Tratamiento para Distrofia muscular de Duchenne

1. DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE:
DIAGNÓSTICO Y NUEVAS TERAPIAS
GENÉTICAS
DRA. HEIDY ROCÍO ARRIETA DÍAZ

2. Misión, Visión y Lema
• Misión: Reconociendo y salvaguardando la dignidad de la persona, servimos a
los menores con discapacidad neuromusculoesquelética, a través de una
rehabilitación integral, promoviendo su pleno desarrollo e integración a la
sociedad
• Visión: Ser el mejor sistema de Centros de Rehabilitación Infantil del mundo,
dentro del marco de la promoción de valores humanos, y de una cultura que
favorezca la integración social de las personas con discapacidad
• Lema: El amor y la ciencia al servicio de la vida

3. Distrofias Musculares
• Son un grupo heterogéneo de
enfermedades hereditarias, lenta o
rápidamente progresivas, que afectan
principalmente al músculo estriado y que
se manifiestan por debilidad muscular.
• Se clasifican tradicionalmente por su
presentación clínica, modo de herencia y
progresión.
• Actualmente, con técnicas moleculares,
se han mapeado cerca de 29 loci
genéticos diferentes que dan lugar a 34
enfermedades clínicas.

5. Distrofinopatías
• Enfermedades musculares ligadas al
X Recesivas debido a mutaciones en
el gen de la distrofina.
• Distrofia Muscular de Duchenne y de
Becker.
• La codificada por el gen DMD con
2,3 megabases que codifica 79
exones.
• Es el gen más grande de los casi
30,000 que tiene el ser humano
• Enfermedades alélicas. Diferentes
mutaciones.

6. Cuadro Clínico DMD

7. DM Becker
• Su frecuencia es de 1:18.450 varones.
• Su comienzo y su curso son variables.
• Incluye debilidad de cinturas, mialgias inducidas por el ejercicio e indemnidad de los flexores
del cuello.
• La pérdida de la ambulación se produce después de los 16 años, y la expectativa de vida
supera los 40 años.
• La muerte se debe a miocardiopatía.
• Fenotipos relacionados.
– Miocardiopatía dilatada
– Síndromes de mialgia-calambres (intolerancia al ejercicio)
– Miopatía del cuádriceps
– Hiper-CPK-emia y acantocitosis
– Portadoras sintomáticas

8. Modo de herencia y riesgo de recurrencia
• La Distrofia Muscular tipo Duchenne/Becker (DMD/DMB) es una enfermedad
letal recesiva ligada al cromosoma X; el riesgo de recurrencia en una mujer
portadora de DMD/DMB es de 50% de hijos sanos y 50% de hijos enfermos,
50% de hijas no portadoras y 50% de hijas portadoras, en cada gestación.

9. Patofisiología

10. Distrofina

11. Distrofina
• La distrofina se expresa en el sarcolema en el músculo estriado esquelético, músculo liso
y estriado cardíaco, algunos tipos específicos de neuronas, incluyendo las células de
Purkinje y las neuronas de la corteza del cerebro.

12. Transcripción y traducción

13. Porqué se presenta Duchenne o Becker?
La DMD se debe a una falta de moléculas de
distrofina funcionales debido a mutaciones
sin sentido (codones de terminación
temprana) o por grandes
rearreglos(deleciones o duplicaciones) que
alteran el marco de lectura del gen y no
permite la producción de distrofina en el
músculo.
DMB mutaciones como resultado de
deleciones y duplicaciones dentro del marco
de lectura del gen que ocasionan moléculas
de distrofina truncadas internamente,
incompletas pero funcionales.

14. Duchenne vs Becker

15. Genética
• La mayoría de los casos (65%), las
mutaciones son deleciones extensas
de uno (18%), o varios (78%), exones
del gen.
• La mayoría de la deleciones ocurren
entre los exones 8 y 13 y entre los
exones 45 y 52.
• Otras mutaciones duplican parte del
gen, y otras provocan cambios
puntuales en algunos nucleótidos de
su secuencia (30% de los casos).

16. Estrategias para terapia Génica en DMD
• Vectores virales
• Plásmidos
• Transplante de mioblastos
• Células madre
• Oligos quiméricos
• Terapia con Gentamicina
• Vectores asociados a a denovirus
• Oligos antisentido (AON)
• Micro, mini distrofinas
• Sobreregulación de distrofinas
• PTC (Readthrough)
• Exon skipping o salto del exón

17. Modelos de Ratón mdx y Perros Golden Retriever

18. Terapia basada en medicamentos para retrasar el desgaste
muscular
• Se sabe que los corticosteroides
extienden la capacidad de caminar de
los pacientes con distrofia de Duchenne
en hasta 2 años, pero los esteroides
tienen efectos secundarios sustanciales
y su mecanismo de acción se
desconoce.
• Un estudio reciente identificó un
mecanismo de acción esteroide,
elevando la perspectiva de que podría
diseñarse un esteroide modificado para
minimizar o eliminar los efectos
secundarios.

19. • Folistatina
• Miostatina

20. TERAPIA GÉNICA CON ADENOVIRUS (AAV)
Acción: Transferencia de todo el DNAc
Ventajas: Altos niveles de transducción en el músculo regenerado; expresión de
la distrofina completamente funcional
Desventajas: Respuesta inmune al virus, persistencia limitada de la expresión
transgénica, depende de la maduración
Prospectos: ++
Virus HVS---- muy semejante.

21. TERAPIA GÉNICA CON PLÁSMIDOS
Acción: Transferencia de todo el DNAc
Ventajas: Sintéticos, no infecciosos, relativamente
seguro, ingeniería simple.
Desventajas: Moléculas grandes, requieren métodos
de transfección eficientes.
Prospectos: ++

22. Transplante de Mioblastos
• Acción: Introducir células productoras de
distrofina
• Ventajas: No es infeccioso, relativamente
seguro
• Desventajas: Baja eficiencia, se requiere
inmunosupresión.
• Prospectos: +

23. Terapia con Células Madre
• Acción: Introducir células
productoras de distrofina
• Ventajas: tratamiento
convencional, relativamente
seguro
• Desventajas: Baja eficiencia, se
requiere inmunosupresión.
• Prospectos: ++

24. Oligonucleótidos Quiméricos
• Los Oligonucleótidos son secuencias
cortas específicas de ADN o ARN, las
cuales consisten en unas pocas bases
(nucleótidos) conectadas unas con
otras por puentes de fosfato-ribosa o
desoxirribosa de los andamios del ácido
nucléico.
• Tres clases de estrategias de
reparación:
– Reparar la mutación a nivel del gen mismo
– cambiar la información genética durante
trascripción del ARN por omisión de exón,
– Ignorando un codón de parada prematuro
Ventajas y desventajas

25. Mini y micro-distrofinas
TRANSFERENCIA DE MINI O MICRODISTROFINAS

26. Sobreregulación de la utrofina

27. Terapia con Oligos antisentido

28. Omisión del exón (exon skipping)

30. PTC