3. International Myeloma Working Group: definizione di MM
Br J Haematol 12; 749: 2003
Componente M
Danno
d’organo*?
CM < 3 g/dl
AND BMPC <
10%
MGUS
Mieloma indolente
(Smoldering)
MM attivo
(sintomatico)
Si
No
Si
No
Esami di laboratorio
* Coinvolgimento d’organo
Calcio: > 1 mg/dl sopra il valore normale
Insufficienza Renale: creatinina > 1 mg sopra il valore normale
Anemia: 2 gr al di sotto del valore normale
Bones: lesioni litiche, osteoporosi, fratture
Altre: iperviscosità, amiloidosi, infezioni (> 2 in un anno)
4. • Stratificazione del rischio
• Individualizzazione del trattamento
Ultimi 30 anni
Mieloma Multiplo:
Un’unica malattia?
5. ESAMI DIAGNOSTICI
Esami ematochimici e valutazione delle proteine
Esami radiologici
Esame del midollo
6. ESAMI DIAGNOSTICI
Esami ematochimici e valutazione delle proteine
Esami radiologici
Esame del midollo
7. Dimopoulos et al. Blood 2011 117: 4701-4705
Valutazione delle proteine
Siero
Elettroforesi proteica,
immunofissazione
quantizzazione delle Ig
Identificazione e quantizzazione della CM
Urine
Elettroforesi proteica
immunofissazione
Identificazione e quantizzazione della BJ
Siero
Misurazione delle catene leggere
8. Misurazione delle catene leggere
Rischio di trasformazione delle MGUS e SMM1
λ: ≤1/100
Κ: ≥100
Rapporto sFLC elevato rischio: mediana TTP15m 2,3
Importante nel MM
non secernente,
oligosecernente
micromolecolare 4,5
FLC Urine test non raccomandato per il monitoraggio dei pazienti4,5
Solo per confermare la “stringent CR”
no VGPR or PR)
1. Rajkumar et al. Blood. 2005;106:812–817
2. Kastritis et al. Leukemia 2012. Epub
3. Larsen et al. Leukemia 2012. Epub
4. Dispenzieri et al. Leukemia 2009;23: 215–224
5. Dimopoulos et al. Blood 2011 117: 4701-4705
9. MM: International Staging System (2005)
Stadio I
2M <3.5 and
ALB ≥3.5
Stadio II
ALB <3.5 and
2M <3.5
or
2M 3.5–<5.5*
* Irrespective
of ALB level
Stadio III 2M ≥5.5
Greipp et al. J Clin Oncol 2005
10. ESAMI DIAGNOSTICI
Esami ematochimici e valutazione delle proteine
Esami radiologici
Rx
TAC
RM
PET
Esame del midollo
11. RADIOGRAFIE STANDARD
14 Rx:
(AP & L) Cranio
(AP & L) Colonna cervicale
(AP & L) Colonna toracica
(AP & L) Colonna lombare
• Basso costo e idoneo a rilevare lesioni nelle zone maggiormente
compromesse (80% dei pazienti hanno lesioni evidenziate con le
radiografie)
• Svantaggi:
- Bassa sensibilità (lesioni litiche evidenziate soltanto quando il
30% della matrice ossea è stata distrutta)
- Bassa specificità (non riesce a distinguere lesioni correlate al MM
da quelle dell’osteoporosi)
- inadeguato per valutare la risposta
(AP & L) Femori
(AP & L) Omeri
(PA) Torace (costole e scapole)
(PA) Pelvi
Dimopoulos et al. Blood 2011;117: 4701-4705
12. Risonanza Magnetica Nucleare (RM)
obbligatoria:
diagnosi di plasmocitoma
accurata valutazione di un dolore in un segmento
osseo
sospetto di una compressione midollare
pre-cifoplastica/vertebroplastica
raccomandata:
collasso vertebrale in un contesto di osteoporosi
mieloma smoldering
mieloma non secernente
La “Whole-body” RM forse supera I limiti della RM, ma I risultati sono da confermare
Dimopoulos et al. Blood 2011;117: 4701-4705
13. Tomografia Computerizzata (TC)
Dimopoulos et al. Blood 2011;117: 4701-4705
Se RM controindicata (protesi metalliche, claustrofobia)
Vantaggi
identifica la compressione della corda spinale e/o radici nervose
identifica presenza e dimensioni del tessuto neoformato
ottima guida per le biopsie mirate
Svantaggi:
alti dosaggi di radiazioni
non utile per valutare la risposta
mezzo iodato
14. Tomografia-computerizzata ad emissione di positroni
(PET/CT)
Non raccomandata per uso rutinario1
Casi selezionati:
sospetto di malattia extramidollare2
valutazioni di lesioni costali
LDH elevato
malattia a progressione rapida
ripresa di malattia rapida
Fattore prognostico nel MM sintomatico (SUV, FL or EMD) 3,4
Precoce identificazione dei pazienti non rispondenti? 4,5
> 3 lesioni focali al giorno +7 del primo ciclo di terapia di induzione predicono una
ridotta durata di PFS & OS
cambiamenti precoci al giorno 10 di terapia non predicono l’andamento dei pazienti
Tecnica elettiva per predire la risposta al trattamento
1. Dimopoulos et al. Blood 2011,2. Lu et al. Clin Nucl Med. 2012, 3. Zamagni et al. Blood 2011, 4. Bartel et al. Blood 2009, 5.Usmani et al. Blood 2013.
