Síndrome de Chédiak-Higashi

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Palestra sobre a Síndrome Anomalia de Chédiak-Higashi (Chediak, Higashi) ministrada em 18 de novembro de 2013, no Hospital Metropolitano de Sarandi/PR.

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Síndrome de Chédiak-Higashi

  1. 1. Síndrome de CHÉDIAK-HIGASHI Dr Francismar Prestes Leal (CRM/PR 18829) Médico Hematologista (UFSM/UNIFESP) Professor Uningá/Maringá/PR Novembro/2013 © L. A. Burden 2005
  2. 2. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) • Descrita inicialmente por Beguez Cesar (1943), Steinbrinck (48), Chédiak (52) e Higashi (1954) • Inicialmente, caracterizada como uma desordem na qual neutrófilos, monócitos e linfócitos tinham grânulos (ou inclusões) gigantes no citoplasma • Hoje, sabe-se que é uma síndrome com disfunção celular, caracterizada por fusão aumentada de vesículas/grânulos do citoplasma de uma grande variedade de células, de diversos tecidos/órgãos
  3. 3. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) • Doença hereditária (autossômica recessiva), mais frequente em filhos de pais consanguíneos e talvez menos frequente em negros (subdiagnóstico?) • Rara (<500 casos publicados nos últimos 20 anos) • Caracterizada clinicamente por albinismo parcial (oculocutâneo), infecções (piogênicas) de repetição, sangramentos (em pele e mucosas), neuropatia (geralmente periférica) e tendência de evolução para uma fase acelerada (linfoma-símile)
  4. 4. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) • O gene CHS1/LYST (1q42-43) codifica uma proteína (chamada de “regulador do tráfego lisossomal”) que regularia a síntese, o transporte e a fusão de grânulos/vesículas citoplasmáticos • A SCH/CHS decorre de mutações no gene CHS1, que levam à suposta codificação de proteínas anormais (CHS1) e, consequentemente, defeitos (maior fusão) de vesículas/grânulos de vários tipos de células (tecidos/órgãos)
  5. 5. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) • Vesícula citoplasmática: pequeno saco, formado no citoplasma das células a partir de membranas celulares pré-existentes (bicamada lipídica), que armazena, transporta, digere ou secreta estruturas (moléculas, organelas, corpos estranhos etc.) • Grânulo citoplasmático: qualquer partícula visível em MO (termo comumente usado para descrever uma vesícula secretora; mas pode ser de pigmento) • Ou seja, vesículas e grânulos podem ser sinônimos
  6. 6. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
  7. 7. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) http://www.nature.com/labinvest/journal/v80/n5/fig_tab/378
  8. 8. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) G – grânulos densos; V- vesículas translúcidas; R- retículo endoplasmático rugoso ; N – núcleo; Nu – nucléolo; (Granulócito; 22.000x) Moura WL, 1997
  9. 9. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) • A anomalia de CH resulta em vesículas/grânulos grosseiramente aumentados e disfuncionais, vistas na citologia habitual (Romanovsky) como grânulos azurofílicos ou purpúricos gigantes e coalescentes, principalmente em granulócitos • Estas inclusões também podem ser vistas em monócitos, linfócitos, plaquetas, fibroblastos, melanócitos (pele/fâneros), células neurais, renais, hepáticas, adrenais, gástricas e outras células
  10. 10. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) • Estes grânulos anormais são “específicos” da SCH e sua presença em granulócitos do sangue e da medula óssea é a base para o diagnóstico • Embora a fisiopatogenia da SCH seja ainda pouco entendida, alterações de membrana são evidentes • Na SCH, as membranas celulares são mais fluidas, o que pode reduzir a expressão de receptores e a interação de microtúbulos com lisossomos, com menor resposta quimiotática dos leucócitos
  11. 11. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) • Problemas na fusão de fagossomos e lisossomos resultariam em menor atividade microbicida dos leucócitos, mormente granulócitos e monócitos • Células NK (com deficiência de perforina) também têm uma profunda redução da atividade citotóxica • Há formação de melanossomos gigantes, que resultam em diluição pigmentar (albinismo parcial) de pele, fâneros íris e retina (fundo do olho)
  12. 12. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
  13. 13. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) • Para possível classificação ou diferenciação de tratamento e prognóstico, há pelo menos duas apresentações clínicas: – Precoce (neonato/criança) – Tardia (adolescente/adulto) • Dentro destas: – Fase crônica – Fase acelerada
  14. 14. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) • Cerca de 85% dos pacientes com a forma precoce desenvolvem uma fase acelerada (infiltração linfoistiocítica do fígado, baço, linfonodos e medula óssea, que resulta em hepatoesplenomegalia, linfonodomegalia e pancitopenia - adinamia, febre, infecções, hemorragias, icterícia, RNC etc.) • Sem um TCTH/TMO (transplante de células tronco hemopoéticas/medula óssea), a maioria destes pacientes morre na primeira década de vida
  15. 15. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) • A forma tardia costuma ser menos agressiva clinicamente e o comprometimento neurológico pode ser a característica mais marcante • Neste grupo, neuropatia progressiva é frequente, mormente periférica, axonal e/ou desmielinizante, com alterações sensoriais e/ou fraqueza muscular • A neuropatia pode ser central, com convulsões, ataxia cerebelar, comprometimento cognitivo etc.
