 5,1%

                                                                        %
                                                                        FEETEG
Enfermedad de Gaucher tipo 1
        Edad al diagnóstico           3ªdécada
        Portadores de N370S            87,6 %
        Visceromegalias                95,6 %
        Enfermedad ósea                70,4 %
        Enfermedad de Parkinson         8,1 %
        Neuropatía periférica          10,9 %
        Déficit de vitamina B12        13,2 %
        Gammapatías mono/policlon      42,3 %
        Depósitos férricos aumentados 28,8 %
        Sin tratamiento                20,1 %
        Esplenectomía                  28,1 %
        Cirugía ortopédica             27,5 %



                      FEETEG
J Hum Genet. 2007;52:391-6.
Mutation analysis and genotype/phenotype relationships of
           Gaucher disease patients in Spain.


 Alfonso P, Aznarez S, Giralt M, Pocovi M, Giraldo P; Spanish
                 Gaucher's Disease Registry.

                                       Splicing
  Missense                             IVS4-2A>G
     V15M         S364R
    G113E         N370S               Rec alleles
                                  Rec ex5-...10
                                                         76 mutaciones
    M123T         G377S
    R120W         P391L         Rec complete gen
                            RecNciI + c.1263-1317del55
                                                         diferentes en
    R131C         R395C
    T134P         N396T              RecNciI
                              Delection/insertions
                                                         España
    P182L         V398I
                  D409H          c.42-65 del 24
    N188S
                  L444P             c.84insG
    G195W
                  R463C        c.225-227delTAC
    G202R
                  R496H            c.500insT
    R257Q
                                   c.953delT
    P266L
                Nonsense      c.1214-1215delGC
    W312R
                 W(-4)X       c.1263-1317del55
    Y313H
                  R47X         c.1439-1445del7
    E326K*
                  R163X          c.1451delAC
    G325W
                  R257X  c.1510-1513delTCT (465delS)
    L336P
    S364N         R359X                 Others
                                      c.(-203)A>G



                      Pilar Giraldo
W(-4)X             W(-4)X   D409H
                                    Q169X              R47X     L444P
                G202R   N370S       Y313H              T134P
                I270P   L444P                                   R496H
                                    N370S              R163X                                              R47X    R463C
                R359X   IVS5+1g>t                               c.84insG           R257Q
                                    D409H              N370S                                              R120W   c.84insG
                                                                c.708delC          N370S
                                    L444P              P391L                                              T134P   c.500insT
        M123T       N370S                                       RecNciI
                                    L444P;E326K        N392I                       L444P                  G202R   c.1263_1317del55
        M123K       L444P                                       L444P;E326K
                                    c.1097_1098delGC                               c.1263_1317del55       N370S   c.1451_1452delAC
        R359Q       c.838delT
        R395C       RecNciI                                                                               G377S   RecNciI
                                                  G202R R463C               N370S         G195E
        c.1263_1317del55                                                                                  L444P   c.(-203)A>G;IVS4-2a>g
                                                  N370S                     L444P         L444P
        c.1439_1445del7

             F109V                                                                                     R163X   c.84insG
             W184R                                                                                     G195W   c.203_204insC
             V191G
                                                                                                       G195E   c.1098insA
             N370S
             G377S                                                                                     R285C   c.1263_1317del55
             N396T                                                                                     Y313H   c.(-203)A>G;P391L
             L444P                                                                                     N370S   Rec(int2)
             R463C                                                                                     G377S   L444P;E326K
             c.84insG                                                               c.1263_1317del55   D409H   RecTL;c.1263_1317del55
             IVS2+1                                                                 S364R              L444P
             RecTL                                                                  N370S
             RecNciI                                                                L444P
             Rec all gene                                                           c.500insT
             L444P+E326K

G202R   N370S                                                                                     R47X    G377S
R257X   G377S                                                                                     G113E   G389E
H311R   L444P                                                                                     R120W   D409H
R359Q   c.1510_1512delTCT                                                     R120W               N188S   L444P
                                                                              G202R               G202R   c.500insT
                                                                              N370S               R257X   c.1263_1317del55
                                                                              P391L               L336P   RecNciI
                                                                              L444P               S364R   c.(-203)A>G;P182L
                                                                              c.1263_1317del55    N370S   E326K;N188S