15. 18F-FDG PET/CT: monitoraggio della malattia
PET/CT negativa prima (50% - 71% of pts) 1,2 e dopo HDT/ASCT (~50%)
1,3 predice una migliore prognosi
PET/CT mantiene una rilevanza prognostica anche nei pazienti che
raggiungono una CR 1
Eterogeinicità dei criteri di valutazione e mancanza di riproducibilità
nell’interpretare I risultati1,4
Effetto volume parziale (differenti “cut-of” del SUV)
Risultatai falsi + (infezioni e/o inflammazioni) e falsi - (alte dosi di steroidi)5
Sensibilità sostanzialmente inferiore rispetto al valore pretrattamento1,3
percentuale di pazienti in CR dopo HDT/ASCT con PET/CT positiva : 7% - 23%
Resolution < 0.5cm
1. Zamagni et al. Blood 2011, 2. Bartel et al. Blood 2009, 3. Derlin et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012 4. 4. Moreau et al. Blood 2011, 5. Zamagni et al. Br J Haematol 2012
16. Comparazione tra le tecniche radiologiche
Tecnica
Dose di
radiazioni
(mSv)
Osso
Massa
tumorale
Monitoraggio
trattamento
Tempo per
l’esame
(min)
Rx
2-4
+ 0 0 30-40
TC
4-7.5
++ + + 10
PET-CT
17-25
++ + ++ 120
RM 0 (+) ++ ++ 45
17. ESAMI DIAGNOSTICI
Esami ematochimici e valutazione delle proteine
Esami radiologici
Esame del midollo
Morfologia/Immunoistochimica
Immunofenotipo
Citogenetica
19. L’iperdiploidia nel Mieloma Multiplo è
generalmente caratterizzata dalla presenza di
trisomie a carico di differenti cromosomi
20. Il contenuto cromosomico permette di distinguere 2 “pathways”
patogenetici, ciascuno presente in 50% dei tumori
Iperdiploide (HDR) (48-75 cromosomi)
- Trisomie multiple che coinvolgono 8 cromosomi
3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21
- Traslocazioni primarie (IgH) in 10%
Non-Iperdiploide (NHDR) (<48 e/o>75 cromosomi)
- Traslocazioni primarie (IgH) in 70%
Monosomia/delezione del cromosoma 13: spesso un evento
precoce in ambedue i “pathways”
22. Qual è l’impatto delle differenti alterazioni citogenetiche?
Alto rischio Rischio standard
Qualunque alterazione evidenziata
con il cariotipo convenzionale t(6;14)
t(4;14) t(11;14)
t(14;16) 5q amplificazione
del 17p- iperdiploide
1q gain Del 13 senza t(4;14)
e/o del 17p-
24. ISS 3, LDH elevato e t(4;14) e/o del (17 p)
come index prognostico per la sopravvivenza
score definizione
% della popolazione
totale
risultato
3 anni OS %
0 Assenza di fattori negativi 57 89
1
Presenza di 1 solo fattore
negativo LDH elevato o ISS 3
o t(4;14) e/o del (17p)
32 73
2
Presenza di LDH elevato +
ISS 3 in assenza di t(4;14) e/o
del (17p)
6 68
3
Presenza della t(4;14) e/o del
(17p) + ISS 3 o alto LDH
5 24
OS mediana: 19 mesi
Moreau et al. ASH 2012 (Abstract 598), oral presentation
25. Profili di espressione genica
Valutare la eterogeneità del MM
Identificare importanti informazioni sulla prognosi
Diversi gruppi hanno identificato profili di alto rischio
Arkansas 70-geni (17-geni)1
IFM 15-geni2
MRC 97-geni3
7-geni per lo score prognostico4
HOVON: 10 subgruppi5
Necessità di ulteriori ricerche prima della possibile applicazione in clinica
3Dickens et al. Clin Cancer Res 2010;16(6);1856–64
4Moreaux et al. Haematologica 2011;96(4):574-582
5Broyl et al. Blood 2010;116(14):2543-53
1Shaughnessy et al., Blood 2007;109: 2276-2284
2Decaux et al. J Clin Oncol 2008;26:4798-4805
26. Profili di espressione genica
•Classificazione “Traslocazioni/Ciclina D”: 8 gruppi*
• Traslocazioni ricorrenti/Iperdiploidia: 7 entità**
* Bersagel PL et al. Blood 2005 ;** Zhan F et al. Blood 2006
27. DKK1
(inibitore solubile del pathway Wnt)
L’espressione dei geni DKK1 alla diagnosi è associata alla presenza di lesioni osteolitiche
Tian E et Al, NEJM 2003
35. Valutazione della MRD nel MM
Biologia Molecolare: riarrangiamento VDJ
Infiltrazione midollare non uniforme….. la possibilità di plasmacellule
patologiche in un altro distretto non può essere escluso (falso negativo)
36. CONCLUSIONE
Esami ematochimici e valutazione delle proteine
FLC sieriche
Esami radiologici
Rx
RM/TC
Esame del midollo
Morfologia
Citogenetica
37. Il FUTURO
Personalizzazione del trattamento
Scoperta
nuovi farmaci
e
combinazioni
Conoscenza
biologica MM
stratificazione
rischio pz