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METABOLISMO DEL
COLESTEROLO
Il colesterolo è il più importante lipide steroideo del nostro organismo
idrofobica
idrofilica
• Component of cell membranes
• Precursor of bile acids
• Precursor of steroid hormones
• Precursor of Vit D
• Embryonic development (Talidomide)
Ruolo del Colesterolo
Colesterolo: ingrediente fondamentale delle membrane cellulari
1. Diminuisce fluidità
2. Aumenta stabilità
3. Aumenta flessibilità
4. Diminuisce permeabilità
di piccole molecole idrofiliche
Interazione con proteine di membrana
Crescita e divisione cellulare
CHOL  ACIDI BILIARI
Gli acidi biliari sono sintetizzati nel fegato e
inclusi nella bile, la quale verrà secreta nel
duodeno per facilitare l'assorbimento dei lipidi
introdotti con la dieta, favorendo l’azione delle
lipasi intestinali.
8 colesterolo
CHOL
SALI BILIARI
FEGATO
- Derivati polari del chol
- Accumulo: cistifellea
- Sintesi: fegato
- detergenti
8 colesterolo
Circolazione enteroepatica dei sali biliari
UNICA VIA DI ESCREZIONE DEL CHOL
2%
FUNZIONE DEGLI
ACIDI BILIARI
Hanno proprietà detergenti (=emulsionanti) per
facilitare l'assorbimento dei grassi e delle
vitamine liposolubili.
acqua
lipide
CORTISOLO
ALDOSTERONE
TESTOSTERONE
CHOL
ORMONI
STEROIDEI
Riduzione n atomi di C
ORIGINE ANIMALE
forma biologicam.
importante
ORIGINE VEGETALE
poco abbondante
CHOL  VIT D
PELLE
CALCITRIOLO
Precursore biosintetico del chol
PELLE
FEGATO
+ RENE
plasma
fotosensibile
Metabolismo minerale
Meccanismi di regolazione di calcio e fosfato
↓ Ca se ↑ P
↑ Ca se ↓ P
Meccanismo di regolazione
PARATORMONE CALCITONINA CALCITRIOLO
84 AA
Prodotto dalle paratiroidi
Ormone ipercalcemizzante
+ assorbimento Ca nell’intestino
+ assorbimento Ca a livello renale
+ mobilitazione Ca osseo
32 AA
Prodotto dalla tiroide
Ormone ipocalcemizzante
Antagonista del paratormone
+ eliminazione Ca a livello renale
+ attività osteoblasti
Forma attiva della vit D3
Prodotto a livello renale
Ormone ipercalcemizzante
+ assorbimento Ca nell’intestino
+ assorbimento Ca a livello renale
- Rilascio di calcitonina
Stimola sintesi di calmodulina
IN MEDICINA: diagnosi del carcinoma
midollare della tiroide
IN MEDICINA: terapia farmacologica
di ipocalcemia e osteoporosi
Carenza di Vit D
 rachitismo (bimbi)
 osteomalacia (adulti)
Trasformazioni metaboliche
del colesterolo
Vit D ormoni
Sali
biliari
VIA METABOLICA PIU’ RILEVANTE
Il metabolismo del colesterolo ha lo
scopo di impedire eccessive variazioni,
in difetto o in eccesso, dei livelli di
questo lipide nell’organismo.
METABOLISMO DEL
COLESTEROLO
In medicina quando si parla di
colesterolo non si intende il colesterolo
chimico ma quello associato a dei
trasportatori, le lipoproteine.
