PRIMER DIA MUNDIAL DE LAS LEUCODISTROFIAS EN COLOMBIA

1. Genética de las Leucodistrofias
Carlos E. Prada, M.D.
Centro de Medicina Genómica y Metabolismo
Fundación Cardiovascular de Colombia, FCV
Cincinnati Children´s Hospital Medical Center

2. Centros de Excelencia Clínica
Centro de Enfermedades Metabólicas y Neurogenéticas
•Manejo clínico, nutricional, y de laboratorio para niños y adultos con
enfermedades metabólicas.
•Inicio de programa de tamizaje neonatal para enfermedades metabólicas
y manejo de pacientes con resultados anormales.
•Manejo de pacientes con síntomas clínicos que sugieran un trastorno
del metabolismo.
•Identificación de familiares a riesgo.
•Investigación en el desarrollo de tamizaje poblacional para
enfermedades metabólicas.

3. Centros de Excelencia Clínica
Centro de Enfermedades Lisosomales
•Tamizaje de enfermedades lisosomales en pacientes de alto riesgo (Ataque
cerebrovascular y miocardiopatías de causa desconocida).
•Diagnóstico y manejo de enfermedades de deposito lisosomal.
•Desarrollo de ensayos clínicos de terapia de remplazo enzimático, trasplante
de células madre hematopoyéticas, y chaperonas.
•Prevención de complicaciones y manejo por equipo multidisciplinario.
•Investigación relacionada con entendimiento de progresión de la
enfermedades y posibles blancos terapéuticos.

4. Enfermedades genéticas
• >20000 registros en la base de datos OMIM
• 3% de recién nacidos.
• 96 tipos de leucodistrofias listados
• 36 de posible inicio en la edad adulta
• Multiples modos de herencia: recesiva, X, dominante
• Causas metábolicas o genética o adquiridas

5. Leucodistrofias
• Leuko = blanca
• dys = falta
• troph = crecimiento
Afectan la proteína llamada
mielina

6. Mielina
• Ausente
• Producción disminuída
• Estructura anormal
• Inestable

7. Leucodistrofias

8. Leucodistrofias
• 50% causa permanece desconocida
• Incidencia de 1 en 5000 recién nacidos
• Enfermedades metabólicas
– No hay tamizaje neonatal en Colombia
• Diagnóstico tardío
• Esfuerzos por diferentes grupos de iniciar tamizaje en
Colombia

9. Tamizaje neonatal en Sur
América

10. Diagnóstico temprano es
clave
• Mejor manejo de la enfermedad
• Diagnóstico de1 paciente puede identificar otros familiares
a riesgo en la familia
• Clasificación y pronóstico
• Consideraciones terapéuticas

11. Progresión Leucodistrofias
Progresión natural
de la enfermedad
Tratamiento de control o Enfermedad
recuperación del daño residual
Daño patológico
Inicio de la
Enfermedad
Tratamiento para
prevenir síntomas
Estadío
subclínico
Estadio Estadio Progresión de
Asintomática Sintomática enfermedad

12. Estudios Diagnósticos
• Ensayos enzimáticos
– Baja detección de portadores
– Flexibilidad de variabilidad en tejidos (fibroblastos, linfocitos)
• Estudios moleculares (Next generation sequencing)
• Diagnóstico prenatal
– Ensayos enzimáticos
– Mutación familiar (si las mutaciones son conocidas)
– Paneles de enfermedades recesivas
• Tamizaje de recién nacidos (Inicio en Illinois, Missouri, Minnesota,
New York)

13. Edad de Inicio
• Infantile temprana
• Infatile tardía
• Juvenil
• Adulta

14. Síntomas
• Decline progresivo en un niño previamente normal
• Progresiva pérdida de tono, movimientos, marcha,
lenguaje, comunicación, habilidad de comer, visión, y
audición.
• Cambios en el comportamiento
• Progresiva pérdida de capacidades mentales y físicas.
• Variación de acuerdo al diagnóstico etiológico

15. Enfermedades de Depósito
Lisosomal
• > 40 enfermedades conocidas
• Afecta cerca de 1:5000-7000 personas
Sandoff 2%
Gaucher
Gm1 Gangliosidosis 2%
14%
Mucolipidosis II/III 2%
Niemann Pick A/B 3%
Maroteaux-Lamy 3% MPS I H/S
9%
Niemann Pick C
4%
Sanfilippo B
4% Metachromatic
Tay-Sachs Leukodystrophy
4% 8%
Cystinosis
4% Sanfilippo A
Morquio 7%
5%
Pompe Fabry
5% Krabbe Hunter 7%
(For Australia1980-1996; Meikle et al., 1999a)
5% 6%

