Revista da SOCERJ - set/out 2006                                                                                          ...
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Disfunção miocárdica induzida por sepse

  1. 1. Revista da SOCERJ - set/out 2006 427 Disfunção Miocárdica Induzida Artigo de Atualização pela Sepse / Choque Séptico Myocardial Dysfunction Induced by Sepsis / Septic Shock Gláucia Maria Moraes de Oliveira, Cid Marcos David Universidade Federal do Rio de Janeiro, Prontocor Lagoa (RJ) A diminuição da performance cardíaca é um achado Decrease in cardiac performance is a common finding comum nos pacientes com sepse/choque séptico. A in patients with sepsis/septic shock. Myocardial disfunção miocárdica secundária à sepse seria dysfunction secondary to sepsis manifests through manifestada pela dilatação biventricular e depressão biventricular dilatation and depression of systolic and da função miocárdica ventricular sistólica e diastólica, diastolic ventricular myocardial function with an com queda na fração de ejeção e aumento do índice de increase in ejection fraction and an increase in the end- volume diastólico final dos ventrículos. Os pacientes diastolic volume of the ventricles. The patients who que sobrevivem à sepse grave/choque séptico survived severe sepsis/septic shock show the demonstram capacidade de retorno à normalidade dos capability to readapt to normal standards at the end padrões adaptativos ao final de uma semana, porém of one week. However, those who did not survive it, os que não sobrevivem mantêm taquicardia persistente maintain persisting tachycardia lacking ventricular sem a dilatação ventricular como resposta dilatation as a compensatory response. Myocardial compensatória. A disfunção miocárdica parece ser dysfunction is apparently caused by a circulating decorrente de um fator depressor do miocárdio myocardial depressant factor, represented by the circulante, representado pelo fator de necrose tumoral tumoral necrosis factor (TNFα) and interleukin (IL-1β). (TNFα) e interleucina (IL-1β). A geração de óxido nítrico The generation of nitric oxide may play a central role pode ter um papel central na depressão cardiovascular in the cardiovascular depression in the sepsis. The na sepse. A fase inicial parece ser dependente da geração initial phase apparently depends on the generation of de cGMP via constitutivo óxido nítrico sintetase (cNOS), cGMP via constitutive nitric oxide synthethase (cNOS) enquanto que a fase tardia parece ser dependente do while the late phase appears to be dependent on the cGMP via induzível óxido nítrico sintetase (iNOS). Os cGMP via inducible nitric oxide synthethase (iNOS). autores apresentam uma revisão da fisiopatologia, das The authors review the physiopathology, the clinical manifestações clínicas e dos fatores prognósticos da manifestations, and the prognostic factors of the sepsis- depressão miocárdica induzida pela sepse. induced myocardial depression. Palavras-chave: Disfunção miocárdica, Sepse, Choque Key-words: Myocardial function, Sepsis, Septic shock séptico A diminuição da performance cardíaca é um achado aumento do índice cardíaco, diminuição da fração comum nos pacientes com sepse/choque séptico, de ejeção e do índice de trabalho sistólico de ambos acarretando altas taxas de mortalidade nas unidades os ventrículos e uma aparente diminuição da de terapia intensiva. contratilidade. Na tentativa de aumentar o aporte de oxigênio aos tecidos e assim diminuir a produção Tipicamente observa-se taquicardia, hipotensão de ácido láctico e o conseqüente dano celular, (usualmente relativa, pela dilatação vascular), promove-se a infusão de volume com o intuito de Endereço para correspondência: glaucia@mls.com.br Glaucia Maria Moraes de Oliveira | Visconde de Pirajá 330/1114 | Ipanema, Rio de Janeiro - RJ | 22410-000 Recebido em: 20/06/2006 | Aceito em: 11/07/2006
