Diabetes mellitus

DIABETES MELLITUS

VIVIANA PARRA IZQUIERDO
RESIDENTE MEDICINA
INTERNA

Definición
• Grupo de enfermedades metabolicas
caracterizadas por hiperglicemia
– Deficiencia secrecion de insulina
– Decremento consumo glucosa
– Aumento produccion insulina
• La hiperglicemia cronica que acompaña a la
diabetes se asocia a lesiones y disfuncion a
largo plazo con insuficiencia de diversos
organos: ojos, riñones, nervios, corazon y
vasos sanguineos.

Harrison, Principios de Medicina Interna, 17 edicion

Insulina
• Promueve la captación, depósito y uso de glucosa por el hígado

• Promueve el metabolismo de glucosa en el músculo

• Aumenta el transporte de glucosa a la mayor parte de las células
del organismo, a excepción de las células cerebrales, las gónadas y
los eritrocitos

• Facilita el depósito de grasa en el tejido adiposo

• Promueve la entrada de aminoácidos a las células, estimula la
formación de proteínas e impide su degradación


Fisiopatologia
Metabolismo • Menor capacidad de la insulina de actuar en tejidos peifericos
• Resistencia: grasa central (lipotoxicidad)
anormal del • Disminnucion global del empleo de glucosa 30-60%
musculo y grasa • Aumento del produccion hepatica de glucosa

Trastorno en la • La secrecion y la sensibilidad de la insulina estan relacionadas
• Se cree que hay daño en los depositos insulares de amiloide
secrecion de • Toxicosis por glucosa
insulina • Lipotoxicidad

• Incapacidad de la hiperinsulinemia de inhibir la gluconeogenesis
Aumento de • Produciendo hiperglicemia en ayunas
glucosa hepatica • Disminucion del almacenamienyo de glicemia posprandial
• Esteatosis hepatica y dislipidemia


Prostaglandinas EL TEJIDO ADIPOSO
COMO ÓRGANO
IGF-1
ENDÓCRINO
Leptina
Angiotensinógeno
IL-6
FNT alfa
Adipocito
PAI-1
Resistina
Adiponectina
Adipsina
Conversion esteroidea


Defectos en la celula β
• Reducción en la secreción de insulina
• Cambios en la secreción pulsátil
• Disminución de la sensibilidad a la glucosa
• Elevada proporción entre proinsulina e insulina
• Apoptosis acelerada

Defectos en la célula α
•Deficiente detección de glucosa
•Menor supresión en la liberación del glucágon

CONSECUENCIAS DE LA
INSULINORRESISTENCIA
• Hiperinsulinemia
• Alteración del ritmo secretorio de la insulina
• Hiperglucemia
• Estado protrombótico (aumento de PCR, del factor VII, del PAI-1)

• Dislipemia (hipertrigliceridemia, disminución de HDL, etc)
• Estado inflamatorio crónico
• Disfunción endotelial
• Hipertensión arterial
• Acantosis nigricans
• Hiperandrogenismo anovulatorio

PROGRESION DE LA DIABETES TIPO 2


Epidemiologia


140

Diabetes
Tasa mortalidad aj. x edad relativa a 1980

120

Cáncer
100

80 Cardiovascular

ECV
60
1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996

Diabetes Research Working Group report, JAMA 2001; 285:629

Prevalencia de DM en el mundo
40
2000
35
2025
Nº casos (millones)

30
25
20
15
10
5
0
Latinoamerica USA&Canada Europa
H King et al, Diab Care 1998

Argentina
40
Ecuador
Prevalencia DM (%)

30 Colombia
20 Chile
Mexico
10
0
30-39 40-49 50-59 ≥60
Grupos edad (años)

Clasificacion
I. Diabetes Tipo 1
(Destrucción de la célula que conduce a déficit de
producción de insulina)
A. Medida inmunológicamente
B. Idiopática

II. Diabetes Tipo 2
(Puede ir desde resistencia a la insulina principalmente
con déficit relativo de insulina hasta un defecto secretor
predominante con resistencia a la insulina)


Clasificacion
III. Otros Tipos Específicos
A. Defectos genéticos del funcionamiento de la célula
B. Defectos genéticos en la acción insulínica
C. Enfermedades del páncreas exocrino
D. Debida a enfermedades endocrinas
E. Inducida por químicos o medicamentos
F. Debida a infecciones
G. Formas poco comunes de diabetes mediada
inmunológicamente
H. Otros desórdenes genéticos asociados algunas veces
con diabetes
IV. Diabetes Gestacional


Diabetes tipo 1
• Antes conocida como tipo I o
insulinodependiente.
• Corresponde a un grupo donde hay
destruccion de celula beta por un proceso
autoinmune.
• Los anticuerpos implicados aca son:
– ICA, anticuerpos anticelulas de los islotes.
– Anti GAD, anticuarpos antidecarboxilasa del
acido glutamico.


