Mecanismos da Doença<br />3.º ano Medicina<br />Caso Clínico - DREPANOCITOSE<br />TP8       Prof. Dr. Mário Mascarenhas<br...
História Clínica<br />Cristiano, 20 anos<br />Angolano (raça negra)<br />Motivo de ida à urgência:<br />Dor profunda na co...
Anamnese<br />História Pregressa<br />Drepanocitose <br />diagnosticada na infância<br />Episódio de dactilite aos 5 anos<...
Exame Objectivo<br />Aparente sofrimento do doente<br />Relutância em mobilizar a perna direita<br />Na zona de queixas se...
Análises Laboratoriais<br />Sangue<br />Radiologia<br />Coluna lombar e fémur direito sem alterações significativas<br />
ANEMIA DAS CÉLULAS FALCIFORMES OU DREPANOCITOSE<br />Diagnóstico<br />
Hemoglobina<br />Proteína globular tetramérica<br />4 cadeias polipeptídicas<br />2 cadeias α<br />2 cadeias β<br />4 grup...
Hemoglobinopatias<br />Defeito genético – estrutura <br />anormal de uma das cadeias de Hb<br />2 tipos:<br />Qualitativas...
Hemoglobinopatia Hereditária<br /><ul><li>Mutação braço curto do cromossoma 11</li></ul>6ª posição cadeia β-globina <br />...
Falcemização – Como ocorre?<br />Desoxigenação HbS<br />Interacções hidrofóbicas com outras moléculas HbS<br />Agregação e...
Irreversível quando episódios repetidos causam dano na membrana eritrócitos</li></ul>Fig.10 – Processo de falcemização (1)...
Desregulação do volume do eritrócito<br />Danos membranares<br />Influxo de Ca2+<br />2ª via:<br /><ul><li> Saída H2O
 Co-transporte de K+/Cl- (efluxo)</li></ul>Activação canais Gardos<br />DESIDRATAÇÃO<br />Fig.11  – Desregulação do volume...
Interacção células falciformes - endotélio<br />Oclusão vascular depende:<br />Taxa polimerização HbS<br />Tempo trânsito ...
CD36 liga-se à trombospondina
Trombospondina liga-se a glicano-sulfatos</li></ul>Fig.12 – Interacção entre as células falciformes e o endotélio (1).<br />
Factores que afectam a falcemização<br />Quantidade de HbS e a interacção com outras cadeias de Hb na célula<br />[Hb] na ...
Fisiopatologia da Drepanocitose<br />
Fisiopatologia da Drepanocitose<br />Eritrócitos falciformes<br /><ul><li> ↑ expressão moléculas adesão
 Taxa polimerização Hb
 Atraso veloc. microcirc.</li></ul>Sequestração por macrófagos no baço<br />Lise e Fagocitose<br />Maior susceptibilidade ...
Fisiopatologia da Drepanocitose<br />Lise e Fagocitose de eritrócitos falciformes<br />+<br />Hemólise prematura das célul...
Fisiopatologia da Drepanocitose<br />Inflamação (necrose tecidual)<br />Libertação de mediadores inflamatórios<br />↑ prod...
Fisiopatologia da Drepanocitose<br />Lise e fagocitose de eritrócitos falciformes<br />+<br />Eritropoiese acelerada<br />...
Fisiopatologia da Drepanocitose<br />AUTOESPLENECTOMIA<br /><ul><li>Os fenómenos de sequestração eritrocitária e congestão...
Atrofia do parênquima esplénico
Fibrose de reparação das zonas com enfarte</li></ul>Fig.14 – Baço numa situação de drepanocitose.<br />
Fisiopatologia da Drepanocitose<br />AUTOESPLENECTOMIA<br /><ul><li>Com o tempo, o baço atrofia e transforma-se numa cicat...