  2. 2. 428 Vol 19 No 5aumentar a pré-carga, obtendo-se uma dilatação dos função ventricular direita na sepse, observou-seventrículos por resposta similar ao mecanismo de uma queda na fração de ejeção e aumento doFrank-Starling1,2. índice de volume diastólico final do ventrículo direito12-14.Os pacientes que sobrevivem à sepse grave/choqueséptico demonstram capacidade de retorno à A hipertensão pulmonar que ocorre na sepsenormalidade dos padrões adaptativos ao final de poderia colaborar para a disfunção ventricularuma semana, porém os que não sobrevivem direita 15 . O deslocamento do septomantêm taquicardia persistente sem a dilatação interventricular para a esquerda, ocasionado pelaventricular como resposta compensatória. dilatação ventricular direita, também poderiaResultados conflitantes são encontrados na dificultar o enchimento diastólico e,literatura sobre os melhores parâmetros para a conseqüentemente, a pré-carga do ventrículoavaliação da função ventricular sistólica e diastólica esquerdo16.na sepse, principalmente no que concerne àavaliação da contratilidade e da complacência A disfunção miocárdica ventricular diastólicaventricular nos modelos de sepse3-5. induzida pela sepse não está ainda bem estabelecida17. Ocorreria isolada ou associada àVários problemas contribuem para obscurecer o disfunção sistólica e, nesse caso decorreria, ementendimento das alterações cardiovasculares que parte, da restrição imposta pelo pericárdio, queocorrem na sepse grave/choque séptico. A tenderia a promover um rápido enchimentogravidade da doença requer tratamento imediato, ventricular18. O aumento da cavidade ventricularo que dificulta a separação entre o processo de provavelmente decorre do aumento de suadoença e a terapêutica empregada. Os modelos complacência.animais, dos quais se destaca o canino, nãoconseguem mimetizar de forma adequada os Duas hipóteses foram formuladas para explicar aportadores dessa patologia, principalmente pela disfunção miocárdica que ocorre na sepse5. Empresença freqüente de condições associadas. voluntários humanos, nos quais se injetaram endotoxinas, observou-se uma diminuição na relação entre a pressão de oclusão pulmonar e oFisiopatologia da depressão miocárdica na volume diastólico final, alterações estas quesepse pareceram independer das modificações do volume ventricular e da resistência vascular19. Também osDiferente de outros tipos de choque (hipovolêmico episódios de sepse causadas por germes gram-e cardiogênico), o choque séptico é caracterizado positivos são capazes de gerar as mesmas alteraçõespor uma dilatação arterial e venosa, com aumento que ocorrem quando da liberação de endotoxinas20.da permeabilidade capilar, ocasionando uma Os dados anteriores referem-se aos estágios iniciaishipovolemia relativa, sendo por isso também da sepse.chamado anteriormente de distributivo 6-7 . Asíndrome hiperdinâmica causada pelo choque A segunda hipótese baseia-se na observação de queséptico manifesta-se pela baixa resistência vascular substâncias depressoras do miocárdio seriamsistêmica, acompanhada de débito cardíaco normal liberadas em resposta à prolongada isquemiaou elevado, taquicardia e elevada concentração de esplâncnica e à hipóxia, e apareceriam maisoxigênio no leito vascular pulmonar8. tardiamente.A disfunção cardiovascular que ocorre na sepse é Em 1970, Lefer & Martin referem a existência, emcomplexa e motivada por diversos fatores animais, de um fator que causaria depressãorelacionados não só às mudanças no tônus vascular miocárdica no choque séptico em modelo animal21.quanto também às alterações da função sistólica e Parrilo22, Reilly23 et al. demonstraram a presençadiastólica dos ventrículos esquerdo e direito, tanto dessas substâncias no choque séptico humano,em humanos como em modelos animais9-11. relacionando-as com a diminuição da fração de ejeção, aumento do volume diastólico final,Inicialmente demonstrou-se, através da aumento da pressão de oclusão da artéria pulmonarmonitoração hemodinâmica e da ventriculografia e acidemia láctica, acarretando inclusive umcom radionuclídeo, que ocorreria uma dilatação da aumento significativo da mortalidade nos pacientescavidade ventricular esquerda e conseqüente que as possuíam no soro.depressão da função miocárdica sistólica.Posteriormente, utilizando-se estas mesmas técnicas Não foi ainda possível isolar essa substância,(termodiluição e radionuclídeo) para a avaliação da parecendo ser a mesma solúvel em água, e ter um