Diabetes tipo 1
– IAA, anticuerpos anti-insulina.
– IA2, anticuerpos anti tirosina fosfatasa.
• Caracteristicas:
– Deficiencia practicamente absoluta de insulina.
– Aparece con mas frecuencia en la infancia o en
la pubertad.
– Mayor propension a cetoacidosis, coma o
muerte.
– Predomina en el sexo femenino y en raza blanca.


Diabetes tipo 1
• Cuando se presentan caracteristicas
anteriores y no se detectan anticuerpos se
denomina idiopatica.
• Esta presentacion atipica pude
presentarse en etapas tardias.
• Diabetes tipo LADA (Late Onset
Autoinmune Diabetes in the Adult).


Diabetes tipo 2
• Antes diabetes Mellitus tipo II o no
insulinodependiente.
• Comprende todos los estados con
predominio de insulinorresistencia con
relativa deficiencia de insulina hasta los
defectos preominantemente secretorios
con o sin insulinorresistencia.
• Por definicion no se origina en un proceso
de destruccion autoinmune del pancreas.


Principales factores de riesgo
• Historia familiar
(Padres o hermanos con diabetes)
• Obesidad
( 20% del peso corporal ideal o IMC 25 Kg/m2)
• Raza
(Afro-americanos, hispanos, nativos americanos, asiático-
americanos)
• Edad
( 45 años)
• Ateración de la glucosa en ayunas o intolerancia a la glucosa
• Hipertensión arterial
( 140/90 mmHg)
• Colesterol HDL 35 mg/dL o triglicéridos 250 mg/dL
• Historia de diabetes gestacional o macrosomía fetal (> 4500
gr)

Criterios diagnosticos


Prediabetes


Interpretacion de pruebas
 Glicemia en ayunas:
 Menor de 100 mg/dl= normoglicemia.
 >= 126 mg/dl= Diabetes Mellitus.
 Entre 100 y 125 mg/dl= alteracion de la glicemia
en ayuno.
 Posterior a la carga:
 Si en ayunas es menor de 100 y pos menor de
140 mg/dl = normoglicemia.
 Si en ayunas es entre 100 y 125 y pos de 75 gr
menor 140 mg/dl = alt de glicemia en ayuno.


Interpretacion de pruebas
– Si en ayunas es menor de 100 pos a 75 gr
esta entre 140 y 199 mg/dl = intolerancia a los
hidratos de carbono.
– Si en ayunas es entre 100 y 125 y pos a 75 gr
es entre 140 y 199 mg/dl = intolerncia a los
hidratos de carbono.
– Glicemia en ayuna mayor de 126 y/o
poscarga 75 gr mayor o igual a 200 mg/dl
corresponde a Diabetes Mellitus.


Indicaciones de pruebas para
identificar DM 2


Recomendaciones para retrasar
DM 2
• Pctes alteracion enel metabolismo de CHO y
HbA1c 5,7-6,4% (E)
– Disminuir 7% peso
– Actividad fisica al menos 150 minutos semana
• Metformina para prevencion de DM 2 puede
considerarse en aquellos pacientes con alto
riesgo de desarrollar DM (B)
– Progresion hiperglicemia HbA1C>6% a pesar de
cambios del estilo de vida
• Monitorizar cada año a los pacientes
prediabeticos (E)


Manejo
1. Evaluacion inicial
2. Control glicemico
3. Manejo no farmacologico
4. Manejo farmacologico


1. Evaluacion inicial


IMPORTANCIA DE TERAPIA TEMPRANA
• Diabetes Control and Complication Trial DCCT
• United Kingdom Diabetes Prevention Study UKPDS
• Control temprano reducción clínica relevante
– Retinopatía
– Nefropatía
– Neuropatía
• 1% HbA1c 30% Complicaciones
microvascular



• Monitoreo contnuo de glicemia
– Reduce 0,5%HbA1C
• HbA1C
– Realizar 2 veces al año si esta en metas de
tratamiento (E)
– Realizar 4 veces al año si hay cambios en el
Tto o si no esta en metas (E)
– Usar para realizar cambios de terapia (E)


• Metas de glicemia:
– HbA1C<7% (B)
• Disminuye complicaciones microvasculares y
neuropatia
• Prologado : complicaciones macrovasculares
– Valores cercanos a lo normal (B)
• Pctes sin riesgo de hipoglicemia
• Corta duracion e la DM
• Espectativa de vida larga
• No significante ECV


• Metas de glicemia:
– Metas menos exigentes: (C)
• Pctes severa hipoglicemia
• Limitada espectativa de vida
• Complicaciones micro y macrovasculares avanzadas
• Extensas comorbilidades
• Diabetes de larga duracion


LECCIONES DEL UKPDS

• Control intensivo de la glucemia disminuyó en un 35% las
complicaciones microvasculares para cada reducción del 1% en la
HbA1c. Sin reducción importante en el riesgo de complicaciones
macrovasculares.

UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998
UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998

3. Manejo no farmacologico
• Educación
• Cambios terapéuticos en estilo de vida
– Actividad Física
– Hábitos alimentarios
• Control de peso
• Componente Psicosocial
• Valoración interdisciplinaria


Importancia de la dieta
Control glucémico
Disminución de la A1C alrededor del 2% (pacientes de diagnostico reciente)
Disminución de la A1C alrededor del 1% (pacientes con 4 años de evolución)
Reducción de la glucemia basal entre 50 – 100 mg/dl
Control lipídico
Reducción del colesterol total alrededor del 10%
Reducción del LDL colesterol alrededor del 14%
Reducción de los triglicéridos alrededor del 8%
Control tensional (HTA)
Reducción de la presión sistólica en 5 mmHg
Reducción de la presión diastólica en 2 mmHg


Importancia del ejercicio
•Glucemias menores durante el ejercicio y tras él
•Niveles de insulina basal y postprandial menores
•Mejora de la sensibilidad a la insulina
•Disminución de valores de A1C
•Mejora de las cifras de lípidos:
• - Disminución de triglicéridos
• - Aumento de HDL colesterol
• - Reducción ligera de LDL colesterol
•Disminución de cifras de tensión arterial (5 – 10 mmHg de media)
•Reducción de adiposidad
• - Aumento de la pérdida de grasa
• - Ayuda imprescindible de la dieta para perder peso
•Sensación de bienestar con mejoría importante de la autoestima
•Mejora de la forma física y de la coordinación


Riesgos al realizar ejercicio
•Hipoglucemia durante y después del ejercicio
•Hiperglucemia y cetosis en caso de mal control glucémico
•(> 250–300 mg/dl)
•Agravamiento de complicaciones crónicas:
•Retinopatía proliferativa: hemorragia vítrea, desprendimiento de
retina
•Nefropatía: aumento de proteinuria
•Neuropatía periférica (pie diabético): úlceras y lesiones en los pies
•Neuropatía autonómica: hipotensión ortostática postejercicio, IAM
silente
•Cardiovasculares: angor, arritmias, isquemia ...

Complicaciones crónicas de la
diabetes mellitus
Microvasculares:
Retinopatía
Nefropatía
Neuropatía

Macrovasculares:
Cardiopatía isquémica
Arteriopatía periférica
Enfermedad cerebrovascular
Estenosis de arteria renal
Aneurisma de aorta abdominal
Formas mixtas. Pie diabético


Complicaciones crónicas de la
diabetes mellitus

De acuerdo con:

La intensidad y duración de la hiperglucemia

Asociación con otros factores de riesgo
(HTA, dislipemias, tabaquismo)


Retinopatía diabética
Factores que predicen el empeoramiento

Duración de la diabetes mellitus

Niveles altos de hemoglobina glicosilada

Severidad de la retinopatía

Elevación de la presión arterial

Niveles elevados de lípidos

En diabetes tipo 1, el embarazo



Fases Lesiones
No proliferativa microaneurismas
hemorragias
exudados duros
edema macular
Preproliferativa exudados venosos
anormalidades venosas
anormalidades arteriales
anormalidades capilares
edema macular
Proliferativa neoformación de nuevos vasos
hemorragias vítreas o preretinianas
proliferación de tejido fibroso
desprendimiento de retina
edema macular


Tratamiento

Buen control glucémico (objetivo HbA1c < 7%)

Control estricto de la presión arterial

Fotocoagulación con láser

Cirugía


Periodicidad de exámenes oculares

Tipo de pacientes Primer examen Exámenes sucesivos

Diabetes tipo 1 A los 3-5 años Anual
después del
diagnóstico
Diabetes tipo 2 En el momento del Anual
diagnóstico
Embarazo en Antes del embarazo y Según resultados del
paciente diabética durante el 1er examen del primer
trimestre trimestre


Nefropatía diabética

Es la causa principal de insuficiencia renal

La primera evidencia es la aparición de microalbuminuria

Puede evolucionar desde microalbuminuria a proteinuria e
insuficiencia renal terminal

Se asocia a un aumento de riesgo cardiovascular

El beneficio de tratar es más eficaz cuanto más precoz sea el
diagnóstico y tratamiento



Estadios Tipo de afectación Alteraciones detectadas

Estadio 1 Hipertrofia renal e rápido del tamaño renal y del filtrado
hiperfiltración glomerular
flujo plasmático y de la presión
hidráulica glomerular
Estadio 2 Lesión renal sin signos espesor m. basal glomerular
clínicos microalbuminuria con el ejercicio

