es ta precentación habla y describe los modelos radiobiologicos

2. Efectos Indirectos: Radiolisis del agua
Rol de los Radicales libres
H20
e- e-aq
H20
H20H20
H20+
H+
OH.
Tiene un e- no
apareado y
altamente reactivo
RL
R.

6. En los inicios de la radioterapia, se hizo evidente que administrar
una sola fracción (dosis única) para el tratamiento del cáncer era
sumamente ineficaz, por no decir imposible, por lo que la
radioterapia clínica tomó dos directrices principalmente:
1) Protraer o diluir la dosis en el tiempo, aplicando baja tasa de
dosis. Este es el principio básico de la Braquitérapia, del que
se hablara más extensamente en los apartados siguientes.
2) Fraccionar la irradiación, dividiendo la dosis total en diversas
fracciones diarias, lo que
constituye el principio básico de tratamiento con radioterapia
externa.
Protacción y fraccionamiento de dosis

7. Existen muchos modelos
• Se basan en la experiencia clínica, en experimentos a nivel
celular o simplemente en la maravilla o simplicidad de las
matemáticas
• Uno de los modelos más simples y más empleados es el
llamado “Lineal Cuadrático” o modelo “alfa/beta” desarrollado
y modificado por Thames, Withers, Dale, Fowler y muchos
otros.

8. Un poco de historia
En 1944 Strandqvist hace el primer intento de establecer una
relación matemática entre el tiempo global de tratamiento y la
respuesta a la irradiación.
Cohen en 1949 establece una pequeña modificación, pero para
ambos el parámetro fundamental era el tiempo global de
tratamiento, no incluían en sus cálculos el tamaño ni número de
fracciones administradas.

9. Ellis observa que el número de fracciones era incluso más
importante que el tiempo de tratamiento y establece en 1969
la fórmula de la Dosis Nominal Estándar (NSD). Su principal
problema era que al no tener en cuenta el tamaño de la
fracción, infraestimaba los efectos tardíos tras fracciones
grandes.
Dosis Total = NSD N0,24 T0.11

10. Desde entonces, la mayoría de los intentos que han surgido son
modificaciones de esta fórmula, entre los que destacan:
• Kirk (1971): “The Cumulative Radiation Effect”- CRE;
• Cohen (1971), incorpora la hipótesis de las células diana
y múltiples parámetros radiobiológicos (inconsistentes
hoy en día con los conocimientos actuales).
• Ellis (1973): “Time- Dose Fractionation “- TDF
La crítica principal es que no establece diferencias entre los
diferentes tumores y tejidos sanos, ni entre los diferentes
tipos de efectos: agudos y tardíos.

11. Jack Fowler Rodney Withers
Por último, en 1980 surge el Modelo Lineal Cuadrático (MLQ),
que se ha convertido en el modelo más difundido para calcular
las relaciones de isoefecto dada su simplicidad que además es
apoyada por los datos clínicos y biológicos de que disponemos.

12. Modelo Lineal - Cuadrático
Los modelos empleados para describir las curvas de
supervivencia celular tienen en cuenta ciertos aspectos:
Existen dos
componentes
fundamentales del
daño celular
Daño Letal
Produce la muerte directa de la célula
Daño Subletal
Puede ser reparado, o bien producir la
muerte de célula por acumulación tras
una dosis de radiación adicional.
El efecto final de una dosis de radiación, depende del tipo de radiación y de la
tasa con que ésta se administre.
El modo en que responde una población celular a la radiación depende de la forma
en que sus constituyentes se distribuyen en el ciclo reproductivo en el momento en
que se administra la dosis.

13. Modelo Lineal Cuadrático

14. Curva Dosis Respuesta y Relación Alfa/Beta

15. En el modelo lineal-cuadrático la sobrevida es igual a:
Luego, si: D = D2 , entonces D =  / 
)(
2
DD
eS
 

La componente  representa la pendiente inicial y la componente 
representa la pendiente terminal de la curva. El cociente  / 
representa la dosis a la cual la contribución de ambas es equivalente.
S es la fracción de supervivencia, D es la dosis,  y  son constantes
características de la población celular estudiada.

16. El cociente / permite caracterizar a los tejidos desde el punto
de vista radiobiológico.
Las condiciones en que puede aplicarse la forma más simple de
este modelo son tres:
La dosis se administra en un tiempo mucho menor que el tiempo
medio de reparación del daño subletal.
Durante la irradiación la repoblación celular es despreciable.
Si la dosis se administra en fracciones, el intervalo de tiempo
entre dos irradiaciones consecutivas es suficientemente largo como
para que la reparación de todo el daño subletal sea completa.