  3. 3. Revista da SOCERJ - set/out 2006 429 peso molecular de 10.000 a 30.000 daltons, sendo A presença de TNFα e IL-1β parece responder possivelmente uma citocina. O fator de necrose pelas fases iniciais da depressão miocárdica tumoral (TNFα) provoca depressão precoce da induzida pela sepse, aparecendo minutos após função miocárdica quando adicionada aos o início do quadro, ainda que um efeito mais miócitos associada à hipotensão, diminuição do t a rd i o p o s s a s e r o b s e r v a d o , s e n d o débito cardíaco e baixa resistência vascular provavelmente mediado por diferentes vias sistêmica, podendo ser esta ação cálcio- bioquímicas. A geração de óxido nítrico pode dependente24. É importante também citar a IL-1β t e r u m p a p e l c e n t r a l n a d e p re s s ã o como candidata à depressão miocárdica induzida cardiovascular na sepse. A fase inicial parece pela sepse. ser dependente da geração de cGMP (guanosina mono fosfato) via constitutivo Vários estudos demonstraram que a óxido nítrico sintetase (cNOS), enquanto que administração de TNFα ao miocárdio de a fase tardia parece ser dependente do cGMP humanos e animais resulta em uma depressão via induzível óxido nítrico sintetase (iNOS). miocárdica com diminuição da contratilidade que é concentração-dependente25,26. Por outro lado, Esses estudos anteriores e os que foram quando se remove o TNFα do soro dos pacientes desenvolvidos posteriormente suportam a com choque séptico, são eliminados parcialmente hipótese de que a liberação de citocinas – como, os efeitos da depressão miocárdica 27. Não foi por exemplo, o TNFα e a IL-1β - que ocorre na observada melhora na sobrevida, nos estudos de sepse, estimula o coração a produzir fase III, quando da administração de anticorpos seqüencialmente o óxido nítrico, primeiramente monoclonais anti-TNFα aos pacientes portadores o cNOS e depois o iNOS, produzindo depressão de choque séptico, ainda que tenha havido miocárdica via mecanismos dependentes da melhora da função ventricular esquerda nesse tradução do sinal do β1 adrenorreceptor33,34. grupo de pacientes28. Kinugawa et al. demonstraram, empregando um A IL-1β induz uma resposta semelhante ao TNFα, modelo de miócito, uma resposta bifásica à estando aumentada no soro dos pacientes administração de IL-6 que, quando infundida em portadores de sepse grave e choque séptico, altas concentrações, deprimia tanto precocemente produzindo depressão miocárdica que pode ser (cerca de 30 minutos) quanto tardiamente a parcialmente neutralizada por imunoabsorção da contratilidade do miócito (24 horas). A depressão IL-1β 29. Como também ocorre com o TNFα, o precoce podia ser inibida por um quelante de cálcio, antagonismo da IL-1β atenua as manifestações acarretando que uma resposta dependente do hemodinâmicas do choque séptico ainda que não cálcio/calmodulina via constitutivo óxido nítrico se tenha demonstrado melhora da sobrevida nos sintetase estava implicada, o mesmo não estudos randomizados30,31. acontecendo com a resposta tardia35. A combinação da administração de TNFα e IL-1β Pathan et al. demonstraram que removendo a pode causar depressão miocárdica em interleucina 6 do soro de pacientes com sepse concentrações 50 a 100 vezes inferior àquelas meningocócica aboliam, in vitro, a atividade utilizadas quando as mesmas substâncias são inotrópica negativa e que as concentrações séricas administradas individualmente, aproximando-se da IL6 se correlacionavam com a gravidade da das concentrações séricas obtidas nos portadores de disfunção miocárdica que ocorria em crianças choque séptico, sugerindo uma ação sinérgica no com sepse meningocócica36. desencadeamento da depressão miocárdica secundária à sepse27.. Estudos mais recentes relacionam a disfunção miocárdica à ativação da caspase dependente de Outra hipótese levantada inicialmente