3 Hemocromatose Hereditária

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Hematologia Aula 3 Parte 3
Sobrecarga de Ferro
Hemocromatose
Curso Medicina
Faculdades Ingá Uningá
Agosto 2013

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3 Hemocromatose Hereditária

  1. 1. © L. A. Burden 2005 HEMATOLOGIA AULA 3 PARTE 3 HEMOCROMATOSE Dr Francismar Prestes Leal (CRM/PR 18829) Médico Hematologista (UFSM/UNIFESP) Professor Uningá/Maringá/PR Agosto/2013
  2. 2. CONCEITOS • Ferro (Fe): – Metal natural, sólido, denso, acinzentado, da família 8B da Tabela Periódica de Elementos – Capaz de formar compostos ferrosos, bivalentes (Fe2+ ), e férricos, trivalentes (Fe3+ ), que reagem com ácidos, água e oxigênio – Íon essencial no metabolismo energético celular e no transporte de oxigênio FELTRE, 1994 CANÇADO, 2009
  3. 3. CONCEITOS • Ferro (Fe, Adultos): – 3,0-4,0 g Fe (35-40 mg/kg M; 45-50 mg/kg H) – 1,5 -3,0 g ligado ao heme da Hb – 0,6-1,5 g: ferritina ou hemossiderina, no sistema mononuclear fagocitário – 300 mg: mioglobina, catalase, citocromos – Quantidade Fe controlada por proteínas/células (enterócitos, macrófagos, hepatócitos, EB) CANÇADO & CHIATTONE, 2010 SANTOS et al., 2009
  4. 4. CONCEITOS • Ferro (Fe, Adultos): – Absorvido = excretado (1-2 mg/dia) – 20-30mg Fe do organismo são reciclados/dia – Absorção Fe é feita por enterócitos duodenais: • DMT1 (transportador de metal divalente), após redução do Fe+3 à Fe2+ pela redutase DcytB (citocromo b duodenal) • HCP1 (proteína carreadora de heme) ANDREWS, 1999 PORTER, 2001 SANTOS et al., 2009
  5. 5. CONCEITOS • Ferro (Fe): – Inorgânico: incorporado pelas mitocôndrias dos enterócitos para uso próprio; parte atravessa o citoplasma, entrando no sangue – Heme: separado pela heme-oxigenase e só então destinado ao sangue LORENZI et al., 2003 GROTTO, 2010
  6. 6. CONCEITOS • Ferro (Fe): – Armazenamento e transporte dependem da demanda: • Menor: permanece no enterócito ligado à ferritina; eliminado na descamação epitelial intestinal • Maior: transportado ao plasma para se ligar à transferrina LORENZI et al., 2003 GROTTO, 2010
  7. 7. CONCEITOS • Ferro (Fe): – O transporte de Fe através da membrana basolateral do enterócito é mediado pela ferroportina, que leva o Fe²+ ao plasma, sendo este oxidado a Fe3+ pela hefaestina, o que facilita a ligação à transferrina SANTOS et al., 2009
  8. 8. CONCEITOS • Ferro (Fe): – A inibição da exportação de Fe pela ferroportina é realizada pela hepcidina – Quando existem altas concentrações de hepcidina no plasma, grande parte do Fe será retida no enterócito e desprezada na luz intestinal SANTOS et al., 2009
  9. 9. Proteínas relacionadas ao metabolismo do Fe SANTOS et al., 2009
  10. 10. CONCEITOS • O aumento progressivo do aporte leva à sobrecarga patológica de Fe • O organismo não é capaz de aumentar fisiologicamente a excreção de Fe, mesmo em condições de sobrecarga ANDREWS, 1999
  11. 11. CONCEITOS • Para limitar a participação do Fe em reações oxidativas lesivas ao organismo, além de estocá- lo, desenvolvemos mecanismos capazes de manter o Fe ligado a proteínas de transporte ou armazenado como ferritina/hemossiderina ANDREWS, 1999
  12. 12. CONCEITOS • O principal mecanismo de toxicidade do Fe está relacionado ao ferro livre, não ligado à transferrina (non-transferrin-bound iron, NTBI), especificamente a fração redoxiativa chamada de ferro plasmático lábil (labile plasma iron, LPI) ESPOSITO et al., 2003 POOTRAKUL et al., 2004
  13. 13. CONCEITOS • Quando a quantidade de Fe absorvido ultrapassa a capacidade quelante do organismo, ocorre saída de Fe dos macrófagos para a circulação e, ultrapassada a capacidade de saturação da transferrina sérica, o Fe livre em excesso deposita-se em células parenquimatosas ESPOSITO et al., 2003 POOTRAKUL et al., 2004
  14. 14. CONCEITOS • Fe livre catalisa a síntese de radicais superóxidos e hidroxilas; a peroxidação de lipídeos de membrana de organelas causa dano celular, fibrose reativa e esclerose CAMASCHELLA, 2005 CANÇADO & CHIATTONE, 2010