Deixa de ser palpável e perde funcionalidade</li></ul>Fig.15 – Remanescente esplénico após autoesplenectomia.<br />
Fisiopatologia da Drepanocitose<br />Elevada quantidade de eritrócitos sequestrados<br />CRISES DE SEQUESTRAÇÃO<br />+<br ...
Fisiopatologia da Drepanocitose<br /><ul><li> autoesplenectomia
 enfarte esplénico
 sequestração esplénica
Actividade esplénica</li></ul> Susceptibilidade para infecções (especialmente Pneumococcus)<br />PNEUMONIA (16 anos)<br /...
Fisiopatologia da Drepanocitose<br />Microclusão vascular<br />Edema nas mãos<br />Necrose nas papilas renais<br />Inflama...
Fisiopatologia da Drepanocitose<br />Microclusão vascular<br />Medula óssea<br />Necrose em caso de enfarte<br />Eritropoi...
Fisiopatologia da Drepanocitose<br />Inflamação<br />+<br />Produção de proteínas de fase aguda pelo fígado<br /> PROTEÍN...
Manifestações clínicas<br /><ul><li>A partir do 6º mês, a maior parte de HbF foi substituída por HbS</li></ul>      Início...
Estimulação da actividade do baço</li></li></ul><li>Manifestações clínicas<br /><ul><li>Anemia hemolítica
Sobrevivência reduzida das hemácias – 10 a 15 dias
Hemossiderose
Anemia muito agravada em situações de eritropoiese suprimida</li></ul>      Ácido fólico      Infecção (Ex: parvovírus B1...
Manifestações clínicas<br /><ul><li>Hiperplasia eritróide – estimulação na produção de eritrócitos</li></ul>Fig.19 – Medul...
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Apresentação das hemoglobinopatias e fisiopatologia, manifestações clínicas, diagnóstico, tratamento e prevenção da anemia falciforme. Discussão de caso clínico de doente de raça negra com drepanocitose. Análise de 2 artigos científicos sobre o tema.

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Drepanocitose

  1. 1. Mecanismos da Doença<br />3.º ano Medicina<br />Caso Clínico - DREPANOCITOSE<br />TP8 Prof. Dr. Mário Mascarenhas<br />Carolina Correia<br />Fernando Azevedo <br />Telma Calado<br />Vânia Caldeira<br />2008/09<br />
  2. 2. História Clínica<br />Cristiano, 20 anos<br />Angolano (raça negra)<br />Motivo de ida à urgência:<br />Dor profunda na coxa direita, de iníco súbito, 6h de duração<br />Tomou paracetamol, sem melhoras<br />Sem referência a traumatismo<br />
  3. 3. Anamnese<br />História Pregressa<br />Drepanocitose <br />diagnosticada na infância<br />Episódio de dactilite aos 5 anos<br />Pneumonia aos 16 anos<br />Episódio de hematúria aos 19 anos<br />Fig.1 – Criança com dactilite.<br />
  4. 4. Exame Objectivo<br />Aparente sofrimento do doente<br />Relutância em mobilizar a perna direita<br />Na zona de queixas sem quaisquer alterações<br />Febril: temperatura axilar de 37,8 ºC<br />Escleróticas amarelas<br />Fig.2 – Escleróticas amarelas.<br />
  5. 5. Análises Laboratoriais<br />Sangue<br />Radiologia<br />Coluna lombar e fémur direito sem alterações significativas<br />
  6. 6. ANEMIA DAS CÉLULAS FALCIFORMES OU DREPANOCITOSE<br />Diagnóstico<br />
  7. 7. Hemoglobina<br />Proteína globular tetramérica<br />4 cadeias polipeptídicas<br />2 cadeias α<br />2 cadeias β<br />4 grupos heme<br />Alguns tipos Hb:<br />HbA (α2β2)<br />HbA2 (α2δ2)<br />HbF (α2γ2)<br />Fig.3 – Estrutura tridimensional da Hb.<br />Fig.4 – Estrutura da Hb.<br />
  8. 8. Hemoglobinopatias<br />Defeito genético – estrutura <br />anormal de uma das cadeias de Hb<br />2 tipos:<br />Qualitativas (estruturais)<br />Quantitativas<br />Fig.5 e 6 – Morfologia das células falciformes (círculos verdes em 6) e não falciformes.<br /><ul><li>Mais frequentes: </li></ul>drepanocitose e talassémias<br /><ul><li>Sintoma principal: anemia</li></li></ul><li>Hemoglobinopatia Hereditária<br />Doença autossómica recessiva<br />Fig.7 – Transmissão hereditária da anemia falciforme.<br />