para TNFα causando apoptose cardíaca37. Especula-se explicar as alterações segmentares e difusas ainda que os receptores Tooll-like 4 expressos nos produzidas pela sepse - as alterações no fluxo miócitos pudessem estar envolvidos no coronariano induzindo isquemia - não puderam mecanismo molecular da disfunção miocárdica ser comprovadas nos estudos subseqüentes 32. induzida pela sepse38. Cunnion et al. demonstraram fluxo coronariano normal ou elevado nos indivíduos sépticos quando Estudos adicionais são necessários para comparados com os grupos-controles normais, e completar o quebra-cabeça da fisiopatologia da nenhuma diferença significativa de fluxo nos que disfunção miocárdica que ocorre na sepse, em desenvolviam disfunção miocárdica associada à que diversas substâncias parecem exercer um sepse32. papel de regulação e contra-regulação da
  4. 4. 430 Vol 19 No 5contratilidade miocárdica nas diversas fases dochoque séptico, destacando-se o TNFα e as Jafri et al., utilizando-se do ecocardiograma,interleucinas IL-1β e IL-6, além do óxido nítrico. demonstraram um padrão de relaxamento esquerdo anormal 44. Estas alterações do padrão de relaxamento do ventrículo esquerdo foramManifestações da depressão miocárdica correlacionadas com a sobrevida dos pacientesna sepse portadores de sepse grave, observando-se que a mortalidade foi maior quanto mais anormal foiOs índices derivados da monitoração o padrão de relaxamento ventricular esquerdo,hemodinâmica, dos quais se destaca o trabalho sendo o escore APACHE II e o aumento do temposistólico (volume sistólico x pressão arterial), não de desaceleração, preditores independentes dese mostrou capaz de quantificar corretamente a mortalidade45.disfunção miocárdica, já que sofre a influênciadas variações dos níveis tensionais. Por outro Zhou et al. demonstraram, posteriormente, quelado, a fração de ejeção mostrou-se um excelente a contratilidade e a estrutura cardíaca não estãopreditor da disfunção miocárdica biventricular alteradas de forma significativa mesmo na faseque ocorre na sepse, especialmente se à mesma tardia, hipodinâmica da sepse, parecendo serfor adicionada a medida do volume sistólico e estas relacionadas com a fase inicial da doença ediastólico de ambos os ventrículos. A diminuição reversível nos sobreviventes46.da fração de ejeção e o aumento no índice devolume diastólico final ocorrem nos dois a três Recentemente, Levy et al., empregando aprimeiros dias do início do choque séptico e ressonância nuclear magnética, a tomografia porusualmente retornam ao normal cinco a dez dias emissão de positron e imagens de tomografiasubseqüentes, nos pacientes que sobrevivem39. computadorizada por emissão de único photon, levantaram a hipótese de que a depressãoJardin et al. demonstraram (em um estudo onde miocárdica secundária à sepse pudesse refletirassociaram os índices obtidos pela monitoração um processo de hibernação como ocorre nahemodinâmica com cateter de Swan Ganz e o isquemia miocárdica, com diminuição daecocardiograma bidimensional) que haveria uma performance cardíaca, aumento na captação dedisfunção ventricular sistólica de vários graus, glicose, aumento nos níveis de steady-state dedesde uma alteração latente até uma grave GLUT4 miocárdico e aumento dos depósitos defalência ventricular sistólica. A primeira se glicogênio 47 . Apoiando essa hipótese, já foimanifestaria pelo não aumento da fração de descrito que os efeitos miocárdicos da sepseejeção que é o esperado quando se reduz a partilham três características com a isquemiaresistência vascular sistêmica. A hipocinesia miocárdica que ocorre na falência crônica doobservada nesse estudo foi difusa, acometendo coração: ativação de mediadores inflamatórios;os dois ventrículos, porém o mesmo falhou em depressão miocárdica reversível; dessensibilizaçãocomprovar o mecanismo adaptativo de dilatação dos receptores β adrenérgicos, parecendo que adescrito por Parker et al.9. Sugeriu ainda, serem ativação dos mediadores inflamatórios contribuiestas alterações reversíveis com o emprego de para a depressão