  15. 15. Cançado et al. Rev Bras Hematol Hemoter 2010;32(6):469-475
  16. 16. HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA (HH) • Doença caracterizada por sobrecarga de Fe em diferentes células, tecidos e órgãos • Relatada pela primeira vez em 1865 por Trousseau, seguido por Troisier em 1871, em pacientes parisienses diabéticos cujas autópsias revelaram hepatopatia com deposição de um pigmento “ferroso” VIZINHO et al., 2009 CANÇADO & CHIATTONE, 2010
  17. 17. HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA (HH) • Em 1889, Von Recklinghausen chamou a doença de “hemocromatose” (grego, haima: sangue e chromatos: cor), após evidenciar acúmulo de Fe em vários órgãos na autópsia de doentes com cirrose hepática, acreditando que este Fe viesse do sangue VIZINHO et al., 2009 CANÇADO & CHIATTONE, 2010
  18. 18. HH • Em 1996, FEDER et al. identificaram, no braço curto do cromossomo 6, pertencente ao HLA, o gene da hemocromatose, chamado de gene HFE (High Iron Fe; classical hereditary hemochromatosis) • Estudos populacionais indicam que a HH teve origem no norte da Europa, em populações nórdicas ou celtas CANÇADO & CHIATTONE, 2010
  19. 19. HH • Mutação C282Y do gene HFE: – A mais frequente em caucasianos da Europa (noroeste), América do Norte, Oceania – EUA, Austrália e Europa: a frequência de homozigotos 0,2-0,7%; heterozigotos 7-14% – Em populações asiáticas, africanas ou afrodescendentes das Américas Central e do Sul, é “pouco encontrada” CANÇADO & CHIATTONE, 2010
  20. 20. HH • Mutação H63D do gene HFE: – 2-3 vezes mais frequente que a C282Y – Prevalência de heterozigotos: entre 15 e 40% e de homozigotos entre 2,5 e 3,6% • A frequência do genótipo C282Y/H63D é de 2% PIETRANGELO, 2004 CANÇADO & CHIATTONE, 2010
  21. 21. HH • Mutação S65C do gene HFE: – Terceira mais frequente das 37 variantes alélicas e dos vários polimorfismos em diferentes regiões do gene HFE, tendo pouca importância clínica, exceto quando associada à mutação C282Y ou outra desordem que leve a acúmulo de ferro, como anemia hemolítica crônica PIETRANGELO, 2004 CANÇADO & CHIATTONE, 2010
  22. 22. HH • Pacientes com diagnóstico de HH: – 60-100% homozigotos para C282Y/HFE – Menos da metade dos homozigotos para a mutação C282Y desenvolverão evidência laboratorial e/ou clínica de sobrecarga de Fe (penetrância incompleta do gene) CANÇADO & CHIATTONE, 2010
  23. 23. HH: expressão clínica dos indivíduos com mutação do gene HFE • Sofre influência de fatores genéticos, clínicos e ambientais, que interferem no metabolismo e no acúmulo corporal do Fe CANÇADO & CHIATTONE, 2010
  24. 24. CANÇADO & CHIATTONE, 2010
  25. 25. CANÇADO & CHIATTONE, 2010
  26. 26. HH • Progressão mais rápida da doença: – Sexo masculino – Bebida alcoólica em excesso – Hepatite B ou C – Anemia hemolítica crônica (talassemia etc.) – Porfiria cutânea tarda – Mutação concomitante de outro gene envolvido no metabolismo do Fe CANÇADO & CHIATTONE, 2010
  27. 27. HH: Manifestações Clínicas • As manifestações clínicas da HH são geralmente graduais, tardias e dependem de fatores individuais (COUTO, 2007) • Costumam aparecer entre a terceira e quinta décadas de vida, sendo mais tardias nas mulheres, devido às perdas de Fe que ocorrem na menstruação, gestação e lactação (FUJIKI; HONDA; OHARA, 1993)
  28. 28. HH: Manifestações Clínicas • Sintomas: fadiga, artralgia, dor abdominal, redução da libido, impotência sexual, perda de peso (CUNHA, 2010) • Sinais: artropatia, diabetes, hipogonadismo, miocardiopatia e/ou arritmia, cirrose hepática, hepato/esplenomegalia, hiperpigmentação da pele (CANÇADO & CHIATTONE, 2010)
  29. 29. HH: Manifestações Clínicas
  30. 30. HH • O risco de carcinoma hepático é vinte vezes maior nos pacientes com HH e é ainda maior em pacientes com HH e cirrose hepática CANÇADO & CHIATTONE, 2010
  31. 31. HH: Diagnóstico • Compreende (exames séricos, 2x): – Saturação da Transferrina (ST) >45% – Ferritina Sérica (FS) >200mg/dL em mulheres e >300mg/dL em homens – Homozigose da mutação C282Y – em alguns casos, C282Y/H63D (gene HFE) CANÇADO & CHIATTONE, 2010