  16. 16. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) • Infecções são a principal causa de morte e os agentes mais comuns são vírus e espécies de estafilococos, estreptococos e hemófilos (HiB) (7 pacientes) Carnide EG et al. Rev Paul Med 1998;116(6):1873
  17. 17. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) • Apresentação clínica habitual (pelo menos um) – Albinismo oculocutâneo parcial (agregação anormal de melanina em melanócitos, originando melanossomos gigantes) • Íris acinzentada, azulada ou acastanhada; retina hipopigmentada; fotofobia, menor acuidade visual, nistagmo; hipopigmentação cutânea (variável); Pelos/cabelos acinzentados/prateados, com brilho metálico
  18. 18. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) http://eyewiki.aao.org/Albinism
  19. 19. Coloração prateada dos cabelos e hipopigmentação cutânea Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) Fantinato GT, et al. An Bras Dermatol 2011;86(5):1029
  20. 20. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) http://www.ijtrichology.com/viewimage.asp?img=IntJTrichol_20
  21. 21. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) • Apresentação clínica habitual (pelo menos um) – Infecções bacterianas/piogênicas recorrentes e/ou graves, na pele, orofaringe (periodontite), vias aéreas, com resposta mais lenta aos antibióticos; podem ocorrer infecções fúngicas ou virais (EBV, CMV, HIV, vírus herpes etc.) – Os agentes mais comuns são Staphylococcus aureus e diversas espécies de Estreoptococos
  22. 22. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=Pneum
  23. 23. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) • Apresentação clínica habitual (pelo menos um) – Sangramentos, em pele e mucosas, de leves a moderados; graves na “fase acelerada” – Ocorre principalmente por um defeito na quimiotaxia (disfunção) e na síntese de plaquetas (trombocitopenia; fase acelerada) – A tendência ao sangramento somada à imunodeficiência pode causar alveolite, culminando com perda dentária precoce
  24. 24. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) http://www.portalocupacional.com.br/portal/materias/2/28/724
  25. 25. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) • Apresentação clínica habitual (pelo menos um) – Manifestações neurológicas (centrais e/ou periféricas), com neurodegeneração progressiva – Presentes em até metade dos casos, no final da infância ou no início da vida adulta – Mesmo em pacientes submetidos a um TMO, efetivo contra as outras manifestações da SCH, a neuropatia (e o albinismo) costuma persistir
  26. 26. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) • Apresentação clínica habitual (pelo menos um) – As principais manifestações neurológicas são: • Anormalidades no equilíbrio/Ataxia • Tremores/Parkinsonismo • Neuropatia periférica e/ou de pares cranianos • Redução de reflexos tendinosos profundos • Piora da atividade cognitiva global • Outras neuropatias motoras, sensitivas ou autonômicas
  27. 27. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) • Apresentação clínica habitual (pelo menos um) – Durante a fase acelerada é comum a presença de convulsões e distúrbios comportamentais – A fisiopatologia envolve a presença de inclusões citoplasmáticas densas em células neurais, como astrócito, célula de Schwan ou gânglio posterior – Em necrópsia/exames de imagem nota-se atrofia cerebral difusa, principalmente em lobo temporal