Estadio 3 Nefropatía diabética microalbuminuria y PA
incipiente filtrado glomerular

Estadio 4 Nefropatía diabética proteinuria y HTA
establecida progresivo filtrado glomerular
Estadio 5 Insuficiencia renal terminal Proteinuria persistente, creatinina
plasmática > 2 mg/dl, HTA, retinopatía y a
veces afectación cardiovascular


Niveles de excreción urinaria de albúmina

Definición En orina aislada En orina de 24 h En orina
Índice alb/creat minutada
(mg/24 h)
(mg/g) ( g/min)

Normal < 30 < 30 < 20

Microalbuminuria 30-299 30-299 20-199

Proteinuria 300 300 200


Tratamiento de la nefropatía diabética

Estricto control glucémico (HbA1c < 7%)

Control de la Presión Arterial (< 130/80 mmHg)

Restricción proteica de la dieta (< 0,8 g/kg/día)

Abordaje y control de otros FR cardiovascular

Cese del hábito de fumar

Evitar los fármacos nefrotóxicos y contrastes yodados

Detección y tratamiento precoz de otras causas de enfermedad renal


Neuropatía diabética

Formas clínicas
Simétrica o Sensitivo-motora
Polineuropatía Aguda dolorosa
Somática Motora proximal simétrica

Focales y Mononeuropatías
multifocales Proximal asimétrica
Sistema gastrointestinal
Sistema genitourinario
Autonómica Sistema cardiovascular
Sistema sudomotor
Sistema endocrino


Tratamiento de la neuropatía diabética

Control de la glucemia

Supresión absoluta de tabaco y alcohol

Control del dolor

Tratamiento de las alteraciones:
Gastrointestinales
Genitourinarios
Cardiovasculares
Sudorales
Neuroglucopenia


Complicaciones macrovasculares

Existe afectación de origen arteriosclerótico de los vasos de mediano y
gran calibre

De inicio más precoz, con una gravedad y extensión mayores

Principal causa de morbilidad y mortalidad

Aumenta cuando se asocian otros factores de riesgo, en especial
tabaquismo, HTA o dislipemia

La presencia de microalbuminuria o proteinuria es un importante factor
predictor de padecer enfermedad cardiovascular y de mortalidad total.


Complicaciones macrovasculares.
Prevención primaria

Adecuado control de los FR cardiovascular, en especial
alteraciones lipídicas, HTA y tabaquismo

Promover cambios en el estilo de vida

Mantenimiento de un buen control glucémico

Profilaxis con fármacos antiagregantes plaquetarios:
75-162 mg dia dm 1 y 2 con riesgo cv a 10 años >10%, con
edad >50 H y >60 M con con algun factor de riesgo cv mayor (C)


Complicaciones macrovasculares.
Prevención secundaria

Todas las medidas reseñadas en la prevención primaria

Tratamiento intensivo para reducir los niveles de colesterol

Tratamiento con aspirina, de la HTA y un buen control glucémico

IECAS en pacientes con enfermedad coronaria establecida sin
disfunción ventricular

ASA 75-162 mg dia a todos (A)
Uso de clopidogrel 75 mg diasi hay contraindicacion de ASA (B)
ASA+ clopidogrel hasta un año despues SCA (B)



Riesgo 2 a 5 veces superior de padecer cardiopatía isquémica

Formas clínicas
Angina e infarto agudo de miocardio
A veces de forma indolora con predominio de otros síntomas
Incidencia 3 veces superior en los diabéticos

Mayor riesgo de shock cardiogénico e insuficiencia cardiaca

Cardiopatía isquémica silente
Es más frecuente, se aconseja la realización anual de ECG
Insuficiencia cardiaca


Prevención

Medidas generales de prevención de enfermedades cardiovasculares

Anamnesis detallada sobre dolor torácico o disnea

Realización de ECG

En dolores precordiales o disnea no filiados se valorará la realización de
prueba de esfuerzo o monitorización con Holter

En diabéticos tipo 2 sin antecedentes de IAM está indicado tratar con la
misma intensidad que en pacientes no diabéticos con IAM

La terapia hipolipemiante ha demostrado su eficacia en pacientes
diabéticos con cardiopatía isquémica


Tratamiento de la cardiopatía isquémica

Abstención absoluta del habito tabáquico

Control estricto de la glucemia y de la PA

Control estricto de la dislipemia

Otras medidas:
Administración diaria de ácido acetil salicílico a dosis bajas
Tratamiento específico: betabloqueantes, etc.
Revascularización quirúrgica en determinadas ocasiones



Formas clínicas Cuadro clínico
Claudicación Dolor en los músculos de la pierna tras caminar una
intermitente determinada distancia
Es grave si aparece tras andar una distancia < 150 metros