                                              V15M              Y412H
                                              T134P             L444P
                                              G195W             R463H
                                              G202R             c.84insG
            P182L P391L
                                              W312R             c.1263_1317del55
            G202R L444P
                                              G325W             Rec all gene
            N370S L444P;E326K
                                              N370S             N188S;E326K
            Y313H
                                              G377S             L444P;E326K
                                              D409H



                                                                Giraldo P et al, 2011.
Clin Genet 2011 In Press
Gaucher disease: Frequency analysis of the N370S and L444P mutations
in the Spanish population using pyrosequencing

Beatriz García-Rodríguez, Pilar Alfonso, Miguel Mallén, Miguel Pocoví,
Pilar Giraldo




                        Pilar Giraldo
Enfermedad de Gaucher




 1990 Alglucerase Genzyme
 1995 Imiglucerase




                            Pilar Giraldo
plaquetas
       g/dL             hemoglobina          x 109/L
                                                400
         20                                     360
         18                                     320
         16                                     280
         14                                     240
         12                                     200
                                                160
         10                                     120
          8                                       80
          6                                       40
          4 Basal                                  0
                       6m    1y   2y   3y   4y       Basal     6m       1y      2y        3y    4y

                20                                        40
                18                                        35
                16                                        30
                14                                        25
                12
                10                                        20
                 8                                        15
                 6                                        10
                 4                                         5
                 2                                         0
                 0                                           Basal 6m   1y   2y      3y    4y   Bazo
                     Basal   6m   1y   2y   3y   4y   Hígado




Pilar Giraldo
Qual Life Res. 2005 Mar;14(2):453-62.
Quality of life related to type 1 Gaucher disease:
                Spanish experience.



   Giraldo P, Solano V, Pérez-Calvo JI, Giralt M, Rubio-
   Félix D; Spanish Group on Gaucher disease.

     100
      90
      80
      70
      60
      50
      40                                           Spanish Population
      30                                           Before ERT
      20                                           After 24 m ERT

      10
       0
           PF   RF   Pain   GH   Vit    SP   ER   MH




                             Pilar Giraldo
Enfermedad de Gaucher

Durante dos décadas de tratamiento enzimático hemos
comprobado el beneficio que proporciona a muchos
pacientes.
Sin embargo, persisten necesidades no satisfechas




   195 pacientes

                                    Weinreb N. Am J Hematol 2008
Enfermedad de Gaucher



La enfermedad de Gaucher tipo 1, (90-95%) se ha
considerado como enfermedad sin síntomas neurológicos.
Sin embargo se ha demostrado insistentemente que existe
una asociación con la enfermedad de Parkinson.
También hay mayor frecuencia de neuropatía periférica.




                           Pilar Giraldo
Med Clin (Barc). 2008;131:175-9.
                      [Neurological manifestations in patients with
                         Gaucher disease and in their relatives]


                      Giraldo P, Capablo JL, Alfonso P, Latre P, García
Pacientes EG tipo 1   B, Pocoví M; Grupo Español sobre Enfermedad
                                       de Gaucher.
   30 (32,6%)




                                          Portadores de EG
                                           36 (13,5%)

                          Pilar Giraldo
GLUCOCEREBROSIDASE GENE MUTATIONS AND RISK OF PARKINSON´S DISEASE IN
THE SPANISH POPULATION
García-Rodríguez B, Alfonso P, Capablo JL, Mallén M, Latre P, Pérez I, Giraldo P, Pocoví M.




García-Rodríguez B. Tesis Doctoral 2010


                                             Pilar Giraldo
Enfermedad de Parkinson gen GBA




                    Pilar Giraldo
Otros genes
Variante c.(-203)A>G en el promotor
Genotipo                           Edad E ósea     E neurológica           E visceral
                                   dx

[N370S]+[ IVS4-2a>g;c.(-203)A>G]
                                   45   Avanzada   E Parkinson             SI

                                   55   No         E Parkinson             NO
                                   3    No         NO                      SI
                                   6    Avanzada   NO                      SI
                                   3    NO         NO                      SI
                                   5m   NO         Tipo 2                  SI
                                                        Alfonso P et al Clin Chim Acta. 2011



                                                   FEETEG
Enfermedad de Gaucher



La afectación ósea es
una manifestación
importante y contribuye a
intensificar el
dolor y disminuir la
calidad de vida.