  9. 9. Hemoglobinopatia Hereditária<br /><ul><li>Mutação braço curto do cromossoma 11</li></ul>6ª posição cadeia β-globina <br />substituição resíduo <br /> de glutamato por valina<br /> HbS<br />Fig.8 – Localização genética das cadeias de HbA, HbA2 e HbF<br />Fig.9 – Substituição do glutamato pela valina.<br />
  10. 10. Falcemização – Como ocorre?<br />Desoxigenação HbS<br />Interacções hidrofóbicas com outras moléculas HbS<br />Agregação em polímeros<br />Polimerização em fibrilhas insolúveis<br />Distorção da célula<br />↓ deformabilidade<br /><ul><li>Reversível com oxigenação
  11. 11. Irreversível quando episódios repetidos causam dano na membrana eritrócitos</li></ul>Fig.10 – Processo de falcemização (1).<br />
  12. 12. Desregulação do volume do eritrócito<br />Danos membranares<br />Influxo de Ca2+<br />2ª via:<br /><ul><li> Saída H2O
  13. 13. Co-transporte de K+/Cl- (efluxo)</li></ul>Activação canais Gardos<br />DESIDRATAÇÃO<br />Fig.11 – Desregulação do volume eritrocitário (1).<br />
  14. 14. Interacção células falciformes - endotélio<br />Oclusão vascular depende:<br />Taxa polimerização HbS<br />Tempo trânsito nos capilares<br />Reticulócitos:<br />α4β1 integrina liga-se à fibronectina e VCAM-1<br /><ul><li>Células endoteliais e subpopulação de reticulócitos:
  15. 15. CD36 liga-se à trombospondina
  16. 16. Trombospondina liga-se a glicano-sulfatos</li></ul>Fig.12 – Interacção entre as células falciformes e o endotélio (1).<br />
  17. 17. Factores que afectam a falcemização<br />Quantidade de HbS e a interacção com outras cadeias de Hb na célula<br />[Hb] na célula (MCHC)<br />pH<br />↑ 2,3 – BPG<br />Tempo a que os eritrócitos são expostos à baixa tensão de O2<br />
  18. 18. Fisiopatologia da Drepanocitose<br />
  19. 19. Fisiopatologia da Drepanocitose<br />Eritrócitos falciformes<br /><ul><li> ↑ expressão moléculas adesão
  20. 20. Taxa polimerização Hb
  21. 21. Atraso veloc. microcirc.</li></ul>Sequestração por macrófagos no baço<br />Lise e Fagocitose<br />Maior susceptibilidade à contenção<br />ANEMIA <br />HEMOLÍTICA<br />-> Hemólise extravascular<br />OCLUSÃO <br />MICROVASCULAR<br />Fig.13 – Oclusão microvascular.<br />Lesão isquémica<br />
  22. 22. Fisiopatologia da Drepanocitose<br />Lise e Fagocitose de eritrócitos falciformes<br />+<br />Hemólise prematura das células falciformes<br />↓ nº eritrócitos<br />+<br />Baixa pressão O2 tecidual<br />↑ degradação do heme<br />↑ produção EPO<br />↑ produção bilirrubina<br />Estimulação precursores eritróides<br />HIPERBILIRRUBINÉMIA<br />RETICULOCITOSE<br />
  23. 23. Fisiopatologia da Drepanocitose<br />Inflamação (necrose tecidual)<br />Libertação de mediadores inflamatórios<br />↑ produção de leucócitos - leucocitose<br />↑neutrófilos e eosinófilos–LEUCOCITOSE COM NEUTROFÍLIA E EOSINOFÍLIA<br />↑adesão vascular<br />Oclusão microvascular<br />
  24. 24. Fisiopatologia da Drepanocitose<br />Lise e fagocitose de eritrócitos falciformes<br />+<br />Eritropoiese acelerada<br />↑ consumo proteico<br />Síntese de Hb acelerada<br /> metabolitos de excreção proteica<br />Início de HIPOURÉMIA<br />
  25. 25. Fisiopatologia da Drepanocitose<br />AUTOESPLENECTOMIA<br /><ul><li>Os fenómenos de sequestração eritrocitária e congestão levam à hipóxia, tromboses esplénicas e isquémia com enfartes.
