Hemaglutinina e Neuraminidase –
glicoproteínas da membrana do vírus da Influenza
Vírus da influenza, o que é?
 É mais con...
 Esférico ( 90-100 nm de diâmetro)
 RNA unifilamentar (com 8 ou 7 segmentos)
 A maioria dos segmentos codifica uma prot...
O vírus da influenza pode ser classificado segundo o seu tipo e subtipo:
Tipos de Vírus
A B C
 Mamíferos
 O mais perigos...
Estrutura e composição do vírus Influenza / Ortomixovírus:
Composição: 1% de RNA, 73% de proteínas, 20% de lípidos e 6% de...
Os antigénios internos são a nucleoproteína – NP e a proteína estrutural M1,
sendo específicos de cada tipo de Influenza A...
 Espícula de HA sobre a partícula viral é constituida por 3 dímeros HA1 e
HA2 entrelaçados;
 Extensão hidrófoba junto à ...
Neuraminidase
Estrutura da neuraminidase (NA):
 A espícula sobre a partícula viral é um tetrâmero, composto por
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 A Hemaglutinina e a Neuraminidase são muito importantes no ciclo de
vida do vírus:
Assim, para melhor perceber estas fun...
3. O vírus é depois transportado numa vesícula endocítica. Quando o pH
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Pode também haver casos mais graduais em variação na antigenicidade do
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  1. 1. Hemaglutinina e Neuraminidase – glicoproteínas da membrana do vírus da Influenza Vírus da influenza, o que é?  É mais conhecido como vírus da gripe  John Huxham relacionou os sintomas do vírus com a “influência” astrológica das estrelas, designando-o como influenza  Este vírus é classificado como um mixovírus:  Vírus com cápsula lipídica derivada da membrana plasmática da célula hospedeira;  Fixam-se a receptores de glicoproteínas da superfície celular;  Estes podem ser considerados como: ortomixovírus ou paramixovírus.  Considerado um ortomixovírus
  2. 2.  Esférico ( 90-100 nm de diâmetro)  RNA unifilamentar (com 8 ou 7 segmentos)  A maioria dos segmentos codifica uma proteína. Dois dos segmentos vão codificar uma proteína que é a hemaglutinina (HA) e uma outra que é a neuraminidase (NA)  Inseridas na cápsula  Em forma de espículas (de 10 nm)  Constituem os antigénios que determinam a variação antigénica do vírus e a imunidade do hospedeiro
  3. 3. O vírus da influenza pode ser classificado segundo o seu tipo e subtipo: Tipos de Vírus A B C  Mamíferos  O mais perigoso  Humanos  Intermédio  Humanos Porcos Cães  Doença respiratória esporádica e leve  Pode causar grandes epidemias => pandemias  Pode provocar epidemias  Não causa epidemia  A cada 10-40 anos surge um novo subtipo de vírus – ocorre uma pandemia  Período inter- epidémico é maior que 3-6 anos  Ondas epidémicas duram 2-3 anos Subtipo de vírus … para HA  Existem 16 subtipos de HA (H1-H16)  Em humanos foram apenas isolados 4 subtipos (H1, H2,H3 E H5) … para NA  Existem 9 subtipos de NA (N1-N9)  Em humanos apenas foram isolados 2 subtipos (N1 E N2) Em relação ao vírus da Gripe das Aves temos o H5N1
  4. 4. Estrutura e composição do vírus Influenza / Ortomixovírus: Composição: 1% de RNA, 73% de proteínas, 20% de lípidos e 6% de glúcidos. Genomas de RNA de fita simples de Influenza ocorrem na forma de 8 segmentos, excepto no Influenza C, que tem apenas 7 (- 1 gene de neuraminidase); Maioria dos segmentos codifica uma única proteína; Cada segmento de RNA encontra-se associado a uma nucleoproteína (NP), formando uma ribonucleoproteína (RNP). Por sua vez, cada RNP está associada a uma RNA polimerase/ transcriptase constituída por três polipéptidos, o PB1, o PB2 e o PA. Partícula viral envolvida por uma membrana lipídica, na qual estão inseridas 2 glicoproteínas transmembranares codificadas pelo vírus: a HA - trímero e a NA – tetrâmero (espículas expostas sobre a superfície do vírus – 10nm) – responsáveis pela replicação do vírus (infecção). Em menor número encontramos também a proteína de membrana integral M2 , que funciona como canal de iões.