  28. 28. Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) • Apresentação clínica habitual (pelo menos um) – Fase acelerada • Pode ocorrer em qualquer idade • Linfoproliferação em fígado, baço, LN e MO • Hepatoesplenomegalia e/ou adenomegalia • Pancitopenia (ou citopenias isoladas) • Febre, infecções, hemorragias, cansaço • Similar: síndrome hemofagocítica “viral” (EBV)
  29. 29. Síndrome de Chédiak-Higashi • Diagnóstico – A meta é realizar o diagnóstico precoce – A maioria dos diagnósticos é feita aos 5-6 anos – Diagnóstico pré-natal: pesquisa de “células de Chédiak-Higashi” em células de vilosidades coriônicas (cultura) e/ou no sangue periférico dos pais (heterozigotos); fosfatase ácida (+) nos lisossomos fetais pode confirmar a doença
  30. 30. Síndrome de Chédiak-Higashi • Diagnóstico – Laboratório • Extensão corada do sangue periférico (Romanowsky) ou da medula óssea (MGG) – Grânulos/inclusões gigantes (2-4nm) no citoplasma de leucócitos (blastos, prómielócitos, mielócitos, PMN, monócitos, linfócitos) ou plaquetas (patognomônico)
  31. 31. Esfregaço de sangue periférico demonstrando leucócito com grânulos gigantes intracitoplasmáticos Síndrome de Chédiak-Higashi Fantinato GT, et al. An Bras Dermatol 2011;86(5):1029
  32. 32. Chédiak-Higashi Sindrome giant azurophilic granules in peripheral blood. A- Eosinophil; B- Lymphocyte; CNeutrophil; D- Monocyte Azambuja AP et al. Rev Bras Hematol Hemoter. 2011;33(4):315
  33. 33. Síndrome de Chédiak-Higashi Antunes H et al. Lancet 2013;382:1514
  34. 34. Síndrome de Chédiak-Higashi Antunes H et al. Lancet 2013;382:1514
  35. 35. Síndrome de Chédiak-Higashi Antunes H et al. Lancet 2013;382:1514
  36. 36. Síndrome de Chédiak-Higashi • Diagnóstico – Laboratório • Grânulos/inclusões gigantes, peroxidasepositivos, no citoplasma de melanócitos (melanossomos gigantes na amostra de pele; grandes grânulos de pigmento nas hastes de pelos/cabelos), hepatócitos, células tubulares renais, pneumócitos, neurônios, outras células
  37. 37. Grânulos de pigmentos agrupados/salpicados num cabelo Síndrome de Chédiak-Higashi Fantinato GT, et al. An Bras Dermatol 2011;86(5):1029
  38. 38. Síndrome de Chédiak-Higashi Cabelo, MO (x100) Cabelo, MO com luz polarizada (x40) Valente NYS et al. Clinics 2006;61(4):327
  39. 39. Síndrome de Chédiak-Higashi • Diagnóstico – Laboratório (outros) • Citopenias (neutropenia) ou presença de blastos no hemograma (fase acelerada) • Coagulopatia (tempos de coagulação e de sangramento prolongados; fase acelerada) • Hepatopatia (fase acelerada) • Hiper/Hipogamaglobulinemia etc.
  40. 40. Síndrome de Chédiak-Higashi • Diagnóstico – Outros exames • Radiografias orais: perda do osso alveolar • Microscopia eletrônica: confirmam defeitos de granulação (pele, mucosa oral, cabelo etc.) • TC/RNM: atrofia cerebral/medula espinhal • Mutação do gene CHS1 (1q42-43)? • Outros, para diagnóstico diferencial
  41. 41. Síndrome de Chédiak-Higashi http://www.clinicateles.pt/Implante%20-%20Periodontia%20(6).htm
  42. 42. Síndrome de Chédiak-Higashi Morrone K, Wang Y, Huizing M, Sutton E, White JG, Gahl WA, Moody K - Case Rep Med (2010); Microscopia eletrônica
  43. 43. Síndrome de Chédiak-Higashi • Diagnóstico diferencial – Outras causas de albinismo, associadas a infecções (orais, pioderma gangrenoso etc.) • Síndromes de Griscelli-Prunieras, Elejalde, Cross, Hermansky-Pudlak etc. – Outras imunodeficiências (SIDA, DGC etc.) e/ou hemopatias (neutropenias, linfomas, leucemias)
  44. 44. Síndrome de Chédiak-Higashi • Manejo/Tratamento – Interconsultas • Hematologista (diagnóstico, inclusive diferencial, e tratamento, inclusive TMO) • Neurologista (se neuropatia presente) • Oftalmologista (perda visual etc.) • Infectologista (auxílio na terapia antinfecciosa) • Outros (cirurgiões etc.)