                            Pilar Giraldo
M. Roca, J. Mota, P. Alfonso, M. Pocoví, P. Giraldo
     S-MRI score: A simple method for assessing bone marrow involvement in Gaucher

                          disease. Eur J Radiol. 2007, 62:132-7

   ….Three        MRI     patterns       and
    punctuation in each location were
    defined:       normal,       0;      non-
    homogeneous infiltration subtypes
    reticular, 1; mottled, 2; diffuse, 3; and
    homogeneous infiltration, 4. This
    score was called Spanish-MRI (S-
    MRI). It is a simple method that
    provides      useful   information     to
    evaluate bone infiltration and detect
    silent complications.
                                            Pilar Giraldo
Enfermedad de Gaucher

Ocasionalmente se produce
infiltración pulmonar y
raramente hipertensión
pulmonar.

Hipertensión portal. Se asocia,
en algunos casos, con el
síndrome hepatopulmonar e
invariablemente con
esplenectomía.

                             Pilar Giraldo
Enfermedad de Gaucher
Otras complicaciones de la enfermedad de Gaucher son las
proliferaciones neoplásicas de la línea linfoide B y el mieloma múltiple,
y ocasionalmente la amiloidosis.
Se especula que es esto sea consecuencia de la activación constante
del sistema inmune.




                                   Pilar Giraldo
Investigación Traslacional.




   Ensayos clínicos
2003 Gene-Activated® Human Glucocerebrosidase (GA-GCB)
Velaglucerasa (VPRIV®) TKT/Shire. 2011




                               Pilar Giraldo
2003 Gene-Activated® Human Glucocerebrosidase (GA-GCB)
             Velaglucerasa (VPRIV®) TKT/Shire. 2011



                                                                                      La velaglucerasa alfa
                                                                                       contiene glicanos con alto
                                                                                       contenido en manosa de
                                                                                       cadenas más largas que la
                                                                                       imiglucerasa

                                                                                      La internalización de
                                                                                       proteínas por endocitosis
                                                                                       depende en gran medida
                                                                                       de su contenido en
                                                                                       carbohidratos




                                                   Brumshtein B, et al. Characterization of gene-activated human acid-β-glucosidase: Crystal structure,
                                                   glycan composition, y internalization into macrophages. Glycobiology 2010;20:24−32. Image reproduced
Brumshtein B, et al. Glycobiology 2010;20:24−32.
                                                   con permission from Oxford Journals.
Resumen de los ensayos clínicos con
                             velaglucerasa alfa
  Ensayo               Fase/                Duración            Criterios de inclusión            Dosis (cada dos                     Diseño del                   Esplenecto-
  clínico              tipo                                                                       semanas)                            estudio                      mía basal
  TKT0251              I/II                 9 meses             Naïve o no tratados               60 unidades/kg                      Abierto                      No
                                                                durante12 meses, adultos
                                                                (n = 12)
  TKT0322              III                  12 meses            Naïve o no tratados               45 ó 60 unidades/kg                 Doble ciego,                 No
                                                                durante 30 meses, ≥2                                                  aleatorizado 1:1
                                                                años (n = 25)
  HGT-GCB-             III                  9 meses             Naïve o no tratados               60 unidades/kg                      Doble ciego,                 Sí o no
  0393                                                          durante12 meses, ≥2               velaglucerasa alfa o                aleatorizado 1:1
                                                                años (n = 35)                     imiglucerasa
  TKT0344              III                  12 meses            Transición, ≥2 años               15−60 unidades/kg                   Abierto                      Sí o no
                                                                (n = 41)

  TKT025EXT5           I/II EXT             En marcha           n = 10 (del TKT025)               30−60 unidades/kg                   Abierto                      No
                                                                ≥18 años


  HGT-GCB-             III EXT              En marcha           n = 102 (delTKT032,               15−60 unidades/kg                   Abierto                      Sí o no
  0446                                                          TKT034 y HGT-GCB-039)


  HGT-GCB-             Acceso               En marcha           >2 años                           Hasta 60 unidades/kg                Abierto                      Sí o no
  0584,7               expandido
                       (PEI)

  PEI: Producto en fase de investigación clínica

1. Zimran A, et al. Blood 2010;115:4651–6.             4. Grabowski G, et al. Poster presented at ACMG 2010.   5. Zimran A, et al. Poster presented at LDN 2010.
2. Zimran A, et al. Poster presented at LDN 2010.      6. ClinicalTrials.gov 2010: NCT00635427.                7. ClinicalTrials.gov 2010:NCT00954460.
3. Ben Turkia H, et al. Poster presented at ASHG 2010.
TKT034 Study Sites