Dolor en reposo Dolor en reposo o por la noche
Es frecuente la coexistencia de arteriopatía y neuropatía
Predominio de componente isquémico: pie frío, pálido y
aumenta el dolor con la elevación del mismo
Predominio de componente neurológico: pie caliente, insensible
y a veces con subedema
Gangrena seca Ulceración y/o gangrena en el primer dedo del pie
Buscar lesiones vecinas que puedan sobreinfectar el área
necrótica



Prevención:
Anamnesis
Inspección minuciosa de los pies con palpación de pulsos
Realización de doppler de extremidades inferiores si existe indicación

Tratamiento:
Control de los factores de riesgo
El tratamiento vasodilatador con fármacos y la simpatectomía han sido
generalmente ineficaces
Cirugía vascular mediante técnicas endovasculares técnicas de
revascularización


Enfermedad cerebrovascular

Duplican su frecuencia en diabéticos

La adición de FR (HTA, dislipemia y cardiopatía) aumentan la
frecuencia, el más importante es la HTA

La mortalidad por ictus puede alcanzar al 50% de los casos

De origen isquémico, infartos lacunares, amaurosis fugax

Es esencial un buen control de los FR y en especial de la PA, junto
con la auscultación carotídea

Pueden ser tratados con antiagregantes e incluso anticoagulantes

En caso de lesiones vasculares con indicación quirúrgica puede
Indicarse tratamiento quirúrgico


Estenosis de arteria renal y
aneurisma de aorta abdominal

Muy prevalentes entre los diabéticos

Sospecha de estenosis de arteria renal si:
Si aparece insuficiencia renal durante el tratamiento con IECA

La auscultación de soplos abdominales

Ante una HTA grave de rápida evolución

La ecografía es el primer paso para confirmar el diagnóstico


Formas mixtas
Pie diabético
De base neuropática inducida por la hiperglucemia mantenida

Con o sin coexistencia de isquemia

Desencadenante traumático, causando lesión y/o ulceración del pie

Neuropatía periférica + insuficiencia vascular + alteración de la respuesta a la
infección vulnerabilidad excepcional a los problemas de los pies

Es una de las principales causas de amputación no traumática

Se estima una prevalencia del 2% de amputaciones en diabéticos y una
incidencia de úlceras del 6%

Aumenta el riesgo de desarrollar úlceras en los diabéticos:
Una evolución superior a 10 años
Sexo masculino
Mal control metabólico
Complicaciones cardiovasculares, oculares o renales


Formas mixtas de pie diabético
Clasificación de Wagner
Grado 0 No hay lesión, es un pie de riesgo

Grado 1 Úlcera superficial
En superficie plantar, cabeza de metatarsianos o espacios interdigitales

Grado 2 Úlcera profunda, penetra en tejido celular subcutáneo, afecta tendones y
ligamentos, no hay absceso o afectación ósea

Grado 3 Úlcera profunda asociada a celulitis, absceso u osteítis

Grado 4 Gangrena localizada, generalmente en talón, dedos o zonas distales del pie

Grado 5 Gangrena extensa


Pie de alto riesgo

Fumadores

Diabéticos con evolución mayor de 10 años

Control glucémico muy deficiente

Existencia de otras complicaciones macro y microvasculares

Higiene deficiente

Aislamiento o bajo estatus social


Prevención

Detección precoz de diabéticos con pie de riesgo por medio
de la inspección periódica

Palpación de pulsos

Uso del monofilamento 5.07

Uso de calzado adecuado

Visitas regulares al podólogo


Tratamiento
Hiperqueratosis o grietas:
Correcto lavado y secado de los pies
Uso de vaselina salicilada al 10% o crema hidratante
Si existen callosidades acudir al podólogo
Si existen grietas colocar rodetes y aplicar antisépticos suaves

Deformidades (hallus valgus, dedos en martillo, pie cavo)
Valorar la posibilidad de prótesis de silicona o plantillas y/o cirugía
ortopédica

Úlcera superficial
Reposo absoluto del pie lesionado
Cura tópica diaria con suero fisiológico y aplicación de antisépticos
locales suaves
Valorar la presencia de posibles infecciones


Causas de Mortalidad
en Pacientes Con Diabetes
Neumonía/
Influenza Otras
Neoplasias
malignas 4% 5%
13%

13% 55%
10%

Diabetes

Enfermedad
Cardiopatía
Cerebrovascular

Geiss LS, et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. NIH Publication No. 95-1468. 1995:233-257.