  32. 32. HH: Diagnóstico • Ressonância Nuclear Magnética (RNM): – Método não-invasivo – Permite a quantificação indireta do conteúdo de Fe em diferentes órgãos – Exame preferencial para o diagnóstico e o seguimento de pacientes com sobrecarga de Fe transfusional CANÇADO & CHIATTONE, 2010
  33. 33. HH: Diagnóstico • Biópsia Hepática: – Coloração do ferro não-hemínico com o azul da Prússia (Reação de Perls): siderose hepática – Análise quantitativa do conteúdo hepático de ferro (CHF) por espectroscopia de absorção atômica ou de massa, que mostra valores >3mg/g de tecido hepático seco CANÇADO & CHIATTONE, 2010
  34. 34. HH: Diagnóstico • Biópsia Hepática: – É indicada para pacientes com: • Homozigose mutação C282Y e >40 anos • Sorologia (+) para VHB/HBV ou VHC/HCV • (e/ou) transaminases elevadas • (e/ou) FS >1000mg/dL DEUGNIER, 2008
  35. 35. HH: Biópsia Hepática Lâmina produzida a partir da biópsia hepática em paciente com hemocromatose A: corada com HE; B: corada com azul da Prússia (Reação de Perls) Fonte: JORGE, 2006
  36. 36. nl= normal; RNM= ressonância nuclear magnética T2*; TfR2= gene do receptor 2 da transferrina; HAMP= gene do peptídeo antimicrobiano hepcidina; HJV= gene da hemojuvelina; *heterozigose: C282Y/wt; H63D/wt; nl: wt/wt. Fonte: http://medicalsuite.einstein.br/diretrizes/hematologia
  37. 37. HH: Diagnóstico • Assim, a HH (na maioria das vezes): – Doença autossômica recessiva, associada a mutações do gene HFE – Caracterizada por aumento da absorção intestinal de Fe – Acúmulo progressivo de Fe no fígado, coração, pâncreas, pele e articulações, podendo ocasionar lesão celular e tecidual, fibrose e insuficiência funcional CANÇADO & CHIATTONE, 2010
  38. 38. HH: TRATAMENTO • O de escolha é remover o excesso de Fe do corpo com flebotomias/sangrias terapêuticas • Iniciar tão logo seja confirmada a sobrecarga de Fe (ainda na fase assintomática da doença) • Pacientes com aceruloplasminemia, doença da ferroportina ou outras condições que cursam com anemia, não respondem satisfatoriamente ou até não toleram flebotomias de repetição CANÇADO & CHIATTONE, 2010
  39. 39. HH: TRATAMENTO • Flebotomia/Sangria Terapêutica: – Retirada programada de ±450mL de sangue – Remove 200-250mg de Fe do corpo por “bolsa” – Feita a intervalos regulares (semanas, meses) – Tratamento pode durar meses ou anos (depende da quantidade de Fe em excesso e do paciente) – Mantido até a “depleção do ferro”: • FS <25-50mg/dL e ST <40% CANÇADO, 2009
  40. 40. HH: TRATAMENTO • Após, as sangrias passam a ser feitas a intervalos maiores (4-6/ano, homens; < mulheres) • Controle do paciente durante as flebotomias: – Hb/Ht antes de cada procedimento – FS (e ST) a cada 3-4 sangrias • Manter: – Hb normal; FS <50-100mg/dL; ST 20-30% CANÇADO & CHIATTONE, 2010
  41. 41. HH: TRATAMENTO • Pacientes com anemia ou que não toleram flebotomias: Quelantes de Fe: – desferroxamina (Desferal® ), SC – deferasirox (Exjade® ), VO – deferiprona (Ferriprox® ), VO CANÇADO & CHIATTONE, 2010
  42. 42. HH: TRATAMENTO • Pacientes com complicações graves ou que requerem tratamento intensivo (remoção rápida do Fe): – Eritrocitaférese + Eritropoetina • mais complexo • maior risco • custo mais elevado CANÇADO & CHIATTONE, 2010
  43. 43. HH: TRATAMENTO • Paciente deve praticar novos hábitos: – Evitar ingerir frutas cítricas ou alimentos que contenham vitamina C junto com as refeições que contenham ferro – Reduzir o consumo de verduras escuras e carnes vermelhas ou escuras, apesar da ausência de evidências CARVALHO, 2008 CANÇADO & CHIATTONE, 2010
  44. 44. HH: TRATAMENTO • Paciente deve praticar novos hábitos: – Abster-se de bebidas alcoólicas e de manusear ou ingerir frutos do mar ou peixes marinhos crus, devido ao risco de infecção por Vibrio vulnificus/Salmonella enteritidis – O uso de vitamina A, betacaroteno, B12, riboflavina, ácido fólico e outros ácidos orgânicos deve ser feita com bom-senso CARVALHO, 2008 CANÇADO & CHIATTONE, 2010
  45. 45. HEMOCROMATOSE PERGUNTAS?

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