                  United Kingdom    Poland
  United States
                            Spain      Israel
Estabilidad mantenida en los parámetros hematológicos
                                                     y volumenes viscerales
                             2.0                                                                                                                  20
                                                     Concentración Hemoglobina                                                                                                Recuento de plaquetas




                                                                                                                     Mean percent change (±SE)
Mean change (±SE) (g/dL)




                             1.5                                                                                                                  15

                             1.0                                                                                                                  10

                             0.5                                                                                                                   5

                             0.0                                                                                                                   0

                            –0.5                                                                                                                  –5

                            – 1.0                                                                                                                –10

                            – 1.5                                                                                                                –15

                            – 2.0                                                                                                                –20

                                    BL 3 5   7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53                                     BL 3 5   7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53

                                                                   Study Week                                                                                                        Study Week


                              15                     Volumen hepático normalizado                                                                15
                                                                                                                                                                       Volumen esplénico normalizado
Mean percent change (±SE)




                                                                                                                     Mean percent change (±SE)
                              10                                                                                                                 10


                               5                                                                                                                   5


                               0                                                                                                                   0


                              –5                                                                                                                 –5


                             –10                                                                                                                 –10


                             –15                                                                                                                 –15

                                    BL                                   25                                    51                                      BL                                   25                                    51

                                                                   Study Week                                                                                                        Study Week
                                                                                                                                                                                                                     36
Evolución de los biomarcadores

  Actividad Quitotriosidasa
                                         5
               Mean % change (±SE)

                                         0
                                        –5                                          Media del porcentaje de cambio: –28.1%
                                       –10
                                       –15
                                       –20
                                       –25
                                       –30
                                       –35
                                         Baseline        13                   25            37              53
                                           n=26*        n=25                 n=25          n=25            n=25

  Concentración CCL-18                                                 Study Week
                                         5
                 Mean % change (±SE)




                                         0
                                                                                     Media del porcentaje de cambio: –16.4%
                                        –5
                                       –10
                                       –15
                                       –20
                                       –25
                                       –30
                                         Baseline        13                   25            37              53
                                           n=40         n=39                 n=39          n=38            n=37
                                                                       Study Week
* Fourteen patients were deficient in chitotriosidase activity at baseline                                           37
2006. taliglucerase alfa
     Plant Cell Expressed Recombinant Human Glucocerebrosidase
                      enzyme for Gaucher disease*

   Protalix desarrolla tecnología
    dirigida a fabricar proteínas en el
    compartimento celular vegetal
    deseado, mediante control del
    patrón de glicosilación

   Consigue patrones de
    glicosilación biologicamente
    activos.

   No precisa realizar
    modificaciones posteriores en la
    glicosilación.
                                     Pilar Giraldo
Tecnología del Bioreactor
     Bioreactor de cálulas de mamífero                        Bioreactor de cálulas vegetales




Vertical Scale-Up - Caro, requiere reactores más     Escala horizontal-Up - Barato, bolsas desechables en
grandes.- Incoorporar un nuevo equipo, precisa       salas limpias
cumplimentar toda la normativa reguladora.           - No hay nuevos equipos, es más de lo mismo

                                                   Pilar Giraldo
Enfermedad de Gaucher




                    Pilar Giraldo
Pilar Giraldo
72.1
                                   70
                                                                         66,0
                                                           60.3
                                   60                                                              Giraldo P et al. Med Clin (Suppl) 2011
                                   50

                                   40
Cambio medio respecto al basal %


                                   30
                                         23.7      23.0

                                   20           22.2


                                   10                                              Bazo          Hígado         Quitotriosidasa
                                    0
                                         Hemoglob Plaquetas
                                   -10                                                             -11.1


                                   -20                                                                  -17.0
                                                                                                -21.4

                                   -30
                                                                                    -38.0
                                   -40
                                                       Imiglucerasa)
                                                                                -47,1
                                   -50                 Taliglucerasa)                   -50.0

                                                                                                                  -58.4
                                   -60                 Velaglucerasa)
                                                                                                                          -83.0
Enfermedad de Gaucher




   Investigación básica




                           Pilar Giraldo
Tratamiento por reducción de sustrato
                                   Sphingomyelin              Ceramide                 Galactosylceramide

                                        Miglustat
                                      ( Zavesca ® )                     Glucosylceramide sintasa

                                                        Glucosylceramide



                                          Ganglio - series   Lacto (neo) - series   Globo - series




iminosugar obtained from
leaves of Morus alba
                            Pharmacological
                              Chaperones