  26. 26. Atrofia do parênquima esplénico
  27. 27. Fibrose de reparação das zonas com enfarte</li></ul>Fig.14 – Baço numa situação de drepanocitose.<br />
  28. 28. Fisiopatologia da Drepanocitose<br />AUTOESPLENECTOMIA<br /><ul><li>Com o tempo, o baço atrofia e transforma-se numa cicatriz de tecido fibroso
  29. 29. Deixa de ser palpável e perde funcionalidade</li></ul>Fig.15 – Remanescente esplénico após autoesplenectomia.<br />
  30. 30. Fisiopatologia da Drepanocitose<br />Elevada quantidade de eritrócitos sequestrados<br />CRISES DE SEQUESTRAÇÃO<br />+<br />Crescimento esplénico<br />Acumulação de grande quantidade de sangue no baço<br />Hipovolémia<br />Choque circulatório<br />
  31. 31. Fisiopatologia da Drepanocitose<br /><ul><li> autoesplenectomia
  32. 32. enfarte esplénico
  33. 33. sequestração esplénica
  34. 34. Actividade esplénica</li></ul> Susceptibilidade para infecções (especialmente Pneumococcus)<br />PNEUMONIA (16 anos)<br />Fig.16 – Raio X de tórax - pneumonia.<br />
  35. 35. Fisiopatologia da Drepanocitose<br />Microclusão vascular<br />Edema nas mãos<br />Necrose nas papilas renais<br />Inflamação<br />Hemorragia na urina<br />DACTILITE (5 anos)<br />HEMATÚRIA (19 anos)<br />Fig.17 – Dactilite.<br />
  36. 36. Fisiopatologia da Drepanocitose<br />Microclusão vascular<br />Medula óssea<br />Necrose em caso de enfarte<br />Eritropoiese acelerada<br />Libertação de factores inflamatórios<br />DOR ÓSSEA<br />
  37. 37. Fisiopatologia da Drepanocitose<br />Inflamação<br />+<br />Produção de proteínas de fase aguda pelo fígado<br /> PROTEÍNA C REACTIVA<br />Activação da via clássica de complemento<br />
  38. 38. Manifestações clínicas<br /><ul><li>A partir do 6º mês, a maior parte de HbF foi substituída por HbS</li></ul> Início dos sintomas<br /><ul><li> probabilidade de infecções (Pneumococcus)
  39. 39. Estimulação da actividade do baço</li></li></ul><li>Manifestações clínicas<br /><ul><li>Anemia hemolítica
  40. 40. Sobrevivência reduzida das hemácias – 10 a 15 dias
  41. 41. Hemossiderose
  42. 42. Anemia muito agravada em situações de eritropoiese suprimida</li></ul>  Ácido fólico Infecção (Ex: parvovírus B19)<br />Fig.18 – Parvovírus.<br />
  43. 43. Manifestações clínicas<br /><ul><li>Hiperplasia eritróide – estimulação na produção de eritrócitos</li></ul>Fig.19 – Medula óssea contendo eritrócitos normais.<br />Fig.20 – Hiperplasia eritróide.<br />
  44. 44. Manifestações clínicas<br /><ul><li>Fenómenos vasoclusivos
  45. 45. (Micro ou macroenfartes)
  46. 46. Podem ocorrer em variados locais do organismo
  47. 47. Difícil distinção entre enfarte e inflamação aguda</li></ul>Fig.21 e 22 – Fenómenos de vasoclusão.<br />
  48. 48. Manifestações clínicas<br />Dano crónico nos órgãos, devido às várias crises trombóticas<br />Sintomas gerais:<br />Fadiga<br />Fraqueza<br />Palidez (das conjuntivas e palmas das mãos)<br />Icterícia<br />Vertigens<br />Diminuição da concentração<br />Edemas<br />Esplenomegália<br />Sintomas agravados em situações de hipóxia (exercício físico, altitude…)<br />
