farmacologia de los glucocorticoides

1. UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS
CATEDRA DE FARMACOLOGIA
ASIGNATURA: FARMACOLOGIA MEDICA
GLUCOCORTICOIDES
JULIO, 2012

2. GLUCOCORTICOIDES
GENERALIDADES
Glándula
adrenal
Médula
suprarrenal
Riñón
Corteza
adrenal
Médula
adrenal
Corteza
adrenal
Tejido
conectivo

3. GLUCOCORTICOIDES
GENERALIDADES
CORTEZA SUPRARRENAL
ANDROGENOS
CORTICOSTEROIDES
MINERALOCORTICOIDES
GLUCOCORTICOIDES
ALDOSTERONA
CORTISOL

4. GLUCOCORTICOIDES
EJE HIPOTALAMO – HIPOFISIS - ADRENAL
Rhen T, Cidlowski J. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids - New Mechanisms for Old Drugs. N Engl J Med 2005;353:1711-23.

5. GLUCOCORTICOIDES
PATRON DE SECRECION DE CORTISOL

6. HORMONAS ESTEROIDEAS
SINTESIS

7. CORTISOL
ESTRUCTURA QUIMICA
Esencial para
el efecto MC
Esencial para
el efecto GC
Esencial para el
efecto GC y MC
Potencia óptima
de efecto GC

8. GLUCOCORTICOIDES
MECANISMOS MOLECULARES DE ACCION
GENOMICOS
Activación de genes
Anexina.1, receptor β2 adrenérgico, inhibidor del NFkB, IL-1RA, IL-10, etc
Represión de genes
Directo:
CRF, osteoclacina, etc.
Indirecto: Citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-11, IL-13, IL-16, IL-17, IL-18,
TNFα, GM-CSF; quimiocinas: IL-8, RANTES, MIP-1α; enzimas: NOi sintasa,
COXi; receptores: NK-1, NK-2, bradicinina
NO GENOMICOS
 Efecto en sistemas de segundos mensajes
 Regulación de canales iónicos de membrana
 Regulación de la señalización del receptor de la célula T (TCR)
 Efecto en la señalización de la proteína G
 Estimulación de la liberación de Src cinasa
Grzanka A, Misiołek M, Golusinski W, Jarza J. Molecular mechanisms of glucocorticoids action: implications for treatment of
rhinosinusitis and nasal polyposis. Eur Arch Otorhinolaryngol (2011) 268:247–253.

9. GLUCOCORTICOIDES
MECANISMO DE ACCION
Mecanismo genómico

10. GLUCOCORTICOIDES
MECANISMO DE ACCION
Mecanismo genómico y no genómico
Alangari A. Genomic and non-genomic actions of glucocorticoids in asthma. Ann Thorac Med. 2010; 5(3): 133-9.

11. GLUCOCORTICOIDES
ACCIONES FISIOLOGICAS Y FARMACOLOGICAS
METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS

12. GLUCOCORTICOIDES
ACCIONES FISIOLOGICAS Y FARMACOLOGICAS
METABOLISMO:
 CARBOHIDRATOS: Efecto HIPERGLICEMIANTE: ↑
síntesis
hepática
de
glucosa
y
glucógeno
(gluconeogénesis y glucogenogénesis), ↓ captación
periférica de glucosa por tejidos periféricos (excepto
sistema nervioso y miocardio).
LÍPIDOS: Inducen lipólisis (acción permisiva sobre
las catecolaminas). Inducen redistribución de la grasa
corporal.


PROTEÍNAS: Induce catabolismo proteico.

13. GLUCOCORTICOIDES
ACCIONES FISIOLOGICAS Y FARMACOLOGICAS
Balance hidroelectrolítico (efecto mineralocorticoide):
Facilitan reabsorción de Na+ y eliminación de K+.
Sistema cardiovascular: aumento de la sensibilidad
vascular a vasopresores (catecolaminas), disminuye
síntesis de vasodilatadores → HTA
Metabolismo del Calcio: ↓ absorción intestinal de
Ca++ y aumentan su excreción renal.