                                                                                                     44
Lisbon 29-30 January 2010
Efecto chaperona de Miglustat sobre
       transfectantes estables en células COS 7
     11,00

     10,00

      9,00

      8,00

      7,00

      6,00

      5,00

      4,00

      3,00

      2,00

      1,00

      0,00
             WT           L444P          M123T           P266L       L336P    COS7-transfected cells
                  N370S           V15M           S364R       465delSer




                                                                                                          45
                                                                             Alfonso P et al. BCMD 2005
Enfermedad de Gaucher




                    Pilar Giraldo
Enfermedad de Gaucher

                                    Zumo que
                                    contiene
                                    un
                                    concentrado
                                    liofilizado de
                                    plantas
                                    con la
                                    proteína
                                    terapéutica

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  • 1. Patologías de depósito lisosomal: la enfermedad de Gaucher como sistema modelo. Pilar Giraldo
  • 2. Pilar Giraldo Sº de Hematología. Hospital Universitario Miguel Servet Unidad de Investigación Traslacional Hospital Universitario Miguel Servet Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras CIBERER FEETEG
  • 3. Un poco de historia… Pilar Giraldo
  • 4. Zaragoza 1993 Grupo Multidisciplinar de Investigación en Enfermedades Hematológicas y Metabólicas de Depósito Lisosomal Pilar Giraldo
  • 5. Grupos de Investigación: 60 1 2 18 1 U-752 26 60 Grupos 9 CC.AA. 7 1 3 1 Pilar Giraldo
  • 6. Por qué la hematología y las enfermedades de depósito? Pilar Giraldo
  • 7. Hematopoyesis. Los protagonistas! Linfocitos B ANEMIA Médula ósea Linfocitos T trombocitopenia immunoproteínas BAZO plaquetas macrófagos Pilar Giraldo
  • 8. Enfermedad de Gaucher Modelo de enfermedad por defecto genético. Pilar Giraldo
  • 9. Características de la población refractaria
  • 10. Epidemiología Pilar Giraldo
  • 11. 1997. Diputación General de Aragón: REF: PCM 1094 1997. Fondo de Investigación Sanitaria. FIS 97/0527 REGISTRO ESPAÑOL DE ENFERMEDAD DE GAUCHER 2011 Está sometido a la normativa legal y registrado con el nº 1971180032. Acreditación de calidad según las Normas ISO2000-9001 Num. EC2751/07. Pilar Giraldo
  • 12. MAPA DE LAS CARACTERISTICAS CLINICAS, GENETICAS DE LA EG EN PENINSULA IBERICA Periodo de estudio: 1993-2010 92 Total 442 Registro Español de EG Edad media al diagnóstico 26.3±19.8 a Género: mujer 47.74 %, varón: 47.98% Vivos: 90.4 % (tipo 1); 31.0% (tipo 3); 0% (tipo 2) FEETEG Giraldo P et al, 2011.
  • 13. De la información recogida en el Registro Español de la Enfermedad, conocemos que de los 357 casos registrados desde 1993 Tipos Registro Español de EG 1 2 25: 7,6% 3 313: 87,6% 19: 5,1% % FEETEG
  • 14. Enfermedad de Gaucher tipo 1 Edad al diagnóstico 3ªdécada Portadores de N370S 87,6 % Visceromegalias 95,6 % Enfermedad ósea 70,4 % Enfermedad de Parkinson 8,1 % Neuropatía periférica 10,9 % Déficit de vitamina B12 13,2 % Gammapatías mono/policlon 42,3 % Depósitos férricos aumentados 28,8 % Sin tratamiento 20,1 % Esplenectomía 28,1 % Cirugía ortopédica 27,5 % FEETEG
