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Pazopanibe em mRCC: Estudo Fase III
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Carcinoma de Cels.   Renais Metastático        (CCRm)Tratamento de Segunda Linha
Estudo Fase III: TARGETs
TARGETs: Sobrevida Livre de Progressão
Inibidor da Via de Sinalização do mTOR: Everolimus
Estudo Fase III (RECORD-1):Sobrevida Livre de Progressão
Efeitos adversos associados aos       inibidores da mTor
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Axis Trial: Sobrevida Livre de          Progressao
Podem os pacts serem re-tratados com TKI apó s tto. com inibidor da mTor?• Aná retrospectiva de eficá de um     lise      ...
Novos Padrõ no Tto. do CCR             esNational Comprehensive Cancer Network         Kidney Cancer v2 2011.
Novos Padrõ no Tto. do CCR          esNational Comprehensive Cancer Network         Kidney Cancer v2 2012.
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ASCO 2012• Patient preference between Pazopanib (Paz) and  Sunitinib (Sun): Results of a randomized double-    blind, plac...
Carcinoma de Cels. Renais Metastático      (CCRm)Estudos em Andamento
Estudos em Andamento com Drogas-alvo      combinado: Segunda linha.
Quais as perguntas do Momento?1- Quando iniciar o tratamento no paciente de risco menor ?2- Qual a melhor sequência na pro...
21   carcinoma de cels. renais metastático (cc rm)
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21 carcinoma de cels. renais metastático (cc rm)

  1. 1. Carcinoma de Cels. Renais Metastático (CCRm) Qual a melhor sequência? Igor Morbeck, MD, MSc Oncologista Clinico - Onco-Vida – BrasíliaProf. Medicina Interna – Univ. Católica de Brasília
  2. 2. Inibição de VEGF é importante em CCR 6000 Normal Câncer Renal DoençaExpressão nos níveis de VEGF 5000 Cânceres invasivos 4000 3000 Câncer de mama Câncer de próstata 2000 1000 0 Tipo de Câncer RINI, BI. et al. Clin Cancer Res, 13:1098–106, 2005. 3
  3. 3. Angiogênese: Alvo para o Tratamento do CCR
  4. 4. Carcinoma de Células Renais (CCR) Patogênese Molecular: “Doenças Diferentes Papilífero Ducto Claras Cromófobo Oncocitoma Coletor Tipo Tumoral 1 2 Histologia Incidência % 75–85 12–14 4–6 2–4 1 Mutaçao Genética VHL c-MET FH C-Kit e BHD BHD BHD Padrão Crescim. Acinar/ Papilar/ Sólido/tubular Ninhos Papilar sarcomatóide sarcomatóide sarcomatóide Tumorais sarcomatóideBHD = Birt–Hogg–DubéFH = fumarato hidratase Motzer RJ, et al. N Engl J Med 1996;335:865–75VHL = Von Hippel–Lindau Linehan WM, et al. Clin Care Res 2004;10:6282S–9S
  5. 5. Carcinoma de Células RenaisCritérios Prognósticos de Motzer Motzer RJ e cols J Clin Oncol 20:289, 2002
  6. 6. Pacientes com CCRm são HeterogêneosDoenç a Metastática sem Tto. Pré vio • Predizer Risco de Recorrê ncia? • Escolha da Terapia Apropriada? • Evitar Toxicidade? ASCO 2011 Education Session
  7. 7. Agentes Alvo em CCRm:Evidência em Estudos Fase III
  8. 8. CCRm 1ª Linha de Tratamento – Visã Geral o
  9. 9. Perfil de Toxicidade: Drogas-Alvo 1ª Linha
  10. 10. Experiê ncia do Mundo Real: Sunitinibe EAPSunitibe demonstrou eficácia em sub-populações de interesse Gore ME et al. Lancet Oncol. 2009;10:757-763.
  11. 11. EFFECT Trial: Estudo Fase II de Sunitinibe Contínuo Versus Intermitente
  12. 12. EFFECT Trial: Estudo Fase II de Sunitinibe Continuo Versus Intermitente Motzer RJ et al. J Clin Oncol. 2012 Mar 19. [Epub ahead of print].
  13. 13. Pazopanibe é um inibidor de multiquinases mais seletivo comparado com sunitinibe Pazopanibe Sunitinibe SorafenibeQuinases inibidascom IC50 <1 μM 32 54 25 Além de VEGFR, PDGFR e c-Kit, sunitinibe inibe 49 quinases adicionais em potência de 10X mais do que a inibição de VEGFR-2 Por outro lado, pazopanibe e sorafenibe inibem 7 e 10 quinases adicionais, respectivamente 1. KUMAR, R. et al. Br J Cancer, 101:1717–23, 2009. 14
  14. 14. Pazopanibe em mRCC: Estudo Fase III
  15. 15. Pazopanibe em mRCC: Sobrevida Livre de Progressão
  16. 16. Sobrevida livre de progressão na subpopulação virgem de tratamento 1.0 PFS mediana (meses) Placebo 2.8 Porporção de ausência de progressão pazopanibe 11.1 0.8 Hazard ratio (95% IC) 0.40 (0.27, 0.60) p valor (1-sided) <0.0001 60% 0.6 de redução do risco de progressão ou morte com 0.4 pazopanibe comparado ao placebo 0.2 pazopanibe Placebo 0.0 0 5 10 15 20 Número em risco, n Tempo (meses) pazopanibe 155 84 39 11 1 Placebo 78 22 7 2 171. STERNBERG, CN. et al. J Clin Oncol, 28(6): 1061-8, 2010.