Células beta pancreáticas

Sulfonilureas
Meglitinidas
Hígado Estimulan la liberación de Músculo
insulina

Mejoría de la
hiperglucemia
PAARs (tiazolidinedionas
o glitazonas)
Intestino Biguanidas
PAARs (tiazolidinedionas Insulina
o glitazonas) Estimulan la captación de glucosa
Biguanidas
Insulina Inhibidores de alfa-glucosidasa
Inhiben la producción de glucosa Retrasan el reflujo de glucosa en la
circulación

PAAR = agonista de los receptores activados para la proliferación de peroxisomas
Adaptado de Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes, 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–
303; Buse JB y cols. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.

Sulfonilureas: Mecanismo de
Acción
Glucosa
Célula beta pancreática
KATP
Metabolismo
K+

Sitio de
sulfonilurea
ATP
ADP
VDCC

Ca2+ Proinsulina

Desencadenamiento

Insulina

K = potasio; ATP = adenosin trifosfato; ADP = adenosin fosfato; VDCC = canal de Ca 2+ dependiente de voltaje
Adaptado de Siconolfi-Baez L y cols Diabetes Care 1990;13(suppl 3):2–8.

Sulfonilureas: Descripción General

Mecanismo de acción Aumento de liberación de insulina
La eficacia depende Células beta en funcionamiento
Una o dos veces al día
Dosificación
Aumento de peso
Efectos colaterales
Hipoglucemia
Riesgo principal

Adaptado de Siconolfi-Baez L y cols Diabetes Care 1990;13(suppl 3):2–8; Riddle MC Am Fam Physician 1999;60(9):2613–2620; DeFronzo RA Ann Intern Med
1999;131:281–303; Glynase™ prescribing information, Pharmacia Corporation, April 2002; Glucotrol™ prescribing information, Pfizer, 2000; Glucotrol XL™
prescribing information, Pfizer, 2003.

Meglitinidas: Mecanismo de Acción
Glucosa
Célula beta pancreática
KATP
Metabolismo
K+

Sitio de
benzamida
ATP
↓ ADP
VDCC

Ca2+ Proinsulina

Desencadenamiento

Insulina

Adaptado de Buse JB y cols. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.

Meglitinidas: Descripción General
Mecanismo de acción Aumento de liberación de insulina
La eficacia depende de Células beta en funcionamiento
Dosificación Dos, tres o cuatro veces al día con
los alimentos
Efectos colaterales
Aumento de peso
Riesgo principal
Hipoglucemia

Adaptado de Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Riddle MC Am Fam Physician
1999;60(9):2613–2620; Del Prato S y cols Diabetes Care 2003;26(7):2075–2080; Starlix™ prescribing information, Novartis Pharmaceuticals, December 2000;
DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303.

Biguanidas (Metformina): Mecanismo
de Acción
Metformina

Reducción de la producción Aumento de la captación de
de glucosa hepática glucosa muscular

Reducción de la
resistencia a la insulina

Reducción de la
glucosa plasmática

Adaptado de DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Kirpichnikov D y cols Ann Intern Med 2002;137(1):25–33; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook
of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Hundal RS y cols Diabetes 2000;49(12):2063–2069.

Biguanidas (Metformina):
Descripción General
Mecanismo de acción Primario:
Disminución de la producción de glucosa hepática
Secundario:
Aumento de captación de glucosa periférica
Presencia de insulina
La eficacia depende de
Una o dos veces al día con los alimentos
Dosificación
Náusea, anorexia, diarrea
Efectos colaterales
Acidosis láctica
Riesgo principal

Adaptado de Kirpichnikov D y cols Ann Intern Med 2002;137(1):25–33; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Glucophage™/
Glucophage XR™ prescribing information, Bristol-Myers Squibb, April 2003; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed.
Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004.

Inhibidores de Alfa Glucosidasa: Mecanismo de Acción

Inhibidor de alfa glucosidasa

Inhibición de la digestión terminal de
carbohidratos en el borde de cepillo intestinal

Retraso de la absorción de carbohidratos

Retraso de la entrada de glucosa en la circulación, dando tiempo a las células beta
para aumentar la liberación de insulina en respuesta al influjo de glucosa

Adaptado de DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Buse JB y cols. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders,
2003:1427–1483.

Inhibidores de Alfa Glucosidasa: Descripción General

Mecanismo de acción Retraso se la absorción de carbohidratos

La eficacia depende Células beta en funcionamiento
Dosificación Tres veces al día administrados al iniciar
los alimentos
Efectos colaterales
Distensión, molestia abdominal, diarrea,
flatulencia
Riesgo principal
Elevaciones de las enzimas hepáticas
(poco común)

Adaptado de Buse JB y cols. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483; DeFronzo RA Ann Intern Med
1999;131:281–303; Glyset™ prescribing information, Bayer Corporation, July 2003.