  5. 5. Os antigénios internos são a nucleoproteína – NP e a proteína estrutural M1, sendo específicos de cada tipo de Influenza A ou B. A outra classe de antigénios é constituída pela hemaglutinina e pela neuraminidase. Hemaglutinina Estrutura da hemaglutinina (HA):  Deve o seu nome à capacidade de aglutinar eritrócitos/hemácias em determinadas condições;  A sua estrutura tridimensional foi revelada por cristalografia de raios X;  Sequência primária com 566 aminoácidos;  Sequência de sinal curta na extremidade aminoterminal insere o polipéptido no retículo endoplasmático, onde HA é clivada em 2 sub- unidades (HA1 e HA2), que ficam associadas por uma ponte dissulfídrica/ ligação perssulfureto (clivagem necessária para que a partícula seja infecciosa);
  6. 6.  Espícula de HA sobre a partícula viral é constituida por 3 dímeros HA1 e HA2 entrelaçados;  Extensão hidrófoba junto à extremidade carboxiterminal da HA2 fixa a molécula de HA à membrana, com uma pequena cauda hidrófila que se estende no citoplasma; Vírus da Influenza normalmente estão confinados às vias respiratórias, já que é lá que são abundantes as enzimas proteases que clivam a HA. Curiosidade: já foram observados vírus mais virulentos que se adaptaram para utilizar a enzima plasmina, presente noutros locais.
  7. 7. Neuraminidase Estrutura da neuraminidase (NA):  A espícula sobre a partícula viral é um tetrâmero, composto por quatro monómeros idênticos.  Tem um pedículo fino que termina por uma cabeça em forma de caixa;  Possui 1 local catalítico no cimo de cada cabeça, contendo assim, cada espícula, quatro locais activos. Composição aminoacídica (curiosidade) NA actua no final do ciclo de replicação do vírus (enzima sialidase).
  8. 8.  A Hemaglutinina e a Neuraminidase são muito importantes no ciclo de vida do vírus: Assim, para melhor perceber estas funções temos de conhecer o ciclo de vida do vírus. 1. Clivagem da Hemaglutinina em HA1 e HA2 por enzimas do tracto respiratório do hospedeiro (são produzidas pelo próprio hospedeiro mas podem derivar de bactérias, que ao estarem presentes tornam a infecção viral mais susceptível); 2. O local de ligação ao receptor do fragmento HA1 pode ligar-se a um resíduo terminal do ácido siálico de um receptor que se encontra à superfície da célula hospedeira. Assim que ligado o vírus é endocitado por um processo de endocitose mediada por receptores NOTA: os receptores com ácido siálico existem numa variedade de células, mais notoriamente em glóbulos vermelhos (mas como estes não têm núcleo não são atacados pelo vírus, porque ele retém-se no aparelho respiratório, não se pode replicar nos glóbulos vermelhos)
  9. 9. 3. O vírus é depois transportado numa vesícula endocítica. Quando o pH baixa (por bombeamento de iões H+ para dentro da célula) ocorrem transformações na estrutura do vírus: a. há uma alteração conformacional na molécula de Ha1, o que permite a sua ligação à parede do endossoma; b. alguns dos iões H+ livres entram dentro do vírus por canais iónicos até à proteína matricial (M2), o que faz com que ela se quebre e liberte o material nuclear que segue para o núcleo da célula para se replicar. 4. após replicação de RNA viral e síntese das suas proteínas, as proteínas agrupam-se no núcleo da célula hospedeira para formar nucleocápsulas que migram para a membrana celular; 5. A Neuraminidase entra então em funcionamento, sendo uma enzima destrutora dos receptores à superfície da célula hospedeira, isto é, cliva os resíduos terminais de ácido siálico do receptor o que possibilita a libertação da descendência de vírus que irão infectar outras células do mesmo ou de outro indivíduo.  A duas proteínas, HÁ e NA são os antigénios mais importantes para induzir imunidade protectiva no hospedeiro e mostram a maior variação em estrutura: Pandemias (epidemia de grandes proporções, isto é, incidência em curto período de tempo, de grande número de casos de uma doença e que se espalha a vários países e a mais de um continente) surgem da introdução de um vírus capaz de replicação e dispersão e para o qual a maioria da população não tem resposta imunológica, pelo menos para a molécula de HÁ (porque inicia o ciclo). Há vários mecanismos para que surjam rapidamente diferentes grupos antigénicos do vírus influenza em humanos (este aparecimento rápido é denominado shift antigénico): o Transferência directa de vírus completos de outras espécies (1918, febre espanholaH1N1); o Recombinação genética de vírus A aviários e humanos que infectam o mm hospedeiro (1957, febre asiáticaH2N2 e 1968 febre de Hong KongH3N2) o Resurgimento de um vírus que possa ter causado uma epidemia anos antes (1977 dps de 1950 febre russa H1N1)
  10. 10. Pode também haver casos mais graduais em variação na antigenicidade do vírus, que resultam da alteração gradual na estrutura das proteínas por mutações pontuais na molécula de HÁ principalmente, até que o vírus é suficientemente diferente das estirpes mais antigas para que uma larga população seja susceptível e surjam epidemias (denomina-se de antigenic drift) Para mais informações sobre o assunto:  http://correio.fc.ul.pt/~mcg/ (site do Prof. Manuel Carmo Gomes)

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