  49. 49. Manifestações clínicas<br />Cardiopulmonar:<br /> PO2<br />Insuficiência cardíaca (em homozigóticos)<br />Ruídos de ejecção sistólico<br />Síndrome torácica (frequente em crianças – intensa dor no peito e falta de ar)<br />Hepatobiliar:<br />Icterícia<br />Litíase biliar<br />Enfartes hepáticos<br />
  50. 50. Manifestações clínicas<br />Génito-urinário:<br />Microenfartes dos túbulos renais<br />Hematúria<br />Incapacidade de concentrar a urina (hipostenúria)<br />Priapismo<br />Insuficiência renal - raramente<br />Esqueleto:<br />Dores ósseas por expansão da medula óssea<br />Enfartes ósseos<br />Osteomielites<br />Vértebras bicôncavas<br />
  51. 51. Manifestações clínicas<br />Sistema visual:<br />Palidez nas conjuntivas<br />Enfartes retinianos<br />Cruzamentos AV<br />Hemorragias no humor vítreo<br />Pele:<br />Úlceras crónicas<br />Sistema nervoso:<br />Trombose cerebral<br /> incidência de hemorragia subaracnoideia<br />
  52. 52. Diagnóstico<br /><ul><li>Deve ser feito em qualquer paciente que apresente anemia hemolítica
  53. 53. Diagnóstico de drepanocitose:
  54. 54. Análise da forma / coloração dos glóbulos vermelhos
  55. 55. Células em forma de foice
  56. 56. Presença de corpos de Howell-Jolly (inclusões de DNA fragmentado) e siderócitos
  57. 57. Electroforese da Hb</li></ul>Fig.23 – Electroforese.<br />
  58. 58. Tratamento<br /><ul><li>Correcção da produção de Hb  transplantação medular
  59. 59. Redução da quantidade de HbS circulante:
  60. 60. Transfusões sanguíneas
  61. 61.  Quantidade de HbS intracelular por hidratação
  62. 62. Aumento da quantidade de HbF
  63. 63. Utilização de NO
  64. 64. Liga-se à Hb do glóbulo lisado, produzindo metahemoglobina e nitrato  deixa de actuar como vasodilatador</li></li></ul><li>Tratamento<br /><ul><li>Hidroxiureia
  65. 65. Provoca aumento da quantidade de HbF
  66. 66. Anti-inflamatório pela inibição da produção de leucócitos
  67. 67. Aumenta o volume celular do eritrócito
  68. 68. Diminui quantidade de HbS
  69. 69. Pode ser oxidada e produzir NO</li></ul>Fig.24 – Hidroxiureia.<br />
  70. 70. Prevenção<br /><ul><li>Aconselhamento genético
  71. 71. 25 % de probabilidade de um casal heterozigótico ter um filho doente
  72. 72. Diagnóstico pré-natal – amniocentese</li></ul>Fig.25 – Amniocentese.<br />
  73. 73. Reperfusion injury pathophisiology in sickle transgenic miceOsarogiagbon UR, Choong S, Belcher JD, Vercellotti GM, Paller MS, Hebbel RP Blood 2000 Jul 1;96(1):314-20<br />OBJECTIVOS:<br /> demonstrar que a fisiologia da lesão de reperfusão contribui para a patogénese vascular da drepanocitose, em particular, no dano crónico dos órgãos.<br />RESULTADOS:<br />