  • 15. J Hum Genet. 2007;52:391-6. Mutation analysis and genotype/phenotype relationships of Gaucher disease patients in Spain. Alfonso P, Aznarez S, Giralt M, Pocovi M, Giraldo P; Spanish Gaucher's Disease Registry. Splicing Missense IVS4-2A>G V15M S364R G113E N370S Rec alleles Rec ex5-...10 76 mutaciones M123T G377S R120W P391L Rec complete gen RecNciI + c.1263-1317del55 diferentes en R131C R395C T134P N396T RecNciI Delection/insertions España P182L V398I D409H c.42-65 del 24 N188S L444P c.84insG G195W R463C c.225-227delTAC G202R R496H c.500insT R257Q c.953delT P266L Nonsense c.1214-1215delGC W312R W(-4)X c.1263-1317del55 Y313H R47X c.1439-1445del7 E326K* R163X c.1451delAC G325W R257X c.1510-1513delTCT (465delS) L336P S364N R359X Others c.(-203)A>G Pilar Giraldo
  • 16. W(-4)X W(-4)X D409H Q169X R47X L444P G202R N370S Y313H T134P I270P L444P R496H N370S R163X R47X R463C R359X IVS5+1g>t c.84insG R257Q D409H N370S R120W c.84insG c.708delC N370S L444P P391L T134P c.500insT M123T N370S RecNciI L444P;E326K N392I L444P G202R c.1263_1317del55 M123K L444P L444P;E326K c.1097_1098delGC c.1263_1317del55 N370S c.1451_1452delAC R359Q c.838delT R395C RecNciI G377S RecNciI G202R R463C N370S G195E c.1263_1317del55 L444P c.(-203)A>G;IVS4-2a>g N370S L444P L444P c.1439_1445del7 F109V R163X c.84insG W184R G195W c.203_204insC V191G G195E c.1098insA N370S G377S R285C c.1263_1317del55 N396T Y313H c.(-203)A>G;P391L L444P N370S Rec(int2) R463C G377S L444P;E326K c.84insG c.1263_1317del55 D409H RecTL;c.1263_1317del55 IVS2+1 S364R L444P RecTL N370S RecNciI L444P Rec all gene c.500insT L444P+E326K G202R N370S R47X G377S R257X G377S G113E G389E H311R L444P R120W D409H R359Q c.1510_1512delTCT R120W N188S L444P G202R G202R c.500insT N370S R257X c.1263_1317del55 P391L L336P RecNciI L444P S364R c.(-203)A>G;P182L c.1263_1317del55 N370S E326K;N188S V15M Y412H T134P L444P G195W R463H G202R c.84insG P182L P391L W312R c.1263_1317del55 G202R L444P G325W Rec all gene N370S L444P;E326K N370S N188S;E326K Y313H G377S L444P;E326K D409H Giraldo P et al, 2011.
  • 17. Clin Genet 2011 In Press Gaucher disease: Frequency analysis of the N370S and L444P mutations in the Spanish population using pyrosequencing Beatriz García-Rodríguez, Pilar Alfonso, Miguel Mallén, Miguel Pocoví, Pilar Giraldo Pilar Giraldo
  • 18. Enfermedad de Gaucher 1990 Alglucerase Genzyme 1995 Imiglucerase Pilar Giraldo
  • 19. plaquetas g/dL hemoglobina x 109/L 400 20 360 18 320 16 280 14 240 12 200 160 10 120 8 80 6 40 4 Basal 0 6m 1y 2y 3y 4y Basal 6m 1y 2y 3y 4y 20 40 18 35 16 30 14 25 12 10 20 8 15 6 10 4 5 2 0 0 Basal 6m 1y 2y 3y 4y Bazo Basal 6m 1y 2y 3y 4y Hígado Pilar Giraldo
  • 20. Qual Life Res. 2005 Mar;14(2):453-62. Quality of life related to type 1 Gaucher disease: Spanish experience. Giraldo P, Solano V, Pérez-Calvo JI, Giralt M, Rubio- Félix D; Spanish Group on Gaucher disease. 100 90 80 70 60 50 40 Spanish Population 30 Before ERT 20 After 24 m ERT 10 0 PF RF Pain GH Vit SP ER MH Pilar Giraldo
  • 21. Enfermedad de Gaucher Durante dos décadas de tratamiento enzimático hemos comprobado el beneficio que proporciona a muchos pacientes. Sin embargo, persisten necesidades no satisfechas 195 pacientes Weinreb N. Am J Hematol 2008
  • 22. Enfermedad de Gaucher La enfermedad de Gaucher tipo 1, (90-95%) se ha considerado como enfermedad sin síntomas neurológicos. Sin embargo se ha demostrado insistentemente que existe una asociación con la enfermedad de Parkinson. También hay mayor frecuencia de neuropatía periférica. Pilar Giraldo