COLESTEROLEMIA
mg/dL μmole/L
Chetoacidi 10 0.1
Acidi Grassi Liberi 8-25 0.3-0.9
Trigliceridi 40-160 1.2
Colesterolo totale 170-200 4.8
Bassa Densità (LDL) 60-180
Alta Densità (HDL) 30-80
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Biosintesi endogena
1-2 g al giorno
Origine esogena (dieta)
MAX 0,5 g al giorno
20%80%
Provenienza del
Colesterolo
Dose di CHOL
consigliata:
300 mg/day
BIOSINTESI DEL
COLESTEROLO: ricetta
18 Acetyl-CoA + 18 ATP + 16 NADPH
TUTTE LE CELLULE DELL’ORGANISMO
SONO CAPACI DI PRODURRE CHOL
FEGATO, INTESTINO, CORTECCIA
SURRENALE, TESSUTI RIPRODUTTIVI,
TESSUTO ADIPOSO, CERVELLO
(REL)
Acetil CoA
b-ox
ac. grassi
AA Glc
PyrX X
Nel fegato:Neo-sintesi di
colesterolo
La sintesi parte da Acetil CoA
L’Acetil CoA si forma da GLUCOSIO
2
2 Acetil CoA  Acetoacetil CoA
Acetoacetil CoA + Acetil CoA  HMGCoA
MITO = CORPI CHETONICI CITOSOL = CHOL
 HMG-CoA  MEVALONATO
 MEVALONATO    SQUALENE
SQUALENE    COLESTEROLO
1. [colesterolo] intracells
2. Insulina
3. Glucagone
REGOLAZIONE DELLA
SINTESI DI COLESTEROLO
COLESTEROLO
( )
Inibizione a feedback
REGOLAZIONE
DELLA
SINTESI
+ P  FORMA INATTIVA
- P  FORMA ATTIVA
GLUCAGONE
+ CHOL
INSULINA
CHOL - SINTESI
TRATTAMENTO IPERCOLESTEROLEMIA  LOVASTATINA
BIOSINTESI CHOL  RITMO CIRCADIANO
La quantità di colesterolo sintetizzato è
INVERSAMENTE PROPORZIONALE
alla quantità di colesterolo
assunta con la dieta
TRASPORTO DEL
COLESTEROLO
Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL
IDL
Densità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210
Diametro mm 8-50 3-8 2-3 0,5-1
Composizione:
proteine %
lipidi %
<2
98
8
92
22
78
50
50
Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo
Funzione principale
Trasporto
trigliceridi esogeni
(assunti con gli
alimenti)
Trasporto trigliceridi
endogeni
(sintetizzati
dall'organismo)
Trasporto
colesterolo ai
tessuti periferici
dal fegato
Trasporto
colesterolo dai
tessuti periferici al
fegato
Origine Intestino Fegato
Metabolismo
delle VLDL
Intestino
Fegato
8 colesterolo
RISERVE DI COLESTEROLO
RISERVE DI COLESTEROLO
COLESTEROLEMIA IN
DIVERSI PAESI
???
più alta mortalità per
cardiopatia ischemica
più bassa mortalità per
cardiopatia ischemica
Ipercolesterolemia
 ACQUISITA (ALIMENTARE)
 FAMILIARE (GENETICA)
Soggetto normale
Soggetto affetto da ipercolesterolemia familiare
Su raccomandazione dell’OMS da alcuni
anni nelle analisi del colesterolo si
distingue:
Colesterolo totale: <200 mg/dl
Rapporto chol totale/HDL MAX 5
La produzione non controllata di
colesterolo può causare gravi patologie
ATEROSCLEROSI
ATEROSCLEROSI
Deposizione di grassi nella parete
di grossi e medi vasi arteriosi
FARMACI ANTI-
IPERCOLESTEROLEMIA
STATINE: - HMGCoA reduttasi
INIBIZIONE BIOSINTESI CHOL
AUMENTO ESPRESSIONE LDL-R  AUMENTO SEQUESTRO LDL E IDL
8 colesterolo
8 colesterolo
8 colesterolo
8 colesterolo
Il meccanismo alla base della miopatia
indotta da statine non è noto. Un’ipotesi è
che l’alterazione della sintesi di colesterolo
porti a modifiche del colesterolo presente
nelle membrane dei miociti, alterando il
comportamento delle membrane
RESINE
Bile Acid Sequestering (BAS)
   Colestipol e cholestiramina sono resine scambiatrici di anioni. Sono insolubili in
acqua , inerti per gli enzimi digestivi , e non assorbiti.
Azione: Legano acidi biliari impedendo il riassorbimento
Il fegato sente la diminuzione di ac biliari e accelera il catabolismo di colesterolo.
HDL e TG nel siero rimangono invariati. LDL diminuiscono.
Un grande vantaggio di questi polimeri è che si possono us are senza rischio in
gravidanza. Comunque bisogna essere cau ti nell’uso perché possono abbassare
l’assorbimento di vit. D e d i altri farmaci (es anticoagulanti warfarina, coumadina).
