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MICRO-ORGANISMS
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Protótipos a Partir da Natureza
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ENDOGENOUS COMPOUNDS
NATURAL LIGANDS FOR RECE...
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PNs como Drogas

Apresentam atividade frente a múltiplos alvos proteicos…Port...
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Privileged Scaffolds
(exemplos – Produtos naturais)

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Problemas PNs
(Química Medicinal)

- NPs often are too complex to
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Como Achar a Agulha no
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Placas são incubadas por 18 h a 36 C

Placas são lidas para
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  1. 1. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Palestra Científica Antibióticos – Uma luta sem fim Prof. Gustavo Pozza Silveira gustavo.silveira@iq.ufrgs.br www.iq.ufrgs.br/biolab 1
  2. 2. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira PNs como candidatos a Drogas Produtos naturais (PNs) são entidades químicas produzidas por organismos vivos. Metabólitos secundários, ou seja, metabólitos que não são diretamente essencias para a sobrevivência do hospedeiro, são de especial interesse para o desenvolvimento de drogas São tipicamente produzidos por organismos vivos como bactérias, plantas ou invertebrados marinhos sendo geralmente utilizados como “defensores químicos” para defender organismos de predadores, ou, utilizados como arsenal de ataque. www.iq.ufrgs.br/biolab 2
  3. 3. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira PNs como Drogas 2000 a 2006: 26 PNs derivados de plantas estavam em algum estágio de desenvolvimento de drogas. 2005: drogas derivadas de PNs registraram U$ 18 bilhões em vendas. A diversidade de PNs está expandindo continuamente sendo recentemente incluida moléculas originadas em águas profundas e oceanos congelados. PNs apresentam grande impacto na descoberta e desenvolvimento de drogas anti-bacterianas (antibióticos) e drogas para o tratamento de cancer. www.iq.ufrgs.br/biolab 3
  4. 4. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Protótipos a Partir da Natureza Extrato de Plantas Morfina Flor da papola Algafan (propoxifeno) Efeito analgésico Grande dependência química www.iq.ufrgs.br/biolab 4
  5. 5. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Protótipos a Partir da Natureza Extrato de Plantas • COCA - Cocaina • CINCHONA - Quinina • Teixo - Taxol www.iq.ufrgs.br/biolab 5
  6. 6. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Protótipos a Partir da Natureza Extrato de Plantas – Semi síntese e síntese SALGUEIRO - ácido salicílico O O OH OH OH Acetic anhydride O CH3 O Aspirina COCA - COCAINE Me N CH3 CO2Me N H O O CH3 C H O C NH2 O Procaina www.iq.ufrgs.br/biolab 6
  7. 7. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Protótipos a Partir da Natureza PLANTAS E MEDICINA MILENAR www.iq.ufrgs.br/biolab 7
  8. 8. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Protótipos a Partir da Natureza PLANTS AND ANCIENT RECORDS CH3 H O H3 C O O H H O CH3 H O ARTEMISININA (Malária) Medicina Chinesa www.iq.ufrgs.br/biolab 8
  9. 9. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Protótipos a Partir da Natureza Florestas – fonte inimaginável de PNs interessantes Será que nós brasileiros conseguiremos explorá-la? www.iq.ufrgs.br/biolab 9
  10. 10. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Protótipos a Partir da Natureza QUÍMICA MEDICINAL MARINHA DE CORAIS CH3 OMe S N CH3 H H CURACINA Interage com tubolinas Baixa solubilidade oral www.iq.ufrgs.br/biolab 10
  11. 11. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Protótipos a Partir da Natureza MICRO-ORGANISMS www.iq.ufrgs.br/biolab 11
  12. 12. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Protótipos a Partir da Natureza MICRO-ORGANISMS R • • • • • PENICILINA CEFALOSPORINAS TETRACICLINAS ESTREPTOMICINA CLORANFENICOL www.iq.ufrgs.br/biolab H H H NH O N S CH3 HN H H HN C NH2 R OC N H H S H2N C NH N CH3 H O H OH OH O H OH 2H O N CO O OAc HO OH O H OH NH2 CO2H H O H O OH CHO H Me H Me HO Cl NMe2 OH HO H H O O2N O HO CH2OH CH2OH H MeHN HN H H H C OH H CHCl2 O 12
  13. 13. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Protótipos a Partir da Natureza O VENONOS E TOXINAS C OH O Teprotide (inibidor ACE) C C O O H2N CH C N CH C H CH2 CH2 CH2 C O OH N O N CH C H CH2 O C O O N CH C H CH2 N O H N CH C N CH CH3 CH2 CH2 C O CH2 N CH3 NH2 O CH2 C OH NH HN O C NH C NH2 HS N CH3 Captopril (anti-hipertensivo) Jararaca www.iq.ufrgs.br/biolab 13