  17. 17. Eventos adversos comuns do Pazopanibe nos estudos Fase II e III VEG1026161 VEG1051922 Pazopanibe (n=225), % Pazopanibe (n=290), % Placebo (n=145), %Evento adverso Todos Todos Todos Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 grade grade grade*Diarréia 63 4 0 52 3 <1 9 <1 0Hipertensão 41 9 0 40 4 0 10 <1 0Mudança na cor dos 43 0 0 38 <1 0 3 0 0cabeloNáusea 42 <1 0 26 <1 0 9 0 0Anorexia 24 <1 0 22 2 0 10 <1 0Vômito 20 <1 0 21 2 <1 8 2 0Fadiga 46 5 0 19 2 0 8 1 1ALT aumentadas 14 5 <1 18 6 1 3 <1 0AST aumentadas 12 3 <1 15 4 <1 3 0 0Astenia – – – 14 3 0 8 0 0Dor abdominal 16 3 0 11 2 0 1 0 0Dor de cabeça 20 0 0 10 0 0 5 0 0*No estudo VEG105192, 4 e 3% dos pacientes nos grupos pazopanibe e placebo, respectivamente, apresentaram eventosadversos grau 5 HUTSON, TE. et al. J Clin Oncol, 28:475–80, 2010. STERNBERG, CN et al. J Clin Oncol, 28(6): 1061-8, 2010.
  18. 18. Carcinoma de Cels. Renais Metastático (CCRm)Tratamento de Segunda Linha
  19. 19. Estudo Fase III: TARGETs
  20. 20. TARGETs: Sobrevida Livre de Progressão
  21. 21. Inibidor da Via de Sinalização do mTOR: Everolimus
  22. 22. Estudo Fase III (RECORD-1):Sobrevida Livre de Progressão
  23. 23. Efeitos adversos associados aos inibidores da mTor
  24. 24. Axitinibe Versus Sorafenibe em 2ª Linha de CCR metastatico: Axis TrialRini BI, Escudier B, et al. Lancet 2011 Dec 3;378(9807):1931-9
  25. 25. Axis Trial: Sobrevida Livre de Progressao
  26. 26. Podem os pacts serem re-tratados com TKI apó s tto. com inibidor da mTor?• Aná retrospectiva de eficá de um lise cia agente anti-angiogenico apos progressão com Everolimus (n=39).• 14 pcts receberam um outro TKI apos a progressã o.
  27. 27. Novos Padrõ no Tto. do CCR esNational Comprehensive Cancer Network Kidney Cancer v2 2011.
  28. 28. Novos Padrõ no Tto. do CCR esNational Comprehensive Cancer Network Kidney Cancer v2 2012.
  29. 29. Carcinoma de Cels.Renais Metastático (CCRm) ASCO 2012
  30. 30. ASCO 2012 • Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for patients with advanced renal cell carcinoma: Resultsfrom a phase III randomized, open-label, multicenter trial. Investigador Principal: Robert Motzer - MSKCC• N= 517. SLP 12,7 m (T) vs 9,1 m (S) p=0.037• RG= 33% (T) vs 23% (S) p=0.014.• Baixa Incidência de Fadiga, diarré ia e M ielosupressão. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4501)
  31. 31. ASCO 2012• Patient preference between Pazopanib (Paz) and Sunitinib (Sun): Results of a randomized double- blind, placebo-controlled, cross-over study in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC)—PISCES study, NCT 01064310. Autor Principal: Bernard Escudier- IGR • N= 168. 126 pts completaram o questionário. • Conclusão: 70% dos pacts preferiram Pazopanibe 60% dos mé dicos preferiram Pazopanibe Pazopanibe: < reduç ão de dose (13 vs 20%) < interrupç ão de tto (6% vs 12%) J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr CRA4502)
  32. 32. Carcinoma de Cels. Renais Metastático (CCRm)Estudos em Andamento
  33. 33. Estudos em Andamento com Drogas-alvo combinado: Segunda linha.
  34. 34. Quais as perguntas do Momento?1- Quando iniciar o tratamento no paciente de risco menor ?2- Qual a melhor sequência na progressão?3- Qual a melhor associação de drogas ?4- Até quando tratar com drogas antiangiogênicas ?5- Existe papel para tratamento adjuvante ?6- Existe papel para tratamento neo-adjuvante ?7- E a Interleucina-2 em altas doses ?8 - Papel dos Biomarcadores?9- Histologia nao cels. Claras?

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