  74. 74. Reperfusion injury pathophisiology in sickle transgenic miceOsarogiagbon UR, Choong S, Belcher JD, Vercellotti GM, Paller MS, Hebbel RP Blood 2000 Jul 1;96(1):314-20<br />DISCUSSÃO:<br />A lesão de isquémia-reperfusão contribui para a evolução das lesões características da drepanocitose.<br />O aluporinol constitui uma potencial terapia para a drepanocitose.<br />
  75. 75. Hipoxia / reoxigenation causes inflamatory response in transgenic sickle mice but not in normal mice.Kaul DK, Hebbel RPJ Clin Invest 2000 Aug:106(3):411-20<br />OBJECTIVOS:<br /> demonstrar que hipoxia/reoxigenação desencadeia a inflamação nos ratinhos transgénicos de drepanocitose.<br />RESULTADOS:<br />
  76. 76. Hipoxia / reoxigenation causes inflamatory response in transgenic sickle mice but not in normal mice.Kaul DK, Hebbel RPJ Clin Invest 2000 Aug:106(3):411-20<br />DISCUSSÃO:<br /> A hipóxia/reoxigenação induz uma resposta inflamatória exagerada nos ratinhos transgénicos de drepanocitose.<br />A resposta inflamatória destes ratinhos provocada pela hipóxia/reoxigenação, depende da duração da hipóxia.<br />Nos ratinhos transgénicos, a condição pro-inflamatória crónica associada à deformação dos eritrócitos resulta na activação do endotélio.<br />A interacção leucócito-endotélio contribui para eventos vasoclusivos nos ratinhos transgénicos e talvez na drepanocitose humana.<br />
  77. 77. Referências Bibliográficas<br /><ul><li>Braun JS et al: Neuroprotection by caspase inhibitor in acute bacterial meningitis. Nature Medicine 5: 298-302, 1999.
  78. 78. Bunn F: Pathogenesis and treatment of sickle cell disease. N Engl J Med 337 (11): 762-769, 1997. (1)
  79. 79. Devlin, T (ed.): Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations 5th edition; Wiley-Liss, 2002, Nova Iorque, EUA: 112 .
  80. 80. Kasper D et al: Harrison’s Principles of Internal Medicine 16th edition; McGraw-Hill Companies Inc., 2004, EUA: 594-600 (Vol I); 2471-2844 (Vol II).
  81. 81. Kaul DK et al: Hypoxia/Reoxygenation causes inflammatory response in transgenic sickle mice but not in normal mice. J. Clin. Invest. 106: 411-420 2000.
  82. 82. Kumar V et al: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease 7th edition; Elsevier Sauders, 2005, Filadélfia, EUA: 47-85,131, 150, 154, 402, 628-632, 918, 1004, 1011, 1369-1377.
  83. 83. McPhee SJ, Ganong WF: Pathophysiology of Disease – An Introduction to Clinical Medicine 5th edition; McGraw-Hill Companies Inc., 2006, EUA: 8, 59-68; 72-76; 115-126.
  84. 84. Osarogiagpon UR et al: Reperfusion Injury pathophisiology in sickle transgenic mice. Blood 96: 314-320 2000.
  85. 85. Steinberg MH: Management of sickle cell disease. N Engl J Med 340 (13): 1021-1030, 1999.
  86. 86. Stuart MJ, Nagel RL: Sickle cell disease. Lancet 364: 1343-1360, 2004.
  87. 87. Zwijnenbur PJ et al: Experimental penumococcal meningitis in mice: a model of intranasal infection. J. Infect. Dis. 183: 1143-1146, 2001.</li>

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