miocárdica reversível eantibióticos, repleção de volume, seguida do uso dessensibilização dos receptores β adrenérgicosde aminas, inicialmente dopamina e, se que foram relatados na sepse, no trauma, nanecessário, dobutamina40. isquemia e na rejeição por transplante e falência cardíaca48.Uma redução do débito cardíaco e um aumentoda diferença do conteúdo arteriovenoso, com Essas observações podem ter implicaçõesqueda da fração de ejeção e pressão de oclusão clínicas. Suzuki et al. relataram diminuição donormal, foram também observados. Este TNFα, melhora da utilização de oxigênio eúltimo achado decorre, em parte, da depressão preservação da função miocárdica em animaisv e n t r i c u l a r d i re i t a c o n c o m i t a n t e , c o m que receberam infusão de esmolol 49. Tambémdiminuição do retorno venoso e proteção da a dessensibilização do cálcio que ocorre comocirculação pulmonar, embora com elevação da p a r t e d a f i s i o p a t o l o g i a d a d e p re s s ã oresistência pulmonar. Outro ponto interessante miocárdica na sepse, poderia ser revertida comé q u e a re s i s t ê n c i a v a s c u l a r s i s t ê m i c a o emprego do levosimendan, um sensibilizadorpermanece próxima do normal, diferindo do de cálcio, sugerindo-se que a infusão dessachoque séptico sem disfunção miocárdica onde substância em humanos melhoraria a perfusãoe l a é b a i x a , o u d o c a rd i o g ê n i c o o n d e s e re g i o n a l e a s a l t e r a ç õ e s h e m o d i n â m i c a s ,apresenta elevada 41-43 . tornando-se uma alternativa na estratégia de
  5. 5. Revista da SOCERJ - set/out 2006 431 doses crescentes de dobutamina no tratamento A resistência aos efeitos inotrópicos e vasopressores da disfunção miocárdica na sepse 50.. das catecolaminas parece ser outra característica dos não-sobreviventes que mostram uma resposta inotrópica atenuada ao teste de estresse com Fatores de prognóstico cardiovascular no dobutamina, enquanto que os sobreviventes choque séptico aumentam o índice de volume sistólico, a saturação venosa mista de oxigênio, a câmara ventricular e Estudos iniciais no choque séptico apontavam que diminuem a pressão arterial diastólica51. a presença de índice cardíaco baixo ou decrescente associava-se invariavelmente com um prognóstico Na tentativa de evidenciar e relacionar a ruim no choque séptico. Esses estudos eram depressão miocárdica que ocorre na sepse com a baseados na monitoração da pressão venosa central mortalidade por choque séptico, estudos (PVC) como indicador da repleção adequada de realizados por Ammann et al. demonstraram que volume, porém a PVC não reflete adequadamente a troponina I estava elevada em 85% dos a pré-carga, como foi demonstrado pela utilização pacientes com sepse, choque séptico ou SIRS52. da monitoração da pressão de oclusão pulmonar Posteriormente, novos estudos demonstraram com o cateter de Swan Ganz1,2. Assim, o índice que os níveis de troponina I se relacionavam com cardíaco não é um bom preditor da mortalidade na a disfunção miocárdica decorrente do choque sepse. séptico e que níveis elevados da mesma se relacionavam com maior gravidade da sepse e Estudos posteriores de pacientes com choque maior mortalidade 53 . Níveis elevados de séptico demonstraram que a presença de freqüência troponina I também foram observados nas cardíaca <106 batimentos por minuto na diversas populações de choque séptico, incluindo apresentação e <95 batimentos por minuto nas crianças54 e idosos55. primeiras 24 horas, bem como um índice de resistência vascular sistêmica >1529dinas.cm5/m2 Grandes elevações do pro-peptídio natriurético associado a um aumento na freqüência cardíaca cerebral N–terminal foram observados no soro >18 batimentos por minuto e uma diminuição do de pacientes com choque séptico, parecendo índice cardíaco <0,5l/min/m 2 , prediziam a representar um marcador precoce da disfunção sobrevida nesses pacientes8. Esses mesmo autores miocárdica secundária à sepse, com níveis mais descreveram três padrões de mortalidade no choque elevados encontrados nos não-sobreviventes56. séptico: a) mortes precoces decorrentes de baixa Também o peptídio natriurético cerebral se resistência vascular sistêmica associada com relacionou com a disfunção miocárdica hipotensão refratária, apesar de adequada decorrente da sepse grave e elevou-se mais ressuscitação volêmica; b) mortes decorrentes de significativamente no segundo e terceiro dia nos índices cardíacos decrescentes numa forma indivíduos que morreram durante a permanência cardiogênica do choque séptico e c) mortes tardias na unidade de terapia intensiva57. por falência de múltiplos órgãos e sistemas. Os indivíduos não sobreviventes seriam aqueles Finalmente, a presença de doenças cardiovasculares incapazes de dilatar o ventrículo esquerdo, prévias, como hipertensão arterial sistêmica, diminuindo a fração de ejeção e aumentando o acidente vascular encefálico, insuficiência índice de volume diastólico final do ventrículo coronariana crônica e diabetes, também se associou esquerdo, retornando aos valores iniciais após cinco com a disfunção miocárdica decorrente da sepse a sete dias. grave e choque séptico, bem como com a mortalidade em idosos internados em unidade de O papel das alterações do ventrículo direito como terapia intensiva58. preditor de mortalidade no choque séptico permanece mais obscuro, com estudos conflitantes em relação à fração de ejeção inicial do mesmo. Conclusão Parker et al. 13 apontam para baixas frações de ejeção inicial nos sobreviventes, enquanto que As alterações cardiovasculares descritas na sepse Vincent et al.14 sugerem que os mesmos apresentam são o resultado da disfunção celular e de um altas frações de ejeção. A persistência de disfunção aumento do metabolismo, estando implicados tanto sistólica ventricular direita se associa com os mediadores externos como as endotoxinas, prognóstico ruim, porém parece que o quanto endógenos como as citocinas, das quais se comportamento dos dois ventrículos é similar com destacam o fator de necrose tumoral alfa (TNFα), dilatação e retorno aos níveis iniciais nos as interleucinas beta-1 e 6 (IL-B1 e IL-B6), e o óxido sobreviventes. nítrico.
  6. 6. 432 Vol 19 No 5Estudos recentes sugerem que a depressão 14. Vincent JL, Reuse N, Frank N, et al. Right ventricularmiocárdica secundária à sepse possa refletir um dysfunction in septic shock: Assessment byprocesso de hibernação como ocorre na isquemia measurements of right ventricular ejection fractionmiocárdica com dessensibilização dos receptores using thermodilution technique. Acta Anesthesiolβ adrenérgicos, abrindo uma nova perspectiva Scand. 1989;33:34-38.para o tratamento dessa importante disfunção 15. Tadashi M, Shuji S, Hiroharu M. Right ventricularque na atualidade se restringe à ressuscitação dysfunction in septic patients. Crit Care Med.volêmica e ao suporte inotrópico. 1992;20:630-34. 16. Brinker JA, Wess I, Lapp DL, et al. Leftward septal displacement during right ventricular loading in man.Referências Circulation. 1980;61:626-33. 17. Natanson C, Fink MP, Ballantyne HK, et al. Gram1. Parker MM. Pathophysiology of cardiovascular negative bacteremia produces both severe systolic and dysfunction in septic shock. New Horiz. diastolic dysfunction in a canine model that simulates 1998;6:130-38. human septic shock. J Clin Invest. 1986;78:259- 70.2. Brunnell E, Parrillo JE. Cardiac dysfunction during 18. Lavine SJ, Campbell CA, Gunther SJ. Effect of septic shock. Clin Chest Med. 1996;17:237-48. increased left ventricular size and filling pressure on3. Porembla DT. Cardiovascular abnormalities in sepsis. diastolic filling. [Abstract]. Circulation. 1986;7:11. New Horiz. 1993;2:324-41. 19. Suffredini AF, Fromm RE, Parker MM, et al. The4. Parrillo JE (moderator). Sepsis shock in humans: cardiovascular response of normal humans to the advances in the understanding of pathogenesis, administration of endotoxin. N Engl J Med. cardiovascular dysfunction, and therapy. Ann Intern 1989;321:280-87. Med. 1990;113:227-42. 20. Parker MM, Suffredini AF, Natanson C, et al.5. Parrillo JE. 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