  • 23. Med Clin (Barc). 2008;131:175-9. [Neurological manifestations in patients with Gaucher disease and in their relatives] Giraldo P, Capablo JL, Alfonso P, Latre P, García Pacientes EG tipo 1 B, Pocoví M; Grupo Español sobre Enfermedad de Gaucher. 30 (32,6%) Portadores de EG 36 (13,5%) Pilar Giraldo
  • 24. GLUCOCEREBROSIDASE GENE MUTATIONS AND RISK OF PARKINSON´S DISEASE IN THE SPANISH POPULATION García-Rodríguez B, Alfonso P, Capablo JL, Mallén M, Latre P, Pérez I, Giraldo P, Pocoví M. García-Rodríguez B. Tesis Doctoral 2010 Pilar Giraldo
  • 25. Enfermedad de Parkinson gen GBA Pilar Giraldo
  • 26. Otros genes Variante c.(-203)A>G en el promotor Genotipo Edad E ósea E neurológica E visceral dx [N370S]+[ IVS4-2a>g;c.(-203)A>G] 45 Avanzada E Parkinson SI 55 No E Parkinson NO 3 No NO SI 6 Avanzada NO SI 3 NO NO SI 5m NO Tipo 2 SI Alfonso P et al Clin Chim Acta. 2011 FEETEG
  • 27. Enfermedad de Gaucher La afectación ósea es una manifestación importante y contribuye a intensificar el dolor y disminuir la calidad de vida. Pilar Giraldo
  • 28. M. Roca, J. Mota, P. Alfonso, M. Pocoví, P. Giraldo S-MRI score: A simple method for assessing bone marrow involvement in Gaucher disease. Eur J Radiol. 2007, 62:132-7  ….Three MRI patterns and punctuation in each location were defined: normal, 0; non- homogeneous infiltration subtypes reticular, 1; mottled, 2; diffuse, 3; and homogeneous infiltration, 4. This score was called Spanish-MRI (S- MRI). It is a simple method that provides useful information to evaluate bone infiltration and detect silent complications. Pilar Giraldo
  • 29. Enfermedad de Gaucher Ocasionalmente se produce infiltración pulmonar y raramente hipertensión pulmonar. Hipertensión portal. Se asocia, en algunos casos, con el síndrome hepatopulmonar e invariablemente con esplenectomía. Pilar Giraldo
  • 30. Enfermedad de Gaucher Otras complicaciones de la enfermedad de Gaucher son las proliferaciones neoplásicas de la línea linfoide B y el mieloma múltiple, y ocasionalmente la amiloidosis. Se especula que es esto sea consecuencia de la activación constante del sistema inmune. Pilar Giraldo
  • 31. Investigación Traslacional.  Ensayos clínicos
  • 32. 2003 Gene-Activated® Human Glucocerebrosidase (GA-GCB) Velaglucerasa (VPRIV®) TKT/Shire. 2011 Pilar Giraldo
  • 33. 2003 Gene-Activated® Human Glucocerebrosidase (GA-GCB) Velaglucerasa (VPRIV®) TKT/Shire. 2011  La velaglucerasa alfa contiene glicanos con alto contenido en manosa de cadenas más largas que la imiglucerasa  La internalización de proteínas por endocitosis depende en gran medida de su contenido en carbohidratos Brumshtein B, et al. Characterization of gene-activated human acid-β-glucosidase: Crystal structure, glycan composition, y internalization into macrophages. Glycobiology 2010;20:24−32. Image reproduced Brumshtein B, et al. Glycobiology 2010;20:24−32. con permission from Oxford Journals.
  • 34. Resumen de los ensayos clínicos con velaglucerasa alfa Ensayo Fase/ Duración Criterios de inclusión Dosis (cada dos Diseño del Esplenecto- clínico tipo semanas) estudio mía basal TKT0251 I/II 9 meses Naïve o no tratados 60 unidades/kg Abierto No durante12 meses, adultos (n = 12) TKT0322 III 12 meses Naïve o no tratados 45 ó 60 unidades/kg Doble ciego, No durante 30 meses, ≥2 aleatorizado 1:1 años (n = 25) HGT-GCB- III 9 meses Naïve o no tratados 60 unidades/kg Doble ciego, Sí o no 0393 durante12 meses, ≥2 velaglucerasa alfa o aleatorizado 1:1 años (n = 35) imiglucerasa TKT0344 III 12 meses Transición, ≥2 años 15−60 unidades/kg Abierto Sí o no (n = 41) TKT025EXT5 I/II EXT En marcha n = 10 (del TKT025) 30−60 unidades/kg Abierto No ≥18 años HGT-GCB- III EXT En marcha n = 102 (delTKT032, 15−60 unidades/kg Abierto Sí o no 0446 TKT034 y HGT-GCB-039) HGT-GCB- Acceso En marcha >2 años Hasta 60 unidades/kg Abierto Sí o no 0584,7 expandido (PEI) PEI: Producto en fase de investigación clínica 1. Zimran A, et al. Blood 2010;115:4651–6. 4. Grabowski G, et al. Poster presented at ACMG 2010. 5. Zimran A, et al. Poster presented at LDN 2010. 2. Zimran A, et al. Poster presented at LDN 2010. 6. ClinicalTrials.gov 2010: NCT00635427. 7. ClinicalTrials.gov 2010:NCT00954460. 3. Ben Turkia H, et al. Poster presented at ASHG 2010.