17. Relación de Isoefecto
Consideremos que el Efecto Biológico, E, en tejidos irradiados, está
únicamente determinado por la fracción celular superviviente, S.
)ln( SE 
Si usamos el modelo
Lineal Cuadrático:
2
ndndE  
n es el número de fracciones y d es la dosis por fracción
Definimos la Dosis Biológica Efectiva o Equivalente, DBE, (en inglés
BED, Biological Effective Dose) como:

E
DBE 

18. Dosis Biológica Efectiva o Equivalente (BED)
BED: Es una medida de el efecto (E) de un proceso de
irradiación continua o fraccionada.
D: Dosis total
n: Numero de fracciones
d: dosis por fracción

19. Limitaciones del Modelo LQ
 Se asume iguales efectos para cada fracción.
 Se asume suficiente intervalo de tiempo para la reparación
del daño subletal.

20. Obtenemos:






 dndDBE


1
o bien













d
ndDBE 1
Esta expresión depende sólo del cociente / característico para un
tipo de tejido y una reacción particular, de la dosis d y del número de
fracciones n.

21. Comentarios...
DBE tiene unidades de dosis (Gy).
DBE es la dosis que tendríamos que administrar al tejido o tumor
para conseguir el isoefecto deseado en fracciones infinitamente
pequeñas (n infinitamente grande) suponiendo que la célula sólo
tiene posibilidad de morirse siguiendo la vía de muerte celular α.
La DBE es aditiva, el efecto global de varias irradiaciones
consecutivas puede calcularse como la suma de la DBE
correspondiente a cada una de ellas.
Este concepto, se puede aplicar a cualquier modelo de
supervivencia celular.

22. Veamos...
¿Cuándo dos tratamientos de radioterapia con distinto
fraccionamiento (número de fracciones y dosis por fracción (n1,
d1) y (n2, d2)) son equivalentes para cierto efecto?
Esto sucede cuando los valores de la DBE que
proporcionan dichos esquemas son iguales


























2
22
1
11
11
d
dn
d
dn

23. Los valores de / suelen ser grandes para los tumores, salvo
excepciones (melanoma, liposarcoma) y para las reacciones precoces
de los tejidos sanos. Un valor aproximado adecuado está entre 10 y
15 Gy.
Para las reacciones tardías en tejido sano, el valor de / es
pequeño, unos 2 Gy.
El efecto de la dosis por fracción y de la reparación entre
fracciones consecutivas es especialmente importante para la
respuesta tardía de los tejidos sanos, pero influye mucho menos
en la respuesta del tumor y las reacciones precoces de los tejidos
sanos.

24. Representación de curvas de supervivencia del modelo Lineal Cuadrático típicas
para tejidos de respuesta rápida y tumores (línea continua), y para tejidos de
respuesta lenta (línea discontinua). Los valores de los parámetros utilizados para
confeccionarlas se muestran en la figura.

25. Curvas de Respuesta a la Dosis
DosisA CB
100%
50%
0%
Óptimo Probabilidad de
Complicaciones en
Tejido Normal
Probabilidad de
Control Tumoral
Probabilidad de
Control Tumoral sin
Complicaciones
PT
PS
PSC

26. Con la dosis C podría lograrse el 100% de control tumoral pero,
debido a las complicaciones, la mayor parte de los pacientes no
sobrevivirían al tratamiento.
La dosis B representa el balance óptimo entre el control local del
tumor y una incidencia aceptable de efectos secundarios o
complicaciones en los tejidos sanos. (Es la dosis a la que PSC es
máxima).
Para que la radioterapia sea efectiva la curva PT debe situarse a la
izquierda de la curva PS. Cuanto más cerca están estas curvas, más
difícil será elegir el nivel de dosis para controlar el tumor sin causar
daño a los tejidos normales.

27. Preguntas
1) Porque razón se debieran compensar las interrupciones?
2) Como cuantificar la interrupción y compensarla?
Esencialmente por la existencia de la repoblación tumoral
Con el modelo Lineal Cuadrático

28. Compensación de la interrupción
Método 1: conservar el tiempo total de tratamiento, la dosis total y la
dosis por fracción.
- fracciones adicionales en fin de semana
- fracciones adicionales algunos días por semana
Si la fracciones adicionales se hacen en fin de semana el modelo lineal
cuadrático no mostraría ninguna diferencia respecto del esquemas
original.
Si la compensación de hace con mas de una fracción en algunos días la
reparación incompleta mostraría pequeñas diferencias dependiendo del
tiempo entre fracciones.