16. Subtipos
• Enfermedad somatica
– Sin tratamiento es rapidamente
progresiva
– Respuesta depende del tejido y
vascularization
• Enfermedad neuronopatica
– Mecanismos actualmente no
definidos
– Muerte celular programada
– Depósito de macromoleculas en
lisosomas y respuesta
inflamatoria
– Mínima o ninguna respuesta a
tratamiento

17. Tratamiento de enfermedades
lisosomales
2
SRT Síntesis Defecto
Enzimático Limitantes
Producto del
Sustrato X metabolismo Tejido blanco
(Santuarios)
1
X Catabolismo
Inicio de síntomas
ERT
Depósito
Chaperonas Reacciones
lisosomal
BMT
Resistencia
Costo
Síntomas Progresión de la
enfermedad

18. Terapia de reemplazo
enzimático
• Infusiones intravenosas de la enzima faltante
• Enzimas son captadas por las celulas y transportadas a
los lisosomas utilizando el receptor de manosa-6-fostato
• Enzimas son producidas en cultivos de celulares
utilizando tecnología recombinante
• Alto costo en producción y riesgo de contaminación
• Reto es alcanzar el sitio blanco “cerebro”

19. Investigación
Leucodistrofias
• 28 estudios clínicos • 1 ERT intratecal
listados en • 3 ERT
www.clinicaltrials.gov • 11 Tx células
• 6 historia natural madres
• 3 Neuroimaging • 1 terapia génica
• 2 biomarcadores • 1 warfarina

20. Terapia de reducción de
substrato
• Balance de
acumulación de
sustrato y
degradación
• Disminuir biosíntesis
de sustrato
Normal EDL EDL+inhibición
de substrato • Potencial de cruzar
barrera
hematoencefálica

21. Terapia de chaperonas
Enzima conformación
anormal
Núcleo Aparato Lisosomas
de golgi
Enzima estable Enzima conformacion
anormal

22. Terapia Intratecal
• Acceso del tratamiento
al sistema nervioso
central
• Ensayos clínicos para
diversas enfermedades
neuronopáticas
• MLD
• MPS

23. Transplante de células
madre
• Sobre-expresión de proteína deficiente en celulas neurales
o gliales.
• Krabbe disease

24. Transplante de células
madre
Procesamiento
Nacimiento Remover plasma
y glóbulos rojos
Recolección
Criopreservación Cuarentena

25. Terapia Génica
• CD34+ células madres autologas transducidas con vectores
lentivirus codificadores de ARSA
• Seguridad en pacientes con MLD
• Modelo eficiente en modelos animales
• Evaluar eficiencia de transmisión del vector
• Expresión de largo tiempo de ARSA
• Habilidad para prevenir y corregir daño neurológico

26. Registro de Leucodistrofias
en la FCV
• Conocer historia natural de la enfermedad.
– Exámen, progresión, test bioquímicos, estudios genéticos
– Neurofisiología y neuroimagen
• Biobanco muestras de DNA
• Convenios Internacionales
– Duke University
– Cincinnati Children´s Hospital Medical Center

27. Programa de tamizaje
neonatal FCV fase 2
• Enfermedades Lisosomales
1) MPS I
2) MPS II
3) Gaucher
4) Fabry
5) Pompe

28. Futuro
•Tamizaje de recién nacidos
•Historia natural de leucodistrofias
•Uso de TRE y chaperonas
•Transplante de médula ósea
•TRE intratecal (Ensayos clínicos en progreso)
•Terapia génica
•Mejores biomarcardores de progresión

29. Preguntas?
Gracias!

30. Enfermedades de Depósito Lisosomal
• Defectos enzimáticos
– GAG (mucopolisacaridos)
– Region glicana de glicoproteínas
– Glucogeno
– Esfingolipidos
– Polipeptidos
– Colesterol, esteres de colesterol,
o otros lipidos complejos
• Múltiples deficiencias de enzimas lisosomales
• Trasporte o tráfico de moleculas

31. Herencia