Resine che legano i sali biliari
taurocolato
colestiramina
A. Paziente iperlipidemico non
trattato
B. Paziente iperlipidemico trattato
con resine sequestranti gli acidi
biliari
Meccanismo delle resine
sequestranti gli acidi biliari
Diet
a
Dieta +
lovastatina
Dieta +
lovastatina
+ colestipolo
Colesteroloplasmaticototale(mg/dl)
Risposta del colesterolo plasmatico totale in pazienti con
ipercolesterolemia familiare eterozigotica alla dieta (poco
colesterolo, pochi grassi saturi) e ai farmaci iperlipidemici
METABOLISMO DEI
TRIGLICERIDI
8 colesterolo
2 n atomi C = pari
Es. stearico (16C)
Palmitico (18C)attivazione ac. grassi
Sintesi ac. grassi no inibizione feed-back
LIPASI ORMONE
SENSIBILE
INSULINA  assorbimento di glucosio nel fegato
 sintesi di Glicogeno
 azione sul tessuto adiposo favorendo lo
stoccaggio dei lipidi,
infatti:
•Stimola l’assorbimento di glucosio utilizzato per formare
glicerolo necessario alla sintesi dei trigliceridi
•Inibisce enzima LIPASI ORMONE-SENSIBILE ( blocca
quindi la lisi dei trigliceridi)
•Attiva la sintesi dei trigliceridi.
Condizioni normali:
sintesi di TG
glucagone
 glicogenolisi
 aumento della glicemia
 favorisce la liberazione dal tessuto adiposo di
acidi grassi:
Attiva (P) LIPASI ORMONE SENSIBILE
demolizione trigliceridi,  glicerolo e acidi grassi liberati
nel circolo sanguigno
Acidi Grassi Non Esterificati (NEFA) trasportati
dall’albumina ( tessuti e fegato).
Glicerolo  glicolisi.
Condizioni di digiuno:
demolizione di TG
8 colesterolo
Farmaci che diminuiscono
la iper-trigliceridemia
FARMACO ANTI-OBESITA’
La lipasi pancreatica è una enzima, appartenente alla
famiglia delle lipasi, secreta dal pancreas, e deputata
all'idrolisi dei lipidi.
LIPASI
PANCREATICA
Triacilglicerolo + 2 H2O  2-monoacilglicerolo + 2 acidi grassi
8 colesterolo
La niacina inibisce la lipolisi nel tessuto adiposo, con
conseguente riduzione della sintesi epatica di VLDL.
(TRIGLICERIDI)
NICOTINA
10 mg possono provocare la morte in un
bambino
60-65 mg in un soggetto adulto.
Gli effetti farmacologici interessano soprattutto
il sistema nervoso, sia centrale sia periferico.
Le azioni centrali sono di tipo stimolante,
I primi sintomi dati dalla nicotina sono cefalea,
nausea, vertigini; a dosi elevate compaiono
tremori e convulsioni.
A carico del cuore la nicotina provoca prima
bradicardia e poi tachicardia.
La nicotina agisce pure sulla zona midollare del surrene
determinando la liberazione di adrenalina, la quale produce
vasocostrizione periferica e favorisce la rimozione dei
trigliceridi dai depositi di grasso. Questo effetto spiega in parte
la tendenza all'aumento di peso che spesso si osserva con la
sospensione del fumo di tabacco.

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8 colesterolo

  • 2. Il colesterolo è il più importante lipide steroideo del nostro organismo
  • 4. • Component of cell membranes • Precursor of bile acids • Precursor of steroid hormones • Precursor of Vit D • Embryonic development (Talidomide) Ruolo del Colesterolo
  • 5. Colesterolo: ingrediente fondamentale delle membrane cellulari 1. Diminuisce fluidità 2. Aumenta stabilità 3. Aumenta flessibilità 4. Diminuisce permeabilità di piccole molecole idrofiliche Interazione con proteine di membrana Crescita e divisione cellulare
  • 6. CHOL  ACIDI BILIARI Gli acidi biliari sono sintetizzati nel fegato e inclusi nella bile, la quale verrà secreta nel duodeno per facilitare l'assorbimento dei lipidi introdotti con la dieta, favorendo l’azione delle lipasi intestinali.