29. Compensación de la interrupción
Método 2: conservar el tiempo total de tratamiento con aumento de dosis
por fracción.
Este método implica la mayor probabilidad de complicaciones tardías
como consecuencia del aumento de dosis por fracción.

30. Compensación de la interrupción
Método 3: aceptar la extensión del tratamiento y hacer fracciones extras.
Este método implica también mayor riesgo de aparición de complicaciones
tardías, pero en menor grado que el método 2.

31. Modelo lineal cuadrático: como utilizarlo ?
Ecuación para tejido tumoral con término de repoblación.
Este solo debe aplicarse después de dos semanas de
comenzado el tratamiento.
Ecuación para tejido de reacciones tardías
(no debe utilizarse término de repoblación).
Ecuación para todos los tejidos en caso de
mas de una fracción diaria. Para tejido
tumoral debe agregarse el término de
repoblación después de la segunda
semana de comenzado el tratamiento.
K = exp (- m t )
t: tiempo entre fracciones
m: constante de reparación

32. Ejemplo:

33. Planificación Inicial:
Dosis Total: 70 Gy
Tiempo Total: 7 semanas
Número de Fracciones: 35
Dosis por fracción: 2 Gy (1f x día)
Planificación con Interrupción:
Fase I
Dosis dada: 40 Gy
Tiempo : 4 semanas
Número de Fracciones dadas: 20
Dosis por fracción: 2 Gy (1f x día)
Fase II
Interrupción: 10 días (2 semanas)
Fase III
Dosis total faltante: 30 Gy
Tiempo: 1 semana (5 días)
Dosis por fracción: 1.5 Gy
Dosis por día: 600 cGy. ¿ cómo?

34. Tejidos Normales con Reacciones Agudas
- Dependen fuertemente del tiempo total de tratamiento
- Dependen poco del tamaño de la fracción
Tejidos Normales con Reacciones Tardías
- No dependen del tiempo total de tratamiento
- Dependen fuertemente del tamaño de la fracción

35. BED (tratamiento planificado) = 116.7 Gy
BED (parcial de las 20f dadas) = 66.7 Gy
BED (parcial remanente) = 50 Gy
Cálculo del BED por reparación incompleta
+
=
Hm = 0.33
Buscando en Tablas : el tiempo entre fracciones es 6,5 horas

37. Tipos de Compensación
PRIMERA FASE DEL
TRATAMIENTO
SEGUNDA FASE DEL
TRATAMIENTO
TIEMPO EXTRA
I FASE
INTERRUPCI
ON
COMPENSACION DEL
TRATAMIENTO
PRIMERA FASE DEL
TRATAMIENTO
SEGUNDA FASE DEL TRATAMIENTO
I FASE
INTERRUP
CION
COMPENSACION DEL
TRATAMIENTO

38. Fecha de elaboración de cálculo de BED. __
Caso._______
Datos Iniciales.
Nombre del Paciente.____
Historia Clínica. ______
Localización. __________
Histología. ___________
Dosis Total. _______Gy.
Dosis Total por día. ____Gy.
Nº de fracciones._______
Fecha de Diagnostico. ______
Volumen del tumor. ______cm3
Fecha de inicio de Tto._________
Fecha de interrupción de Tto._______
Fecha de Continuación de Tto. ________
Dosis Física Impartida _____Gy, en ____
fracciones.
Valoración de compensación.
Tiempo total previsto. _____días.
Formato de informe de compensación.

40. 1. Interrupciones de mas de una semana de tratamiento sin compensación pueden
implicar una perdida de control local y sobrevida.
2. Cualquier método utilizado para compensar la perdida de eficiencia radiobiológica
en el tejido tumoral traerá como consecuencia un aumento de la probabilidad de
complicaciones en los tejidos normales de reacción tardía.
3. El método de compensación que sumaría menores complicaciones es agregar
fracciones los fines de semana. Este método tiene la limitación que solo puedo
agregar dos fracciones por semana, y si la interrupción fue larga no tendré días
suficientes.
Conclusiones

41. Conclusiones
 Instruir a todos los profesionales de los Servicio sobre la importancia del tiempo
total de tratamiento (cultura radiobiológica).
 Informar e instruir a los pacientes, y enfatizar la importancia del tratamiento diario.
 Establecer una política general para el manejo de interrupciones y protocolos.
 Reportar en los informes, el tiempo total de tratamiento, las causas de las
interrupciones y los métodos de compensación.
 Planificar el mantenimiento preventivo del equipo.