  45. 45. Síndrome de Chédiak-Higashi • Manejo/Tratamento – Transplante de células tronco (TMO) de doador HLA-compatível é o tratamento de escolha, principalmente na fase precoce da doença ou após controle da fase acelerada – O TMO é a única opção de cura da SCH: melhora a imunodeficiência e “previne” a fase acelerada, mas não melhora a neuropatia ou o albinismo; sem TMO, a morte é mais precoce
  46. 46. Síndrome de Chédiak-Higashi • Manejo/Tratamento – A SCH, mormente na fase acelerada, pode ser controlada com: Ig (0,4g/kg/dia, 5 dias); drogas microtubulíticas/quimioterápicas (vincristina, vimblastina, metotrexato, ciclofosfamida, ciclosporina A, etoposídeo, dexametasona, prednisona, colchicina – isoladas ou em associação); aciclovir – Interferon/IL-2: restaura (in vitro) função das NK
  47. 47. Síndrome de Chédiak-Higashi • Manejo/Tratamento – Drogas • Imunoglobulina intravenosa (alta dose) – Bloqueia receptores Fc dos macrófagos – Reduz resposta inflamatória, inclusive INFgama, do complemento e linfócitos B/T – Neutraliza anticorpos antimielina, promovendo remielinização
  48. 48. Síndrome de Chédiak-Higashi • Manejo/Tratamento – Drogas • Vincristina/Vimblastina – Inibem crescimento/proliferação celular (fase acelerada) • Colchicina – Reduz motilidade leucocitária e fagocitose (fase acelerada)
  49. 49. Síndrome de Chédiak-Higashi • Manejo/Tratamento – Vitamina C (até 2g/dia): controverso? – Usar! – Orientação nutricional (para imunodeficiência) – Tratar infecções agressivamente – Drenar abscessos rapidamente – Evitar antiplaquetário/coagulante (hemorragias) – Evitar procedimento invasivo ou manejar plaquetopatia/sangramentos se necessário
  50. 50. Síndrome de Chédiak-Higashi • Manejo/Prevenção – Esplenectomia: fase acelerada não responsiva à outras medidas terapêuticas (melhora sobrevida e quimiotaxia dos neutrófilos) – Medidas de higiene/proteção, vacinação contra germes capsulados, profilaxia com antibióticos? – Aconselhamento genético das famílias com casos comprovados
  51. 51. Síndrome de Chédiak-Higashi • Prognóstico – Morte precoce (<10 anos) por sangramento ou infecção (respiratórias/cutâneas); poucos pacientes vivem >20-30 anos – Quanto maior a idade, maior a chance de aceleração (linfoproliferação)? – Depende também do diagnóstico precoce e do manejo/tratamento adequado
  52. 52. Síndrome de Chédiak-Higashi • Fontes – Willians Hematology, Seventh Edition, 2006;932-35 – Chédiak-Higashi Syndrome: emedicine/medscape reviews – Carnide EMG et al. Chédiak-Higashi syndrome: presentation of seven cases. Rev Paul Med 1998;116(6):1873-8 – Colla VA et al. Síndrome de Chediak-Higashi: Relato de Caso e Revisão da Literatura. Rev Bras Alerg Imunopatol 1998;21(3):83-90 – Freitas GR et al. Seizures in Chédiak-Higashi syndrome: case report. Arq Neuropsiquiatr 1999;57(2-B):495-7 – Azambuja AP et al. Four case of Chédiak-Higashi syndrome. Rev Bras Hematol Hemoter 2011;33(4):315-22
  53. 53. Obrigado!

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