  • 35. TKT034 Study Sites United Kingdom Poland United States Spain Israel
  • 36. Estabilidad mantenida en los parámetros hematológicos y volumenes viscerales 2.0 20 Concentración Hemoglobina Recuento de plaquetas Mean percent change (±SE) Mean change (±SE) (g/dL) 1.5 15 1.0 10 0.5 5 0.0 0 –0.5 –5 – 1.0 –10 – 1.5 –15 – 2.0 –20 BL 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 BL 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 Study Week Study Week 15 Volumen hepático normalizado 15 Volumen esplénico normalizado Mean percent change (±SE) Mean percent change (±SE) 10 10 5 5 0 0 –5 –5 –10 –10 –15 –15 BL 25 51 BL 25 51 Study Week Study Week 36
  • 37. Evolución de los biomarcadores Actividad Quitotriosidasa 5 Mean % change (±SE) 0 –5 Media del porcentaje de cambio: –28.1% –10 –15 –20 –25 –30 –35 Baseline 13 25 37 53 n=26* n=25 n=25 n=25 n=25 Concentración CCL-18 Study Week 5 Mean % change (±SE) 0 Media del porcentaje de cambio: –16.4% –5 –10 –15 –20 –25 –30 Baseline 13 25 37 53 n=40 n=39 n=39 n=38 n=37 Study Week * Fourteen patients were deficient in chitotriosidase activity at baseline 37
  • 38. 2006. taliglucerase alfa Plant Cell Expressed Recombinant Human Glucocerebrosidase enzyme for Gaucher disease*  Protalix desarrolla tecnología dirigida a fabricar proteínas en el compartimento celular vegetal deseado, mediante control del patrón de glicosilación  Consigue patrones de glicosilación biologicamente activos.  No precisa realizar modificaciones posteriores en la glicosilación. Pilar Giraldo
  • 39. Tecnología del Bioreactor Bioreactor de cálulas de mamífero Bioreactor de cálulas vegetales Vertical Scale-Up - Caro, requiere reactores más Escala horizontal-Up - Barato, bolsas desechables en grandes.- Incoorporar un nuevo equipo, precisa salas limpias cumplimentar toda la normativa reguladora. - No hay nuevos equipos, es más de lo mismo Pilar Giraldo
  • 40. Enfermedad de Gaucher Pilar Giraldo
  • 42. 72.1 70 66,0 60.3 60 Giraldo P et al. Med Clin (Suppl) 2011 50 40 Cambio medio respecto al basal % 30 23.7 23.0 20 22.2 10 Bazo Hígado Quitotriosidasa 0 Hemoglob Plaquetas -10 -11.1 -20 -17.0 -21.4 -30 -38.0 -40 Imiglucerasa) -47,1 -50 Taliglucerasa) -50.0 -58.4 -60 Velaglucerasa) -83.0
  • 43. Enfermedad de Gaucher  Investigación básica Pilar Giraldo
  • 44. Tratamiento por reducción de sustrato Sphingomyelin Ceramide Galactosylceramide Miglustat ( Zavesca ® ) Glucosylceramide sintasa Glucosylceramide Ganglio - series Lacto (neo) - series Globo - series iminosugar obtained from leaves of Morus alba Pharmacological Chaperones 44 Lisbon 29-30 January 2010
  • 45. Efecto chaperona de Miglustat sobre transfectantes estables en células COS 7 11,00 10,00 9,00 8,00 7,00 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00 WT L444P M123T P266L L336P COS7-transfected cells N370S V15M S364R 465delSer 45 Alfonso P et al. BCMD 2005
  • 46. Enfermedad de Gaucher Pilar Giraldo
  • 47. Enfermedad de Gaucher Zumo que contiene un concentrado liofilizado de plantas con la proteína terapéutica Pilar Giraldo