Agonistas de PPARγ: Mecanismo
de Acción
Modifican la
expresión Modifican la captación Modifican
de ácidos grasos y lipólisis Músculo
del gene de los ácidos grasos
esquelético
adipocitos libres

Agonista de Modifican los factores
PPARγ de sensibilización a la insulina
(por ejemplo, adiponectina)
Tejido
Modifican la expresión/acción Modifican
Adiposo
de los factores de resistencia la acción de
a la insulina (por ejemplo, resistina/FNT) la insulina

Adipocitos pequeños,
sensibles a la insulina
modifican la adiposidad visceral
Hígado

PPARγ = receptor gamma activado para la proliferación de peroxisoma
Adaptado de Moller DE Nature 2001;414:821–828.

Agonistas de PPARγ: Descripción
General
Mecanismo de acción Aumento de la respuesta del
tejido a la insulina
Presencia de insulina
La eficacia depende
Una o dos veces al día
Dosificación
Aumento de peso, edema, anemia
Efectos colaterales
Insuficiencia cardiaca congestiva;
Riesgo principal Necesidad de monitorear enzimas
hepáticas

Adaptado de Actos™ prescribing information, Takeda Pharmaceuticals, December 2003; Avandia™ prescribing information, GlaxoSmithKline,
May 2004; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing,
2004.

Tratamientos GLP-1: Justificación
Efectos insulinotrópicos dependientes de la
glucosa (bajo riesgo de hipoglucemia)

Aumento de liberación de insulina
GLP-1
Mejorías funcionales de la célula beta

? en Neogénesis de la célula beta
célula beta humanos

¿Mejorías a largo plazo en
la función de células beta?

GLP-1= péptido 1 tipo glucagon
Adaptado de Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Evans DM IDrugs 2002;5(6):577–585; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem
2003;10(22):2471–2483; Knop FK y cols Diabetes Care 2003;26(9):2581–2587; Xu G y cols Diabetes 1999;48(12):2270–2276.

Tratamientos GLP-1: Mecanismo
de Acción
Páncreas
Aumenta la liberación de insulina inducida por
glucosa; aumenta la biosíntesis de insulina; inhibe
la secreción de glucagón; puede promover
potencialmente la diferenciación de las células beta

Hígado Músculo
Hiperglucemia

Inhibe la producción Mejora la captación de
de glucosa Intestino glucosa

Reduce la velocidad del vaciado
gástrico; promueve la saciedad;
reduce la ingesta de alimentos

Adaptado de Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483; Drucker DJ Endocrinology 2001;142(2):521–527; Evans DM Drugs
2002;5(6):577–585; Schirra J y cols J Endocrinol 1998;156(1):177–186; Gutzwiller JP y cols Am J Physiol 1999;76(5 pt 2):R1541–1544; DeFronzo RA Ann Intern
Med 1999;131:281–303.

Análogos de GLP-1: Descripción
General
Mecanismo de acción Vías múltiples
Vía de administración Inyectable
Beneficios potenciales Conservación o restauración de la
función de células beta
Control durable de la glucosa

Adaptado de Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483; Drucker DJ Endocrinology 2001;142(2):521–527; Drucker DJ Expert Opin Invest
Drugs 2003;12(1):87–100.

Inhibidores de DPP-IV:
Justificación
Alimento
mixto
Liberación
intestinal
de GLP-1

GLP-1 (7-36)
activo
DPP-IV

Inhibidor GLP-1 (9-36)
de DPP-IV inactivo

DPP-IV= dipeptidil peptidasa IV
Adaptado de Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372.

Inhibidores de DPP-IV: Mecanismo de
Acción
Retraso del vaciado gástrico

• Aumento de la biosíntesis y secreción de
insulina (dependiente de la glucosa)
Otros sustratos potenciales • Disminución de glucagón
(por ejemplo, GIP, GLP-2, PACAP) • Mejoría potencial de la función de células
GLP-1 Activo beta

DPP-IV

metabolitos inactivos Disminución de la
GLP-1 inactivo ingesta de alimentos
GIP = polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa; PACAP = Polipéptido activador de adenilato ciclasa hipofisiaria
Adaptado de Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Schirra J y cols J Endocrinol 1998;156(1):177–186; Meier JJ y cols Clin Endocrinol Metab
2003;88(6):2719–2725; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):
87–100; Gutzwiller J-P y cols Am J Physiol 1999;76(5 pt 2):R1541–1544; Drucker DJ Endocrinology 2001;142(2):521–527.