  • 8. CHOL SALI BILIARI FEGATO - Derivati polari del chol - Accumulo: cistifellea - Sintesi: fegato - detergenti
  • 10. Circolazione enteroepatica dei sali biliari UNICA VIA DI ESCREZIONE DEL CHOL 2%
  • 11. FUNZIONE DEGLI ACIDI BILIARI Hanno proprietà detergenti (=emulsionanti) per facilitare l'assorbimento dei grassi e delle vitamine liposolubili. acqua lipide
  • 13. ORIGINE ANIMALE forma biologicam. importante ORIGINE VEGETALE poco abbondante CHOL  VIT D
  • 14. PELLE CALCITRIOLO Precursore biosintetico del chol PELLE FEGATO + RENE plasma fotosensibile
  • 15. Metabolismo minerale Meccanismi di regolazione di calcio e fosfato ↓ Ca se ↑ P ↑ Ca se ↓ P Meccanismo di regolazione PARATORMONE CALCITONINA CALCITRIOLO 84 AA Prodotto dalle paratiroidi Ormone ipercalcemizzante + assorbimento Ca nell’intestino + assorbimento Ca a livello renale + mobilitazione Ca osseo 32 AA Prodotto dalla tiroide Ormone ipocalcemizzante Antagonista del paratormone + eliminazione Ca a livello renale + attività osteoblasti Forma attiva della vit D3 Prodotto a livello renale Ormone ipercalcemizzante + assorbimento Ca nell’intestino + assorbimento Ca a livello renale - Rilascio di calcitonina Stimola sintesi di calmodulina IN MEDICINA: diagnosi del carcinoma midollare della tiroide IN MEDICINA: terapia farmacologica di ipocalcemia e osteoporosi
  • 16. Carenza di Vit D  rachitismo (bimbi)  osteomalacia (adulti)
  • 17. Trasformazioni metaboliche del colesterolo Vit D ormoni Sali biliari VIA METABOLICA PIU’ RILEVANTE
  • 18. Il metabolismo del colesterolo ha lo scopo di impedire eccessive variazioni, in difetto o in eccesso, dei livelli di questo lipide nell’organismo. METABOLISMO DEL COLESTEROLO
  • 19. In medicina quando si parla di colesterolo non si intende il colesterolo chimico ma quello associato a dei trasportatori, le lipoproteine. COLESTEROLEMIA
  • 20. mg/dL μmole/L Chetoacidi 10 0.1 Acidi Grassi Liberi 8-25 0.3-0.9 Trigliceridi 40-160 1.2 Colesterolo totale 170-200 4.8 Bassa Densità (LDL) 60-180 Alta Densità (HDL) 30-80 Densità Molto Bassa (VDL) 15
  • 21. Biosintesi endogena 1-2 g al giorno Origine esogena (dieta) MAX 0,5 g al giorno 20%80% Provenienza del Colesterolo
  • 23. BIOSINTESI DEL COLESTEROLO: ricetta 18 Acetyl-CoA + 18 ATP + 16 NADPH TUTTE LE CELLULE DELL’ORGANISMO SONO CAPACI DI PRODURRE CHOL FEGATO, INTESTINO, CORTECCIA SURRENALE, TESSUTI RIPRODUTTIVI, TESSUTO ADIPOSO, CERVELLO (REL)
  • 25. Nel fegato:Neo-sintesi di colesterolo La sintesi parte da Acetil CoA L’Acetil CoA si forma da GLUCOSIO
  • 26. 2
  • 27. 2 Acetil CoA  Acetoacetil CoA Acetoacetil CoA + Acetil CoA  HMGCoA MITO = CORPI CHETONICI CITOSOL = CHOL
  • 28.  HMG-CoA  MEVALONATO
  • 29.  MEVALONATO    SQUALENE SQUALENE    COLESTEROLO
  • 30. 1. [colesterolo] intracells 2. Insulina 3. Glucagone REGOLAZIONE DELLA SINTESI DI COLESTEROLO
  • 31. COLESTEROLO ( ) Inibizione a feedback REGOLAZIONE DELLA SINTESI
  • 32. + P  FORMA INATTIVA - P  FORMA ATTIVA GLUCAGONE + CHOL INSULINA CHOL - SINTESI TRATTAMENTO IPERCOLESTEROLEMIA  LOVASTATINA BIOSINTESI CHOL  RITMO CIRCADIANO
  • 33. La quantità di colesterolo sintetizzato è INVERSAMENTE PROPORZIONALE alla quantità di colesterolo assunta con la dieta
  • 34. TRASPORTO DEL COLESTEROLO Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL IDL Densità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210 Diametro mm 8-50 3-8 2-3 0,5-1 Composizione: proteine % lipidi % <2 98 8 92 22 78 50 50 Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo Funzione principale Trasporto trigliceridi esogeni (assunti con gli alimenti) Trasporto trigliceridi endogeni (sintetizzati dall'organismo) Trasporto colesterolo ai tessuti periferici dal fegato Trasporto colesterolo dai tessuti periferici al fegato Origine Intestino Fegato Metabolismo delle VLDL Intestino Fegato
  • 38. COLESTEROLEMIA IN DIVERSI PAESI ??? più alta mortalità per cardiopatia ischemica più bassa mortalità per cardiopatia ischemica
  • 40. Soggetto normale Soggetto affetto da ipercolesterolemia familiare