  14. 14. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Protótipos a Partir da Natureza VENONOS E TOXINAS www.iq.ufrgs.br/biolab 14
  15. 15. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Protótipos a Partir da Natureza VENONOS E TOXINAS MeO N HO O H3 C H3 C H CH 3 CH 3 H O N OH OMe Tubocurarine (curare) www.iq.ufrgs.br/biolab 15
  16. 16. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Protótipos a Partir da Natureza MeO VENOMS AND TOXINS HO O H3 C H3 C H CH 3 N CH 3 H O N OH OMe Tubocurarine (from curare) MeO MeO N CH 3 O O C C O OMe OMe (CH 2)5 O OMe H N OMe MeO OMe Atracurium (Neuromuscular blocker) www.iq.ufrgs.br/biolab 16
  17. 17. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Protótipos a Partir da Natureza ENDOGENOUS COMPOUNDS NATURAL LIGANDS FOR RECEPTORS OH HO OH H N Me HO H N Agonist HO HO ADRENALINE SALBUTAMOL NH2 HO NMe2 MeHN N H 5-HYDROXYTRYPTAMINE O Agonist S O N H SUMATRIPTAN www.iq.ufrgs.br/biolab 17
  18. 18. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Protótipos a Partir da Natureza ENDOGENOUS COMPOUNDS NATURAL LIGANDS FOR RECEPTORS OH HO H N O OH Antagonist N H Me HO ADRENALINE PROPRANOLOL Me NH2 HN N HISTAMINE S HN N H N NHMe CN Antagonist CIMETIDINE www.iq.ufrgs.br/biolab 18
  19. 19. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira PNs como Drogas Apresentam atividade frente a múltiplos alvos proteicos…Portanto, são consideradas “Estruturas previlegiadas” que evoluiram na natureza produzindo essas propriedades. Assim, são scaffolds pré-validados (evolução natural) que podem ser utilizados como ponto de partida para o planejamento de bibliotecas de compostos. www.iq.ufrgs.br/biolab 19
  20. 20. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Privileged Scaffolds (exemplos – Produtos naturais) www.iq.ufrgs.br/biolab 20
  21. 21. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Privileged Scaffolds (exemplos – Produtos naturais) www.iq.ufrgs.br/biolab 21
  22. 22. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Privileged Scaffolds (exemplos – Produtos naturais) www.iq.ufrgs.br/biolab 22
  23. 23. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Privileged Scaffolds (exemplos – Produtos sintéticos) www.iq.ufrgs.br/biolab 23
  24. 24. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Privileged Scaffolds (exemplos – Produtos sintéticos) www.iq.ufrgs.br/biolab 24
  25. 25. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Problemas PNs (Química Medicinal) - NPs often are too complex to pursue and synthesize. - Sructures are large for medicinal chemistry research. - Often are not available in sufficient amounts from natural sources for further development. To overcome these limitations and provide naturalproduct-like and naturalproduct-inspired biologically relevant compound collections, diversity oriented synthesis (DOS) and biology oriented synthesis (BIOS) have been introduced www.iq.ufrgs.br/biolab 25
  26. 26. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Espaço Químico Espaço Químico (azul claro) e espaços discretos ocupados por compostos com afinidade específica com biomoléculas: major gene families (brown); specific gene families: proteases (purple), lipophilic GPCRs (blue) and kinases (red)). Verde: espaço ocupado por moléculas contendo propriedades ADME previlegiadas. Drug-likeness Richard Lipinsky www.iq.ufrgs.br/biolab 26
  27. 27. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Espaço Químico PNs vs Compostos Bioativos Preto: Espaço Químico de compostos bioativos em Química Medicinal (WOMBAT) Verde: Espaço Químico de PN www.iq.ufrgs.br/biolab 27
  28. 28. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Como Achar a Agulha no Palheiro? www.iq.ufrgs.br/biolab 28
  29. 29. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Árvore de Scaffolds - PNs Classificação hierárquica baseada em Scaffolds de PNs (SCONP). www.iq.ufrgs.br/biolab 29
  30. 30. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Coleções Derivadas de PNs Scaffold idêntico ao scaffold do produto natural. Scaffold é basicamente obtido pela desmonte do produto (natural síntese também possível). O padrão de substituição é determinado pela reatividade do scaffold presente na estrutura do PN. Sem variação na estereoquímica. www.iq.ufrgs.br/biolab 30
  31. 31. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Morfina Classificação baseada em SCONP revela furos na deconvolução de PNs. Nenhum PN tetracíclico derivado da morfina é conhecido e apenas 1 derivado tricíclico foi encontrado na natureza. www.iq.ufrgs.br/biolab 31