Inhibidores de DPP-IV: Descripción
General
Mecanismo de acción Inhibe la degradación de las incretinas (por
ejemplo, GLP-1) produciendo
• Aumento de liberación de insulina
• Disminución de secreción de glucagón
• Retraso del vaciado gástrico
• Reducción de la ingesta de alimentos
• Mejora potencial de la función de las células
beta
Oral
Vía de administración
Conservación o restauración de la función de las
Beneficios potenciales células beta
Control duradero de la glucosa

Adaptado de Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Schirra J y cols J Endocrinol 1998;156(1):177–186; Meier JJ y cols Clin Endocrinol Metab
2003;88(6):2719–2725; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):
87–100; Gutzwiller JP y cols Am J Physiol 1999;76(5 pt 2):R1541–1544; Drucker DJ Endocrinology 2001;142(2):521–527; Holst JJ, Deacon CF Diabetes
1998;47(11):1663–1670.

Efectos en las Células Beta
Clase Efectos en las células beta
Sulfonilureas Estimulación de la liberación de insulina;
agotamiento de las células beta durante una exposición a largo
plazo
Meglitinidas Estimulación de la liberación de insulina;
agotamiento de las células beta durante una exposición a largo
plazo
Biguanidas (metformina) Sin efectos directos
Agonistas PPARγ Efectos indirectos por medio de la mejoría de la sensibilidad a la
insulina;
Evidencia de la recuperación de la función
Inhibidores de alfa Permite a las células beta aumentar la liberación de insulina;
glucosidasa sin efectos directos
Análogos de GLP-1 Conservación o restauración potencial de la función (datos en animales)

Inhibidores de DPP-IV Conservación o restauración potencial de la función

Adaptado de Buchanan TA y cols Diabetes 2002;51:2796–2803; Ovalle F, Bell DS Diabetes Obes Metab 2002;4(1):56–59; Wolffenbuttel BH, Landgraf R
Diabetes Care 1999;22(3):463–467; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Expert Opin Invest
Drugs 2003;12(1):87–100; Buse JB y cols. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483; Skrumsager BK y cols J
Clin Pharmacol 2003;43(11):1244–1256.

Insulina: Mecanismo de Acción
Insulina

Reducción de la producción Aumento de la captación de
de glucosa hepática glucosa por músculo y grasa

Reducción de
glucosa plasmática


Insulina: Descripción General
Mecanismo de acción Disminución de producción de glucosa
hepática
Aumento de la captación de glucosa

La eficacia depende de Fuente exógena para inyecciones
subcutáneas
Dosificación Una vez al día a continua
Efectos colaterales Aumento de peso, hipoglucemia
Riesgo principal Hipoglucemia


Insulina
Inicio de Pico Máximo Final de
Tipos de Insulina Marca Comercial Acción Acción

Análogos rápidos (aspart, lispro) NovoRapid©, Humalog© 10-15 min 30-90 min 5h

Rápidas Actrapid©, Humulina Regular© 30-60 min 2-4 h 5-8 h

Intermedias (isófanas, NPH) Insulatard©, Humulina NPH© 2-4 h 4-8 h 10-16 h

Mixtard 30©
Mezclas 30-60 min Doble 16-20 h
Humulina 30:70©

Mezcla de análogos rápidos + Novomix 30©, Humalog Mix 25
10-15 min Doble 16-20 h
insulina intermedia y 50©

Lantus© 2h Sin pico 24-26 h
Análogos prolongados (glargina,
detemir)
Levemir© 2h Sin pico 16-20 h

Insulina
• Dosis inicial de 0.3 a 0.5 UI/kg/dia.
• 50 % debe ser basal y 50 % prepandrial.
• Uso del regimen mas fisiologico posible
• Uso de esquema movil?
• Ajuste en 2 a 4 unidades si no se logran
las metas.

Insulina Basal/Prandial
Modelo Ideal de Reemplazo

Breakfast Lunch Dinner
Plasma insulin

4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00
Time

El Concepto de Insulina Basal/Prandial

• Insulina Basal
– Suprime la producción hepática de glucosa y entre las
comidas
– Niveles de secreción casi constantes
– 50% de las necesidades diarias
• Bolo de Insulina (Con la comida o prandial)
– Limita la hiperglicemia despues de las comidas
– Aumento inmediato con un pico de 1 hora
– 10% to 20% de los requerimientos de la insulina diaria
total con cada comida
• Idealmente, en la terapia de reemplazo, cada componente
(basal/prandial) debe ser de una insulina diferente con un
perfil específico

Diabetologia 42:1151-1167, 1999
The Lancet 358:739, 2001

Mezclas de Insulina Dos Veces Diariamente

Regular
NPH
Insulin Effect

B L S HS B

Multiples Inyecciones Diarias (MID)
NPH + Regular

Regular Regular
NPH NPH

Insulin Effect
Insulin Effect

B L S HS B B L S HS B

Basal / bolo con ultrarapidas y analogo de
larga accion

Breakfast Lunch Dinner

Aspart Aspart Aspart
Plasma insulin

or or or
lispro lispro lispro

Glargine
or
detemir

4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00
Time

Diabetes mellitus

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