  • 41. Su raccomandazione dell’OMS da alcuni anni nelle analisi del colesterolo si distingue: Colesterolo totale: <200 mg/dl Rapporto chol totale/HDL MAX 5
  • 42. La produzione non controllata di colesterolo può causare gravi patologie ATEROSCLEROSI
  • 43. ATEROSCLEROSI Deposizione di grassi nella parete di grossi e medi vasi arteriosi
  • 45. STATINE: - HMGCoA reduttasi INIBIZIONE BIOSINTESI CHOL AUMENTO ESPRESSIONE LDL-R  AUMENTO SEQUESTRO LDL E IDL
  • 50. Il meccanismo alla base della miopatia indotta da statine non è noto. Un’ipotesi è che l’alterazione della sintesi di colesterolo porti a modifiche del colesterolo presente nelle membrane dei miociti, alterando il comportamento delle membrane
  • 52. Bile Acid Sequestering (BAS)    Colestipol e cholestiramina sono resine scambiatrici di anioni. Sono insolubili in acqua , inerti per gli enzimi digestivi , e non assorbiti. Azione: Legano acidi biliari impedendo il riassorbimento Il fegato sente la diminuzione di ac biliari e accelera il catabolismo di colesterolo. HDL e TG nel siero rimangono invariati. LDL diminuiscono. Un grande vantaggio di questi polimeri è che si possono us are senza rischio in gravidanza. Comunque bisogna essere cau ti nell’uso perché possono abbassare l’assorbimento di vit. D e d i altri farmaci (es anticoagulanti warfarina, coumadina).
  • 53. Resine che legano i sali biliari taurocolato colestiramina
  • 54. A. Paziente iperlipidemico non trattato B. Paziente iperlipidemico trattato con resine sequestranti gli acidi biliari Meccanismo delle resine sequestranti gli acidi biliari
  • 55. Diet a Dieta + lovastatina Dieta + lovastatina + colestipolo Colesteroloplasmaticototale(mg/dl) Risposta del colesterolo plasmatico totale in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigotica alla dieta (poco colesterolo, pochi grassi saturi) e ai farmaci iperlipidemici
  • 58. 2 n atomi C = pari Es. stearico (16C) Palmitico (18C)attivazione ac. grassi Sintesi ac. grassi no inibizione feed-back
  • 60. INSULINA  assorbimento di glucosio nel fegato  sintesi di Glicogeno  azione sul tessuto adiposo favorendo lo stoccaggio dei lipidi, infatti: •Stimola l’assorbimento di glucosio utilizzato per formare glicerolo necessario alla sintesi dei trigliceridi •Inibisce enzima LIPASI ORMONE-SENSIBILE ( blocca quindi la lisi dei trigliceridi) •Attiva la sintesi dei trigliceridi. Condizioni normali: sintesi di TG
  • 61. glucagone  glicogenolisi  aumento della glicemia  favorisce la liberazione dal tessuto adiposo di acidi grassi: Attiva (P) LIPASI ORMONE SENSIBILE demolizione trigliceridi,  glicerolo e acidi grassi liberati nel circolo sanguigno Acidi Grassi Non Esterificati (NEFA) trasportati dall’albumina ( tessuti e fegato). Glicerolo  glicolisi. Condizioni di digiuno: demolizione di TG
  • 63. Farmaci che diminuiscono la iper-trigliceridemia
  • 65. La lipasi pancreatica è una enzima, appartenente alla famiglia delle lipasi, secreta dal pancreas, e deputata all'idrolisi dei lipidi. LIPASI PANCREATICA Triacilglicerolo + 2 H2O  2-monoacilglicerolo + 2 acidi grassi
  • 67. La niacina inibisce la lipolisi nel tessuto adiposo, con conseguente riduzione della sintesi epatica di VLDL. (TRIGLICERIDI) NICOTINA
  • 68. 10 mg possono provocare la morte in un bambino 60-65 mg in un soggetto adulto. Gli effetti farmacologici interessano soprattutto il sistema nervoso, sia centrale sia periferico. Le azioni centrali sono di tipo stimolante, I primi sintomi dati dalla nicotina sono cefalea, nausea, vertigini; a dosi elevate compaiono tremori e convulsioni. A carico del cuore la nicotina provoca prima bradicardia e poi tachicardia. La nicotina agisce pure sulla zona midollare del surrene determinando la liberazione di adrenalina, la quale produce vasocostrizione periferica e favorisce la rimozione dei trigliceridi dai depositi di grasso. Questo effetto spiega in parte la tendenza all'aumento di peso che spesso si osserva con la sospensione del fumo di tabacco.