  32. 32. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Derivados Sintéticos - Morfina Derivados tetracíclicos da morfina transformaram-se em drogas comerciais! www.iq.ufrgs.br/biolab 32
  33. 33. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Agrupamento de estruturas proteicas por similaridade (PSSC) www.iq.ufrgs.br/biolab 33
  34. 34. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira PSSC (Exemplo) 3 enzimas possuem < 10% de similaridade e não possuem relação mecanistica. Sítios catalíticos superpostos para Cdc25A (fosfatase- vermelho), 11bHSD1 (metabismo glicólise - verde) e AChE (azul). Principais residos catalíticos mostrando na representação de espaço preenchido Cys-430 (Cdc25A), Tyr183 (11bHSD1) e Ser-200 (AChE). www.iq.ufrgs.br/biolab 34
  35. 35. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira www.iq.ufrgs.br/biolab 35
  36. 36. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira www.iq.ufrgs.br/biolab 36
  37. 37. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira PNs com massa molecular < 1000 g/mol e respectivo número de aneis em suas estruturas Foco em construção de bibliotecas contendo de 2 a 4 aneis parece ser interessante. www.iq.ufrgs.br/biolab 37
  38. 38. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Coleções Inspiradas em PNs Scaffold relaciona-se a estrutura básica do PN. Scaffold geralmente contruido por síntese de novo. Substituintes são introduzidos durante as etapas sintéticas. Padrão de substituição pode se diferenciar do padrão presente no PN. Estereoquímica pode variar. www.iq.ufrgs.br/biolab 38
  39. 39. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Regras para obtenção de scaffolds • • • • • • • • 1. Remover Heterociclos de 3 mesmbros. 2. Não remover aneis acima de 12 átmomos se ainda existirem aneis menores para serem removidos. 3. Escolher o scaffold pai que possua o menor número de ligantes acíclicos. 4. Preferencialmente mater aneis em ponte, spiro e padrões não lineares de aneis. 5. Aneis em ponte são mantidos preferencialmente em relação a espiro. 6. Remover anéis de 3, 5 e 6 membros. 7. Um sistema aromárico não pode ser quebrado de uma forma que resulte em um sistema não aromático. 8. Remover primeiro aneis com o menor número de heteroátomos. www.iq.ufrgs.br/biolab 39
  40. 40. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Regras para obtenção de scaffolds • • • • 9. Se o número de heteroátomos é igual, a prioridade é manter aneis com heteroátomos na seguinte ordem: N > O > S. 10. Menor anel é removido. 11. Em sistemas mistos Aromático/não aromático, manter aneis não aromáticos como prioridade. 12. Remover primeiro o anel que esteja ligado a um “linker” que por sua vez esteja ligado a um anel heteroaromático em ambos os lados do “linker”. Tiebreaking Rule. www.iq.ufrgs.br/biolab 40
  41. 41. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Obtendo o Scaffold www.iq.ufrgs.br/biolab 41
  42. 42. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Síntese Biologicamente Orientada (BIOS) Perceba que todos os produtos são derivados de um mesmo scaffold através da deconvolução www.iq.ufrgs.br/biolab 42
  43. 43. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Síntese Biologicamente Orientada (BIOS) BIOS utiliza a estratégia de síntese baseada em fragmentos www.iq.ufrgs.br/biolab 43
  44. 44. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Exemplo BIOS Inibidor 11bHSD1 Biblioteca 483 decalinas baseadas em VI (scaffold alternativo de GA) gerou 71. www.iq.ufrgs.br/biolab 44
  45. 45. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Exemplo BIOS A yohimbine e ajmalicine (alcaloides complexos) identificados como inbidores de fosfatase Cdc25A. Simplifacação estrutural dayohimbine (1) utilizando-se BIOS Levou a identificação de scaffolds com 4, 3, 2(indol) aneis. www.iq.ufrgs.br/biolab 45
  46. 46. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Lead Oriented Synthesis (LOS) Fail B: grupos indesejados presentes na molécula. The overall number of newly approved ‘‘new chemical entities’’ has decreased in the past 10 years and does not reflect the increase in compound collection size, research effort or financial investments. www.iq.ufrgs.br/biolab 46
  47. 47. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira >50% dos PNs possuem scaffolds contem de 2 a 4 aneis. Tamanho certo para serem utilizados como scaffolds na diversificação www.iq.ufrgs.br/biolab 47
  48. 48. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Como procurar por produtos naturais que sejam interessantes de serem utilizados como Scaffold? Bases de dados da Industria!!!! www.iq.ufrgs.br/biolab 48
  49. 49. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira www.iq.ufrgs.br/biolab 49
  50. 50. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira www.iq.ufrgs.br/biolab 50
  51. 51. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira www.iq.ufrgs.br/biolab 51
  52. 52. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Conclusão Inspirar-se em Produtos Natuais é uma Grande oportunidade para Químicos Sintéticos!!! www.iq.ufrgs.br/biolab 52
  53. 53. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira g-Lactonização de Marino Marino, J. P.; Neisser, M. J. Am. Chem. SOC. 1981, 103, 7687. Dois novos centros quirais são produzidos a partir da transferência de quiralidade do sulfóxido. www.iq.ufrgs.br/biolab 53
  54. 54. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Síntese Enantiosseletiva da (−)Fisostigmina - Marino Marino et al JACS 1992, 5566 www.iq.ufrgs.br/biolab 54
  55. 55. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira g-Lactamização Enantiosseletiva Silveira, G. P.; Marino, J. P. JOC 2013, 3379 www.iq.ufrgs.br/biolab 55
  56. 56. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Primeiras lactamas obtidas com alta re por g-lactamização Silveira, G. P.; Marino, J. P. JOC 2013, 3379 www.iq.ufrgs.br/biolab 56
  57. 57. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Primeiras lactamas obtidas com alta re por g-lactamização Silveira, G. P.; Marino, J. P. JOC 2013, 3379 www.iq.ufrgs.br/biolab 57
  58. 58. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Primeiras lactamas obtidas com alta re Silveira, G. P.; Marino, J. P. JOC 2013, 3379 www.iq.ufrgs.br/biolab 58
  59. 59. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Primeiras lactamas obtidas com alta re Silveira, G. P.; Marino, J. P. JOC 2013, 3379 www.iq.ufrgs.br/biolab 59
  60. 60. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Ceftobiprole Ceftobiprole (Zeftera/Zevtera) antibiótico cefalosporínico de 5ª geração com atividade frente a methicillin-resistant Staphylococcus aureus, penicillinresistant Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e enterococci. www.iq.ufrgs.br/biolab 60
  61. 61. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Baixa solubilidade oral em camundongos. Drug 4a(E) 4d(E) 4a(Z) 4b(Z) 4c(Z) S. aureus 0.39 0.39 0.29 0.27 0.33 MIC (mg/mL) E. faecalis E. coli 1.69 0.195 0.57 0.143 7.3 0.097 3.6 0.167 6.8 0.23 K. pneumoniae 0.18 0.105 0.041 0.09 0.132 Yamamoto, H. et al. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 43. www.iq.ufrgs.br/biolab 61
  62. 62. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira www.iq.ufrgs.br/biolab 62
  63. 63. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Projeto PVE – CAPES/CNPq (Prof. Shahriar Mobashery) Estudo de mecanismos de resistência a antibióticos aminoglicosídicos e blactâmicos – processos biossintéticos e de degradação da parede celular de bactérias. IH = 46. > 300 artigos científicos www.iq.ufrgs.br/biolab 63
  64. 64. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Screening rápido de pequenas moléculas frente a patógenos microbianos. www.iq.ufrgs.br/biolab 64
  65. 65. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Placas são incubadas por 18 h a 36 C Placas são lidas para determinação de CIM Bibliotecas de ~100 novos compostos podem ter suas CIMs facilmente determinadas em 24h. www.iq.ufrgs.br/biolab 65
  66. 66. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Doação Prof. Marino ~ R$ 200.000 Material Permanente www.iq.ufrgs.br/biolab 66
  67. 67. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira Instituto de Química - UFRGS CNANO + central analítica = 5 RMNs (2) 300MHz; (2) 400MHz; (1) 500 MHz PPG em Química Nivel 7 www.iq.ufrgs.br/biolab 67
  68. 68. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira University of Notre Dame Bolsa de Pós Doutorado disponível para 3 anos (R$ 4100) Bolsa de doutorado sanduíche disponível – Projeto PVE (Passagens + auxílio instalação inclusos para 12 meses) www.iq.ufrgs.br/biolab 68
  69. 69. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira University of Notre Dame Bolsa de doutorado sanduíche disponível – Projeto PVE (Passagens + auxílio instalação inclusos para 12 meses) www.iq.ufrgs.br/biolab 69
  70. 70. SBQsul - 2013 Prof. Gustavo Pozza Silveira www.iq.ufrgs.br/biolab 70

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