14. GLUCOCORTICOIDES
ACCIONES FISIOLOGICAS Y FARMACOLOGICAS
Efectos hematológicos: ↑ Hb y Hcto, neutrofilia,
linfopenia, eosinopenia y trombocitosis.
SNC: Modulan conducta, estado de ánimo,
conocimiento, patrones de sueño y recepción de
impulsos sensoriales.
Sistema endocrino: inhiben liberación de CRH, ACTH,
GH, TSH y LH.
Pulmones: ↑ secreción de surfactante pulmonar
(inductores de maduración pulmonar fetal)

15. GLUCOCORTICOIDES
EFECTOS SOBRE EL SISTEMA INMUNE
 ↓ Linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos, ↑ neutrófilos.
 Inhiben al macrófago: ↓ expresión de CHM II, síntesis de citocinas,
producción de PGs, expresión de ONSi.
 Inhiben la activación y proliferación de los linfocitos B.
 Inhiben activación de los linfocitos T: disminuyen la producción de
IL-2 e interfieren con su acción, e inducen su apoptosis (linfopenia).
 Inhiben el acceso de leucocitos al foco inflamatorio (redistribución).
 Bloquean funciones de los neutrófilos.

16. GLUCOCORTICOIDES
EFECTOS SOBRE EL SISTEMA INMUNE
 Inhiben la expresión de genes proinflamatorios que codifican
numerosas citocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión celular.
 Inducen la transcripción de genes antiinflamatorios, que
incrementan la síntesis de proteínas antiinflamatorias como IL-10,
IL-1RA, etc.
 Inducción de la biosíntesis de endocanabinoides, a través de un
mecanismo no genómico, los cuales tienen efectos
inmunomoduladores (inmunosupresores) y antiinflamatorios.
 Inhiben la degranulación del mastocito.
 Inhiben la liberación de histamina por los basófilos.

17. GLUCOCORTICOIDES
EFECTOS SOBRE EL SISTEMA INMUNE
Mecanismos implicados en la inhibición de la inflamación
Rhen T, Cidlowski J. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids - New Mechanisms for Old Drugs. N Engl J Med 2005;353:1711-23.

18. GLUCOCORTICOIDES
EFECTOS SOBRE EL SISTEMA INMUNE

19. GLUCOCORTICOIDES SINTETICOS
RELACION ESTRUCTURA - ACTIVIDAD
GC (10)
MC (125)
GC (4)
MC
GC (5)
MC
GC (25)
MC (casi 0)

20. GLUCOCORTICOIDES SINTETICOS
RELACION ESTRUCTURA - ACTIVIDAD
Menor efecto a nivel del metabolismo de
glúcidos, proteínas y calcio (hueso)

21. GLUCOCORTICOIDES
PROPIEDADES FARMACOLOGICAS
Laguna del Estal P. Bases del tratamiento con glucocorticoides. Emergencias 2001;13:S2-S9

22. GLUCOCORTICOIDES
FARMACOCINETICA
 Administración: oral, IM, IV o tópica.
 Vía oral: rápida absorción (en menos de 30 min).
 Vía intravenosa: ésteres hidrosolubles.
 Vía intramuscular: la velocidad de absorción depende de la solubilidad
del compuesto:
 Sales solubles (succinato sódico, fosfato sódico) absorción rápida.
 Esteres insolubles (acetatos, acetonitas) absorción retardada,
acción prolongada.
 Otras: vía tópica: piel y mucosas, vía respiratoria, intra-articular, etc

23. GLUCOCORTICOIDES
VIAS DE ADMINISTRACION
SISTEMICA
TOPICA
RESPIRATORIA
Hidrocortisona
Betametasona
Dexametasona
Prednisona
Prednisolona
Metilprednisolona
Deflazacort
Betametasona
Clobetasol
Fluocortolona
Hidrocortisona
Mometasona
Diflucortolona
Fluocinolona
Flumetasona
Beclometasona
Budesonide
Fluticasona

24. GLUCOCORTICOIDES
FARMACOCINETICA
 Unión a proteínas variable (CBG, albúmina).
 Vida media biológica variable.
 Metabolismo hepático: inicialmente oxidación o reducción (compuestos
inactivos), seguido de hidroxilación y, finalmente, conjugación con sulfato o
glucurónido (ésteres hidrosolubles).
 Excreción renal; la eliminación biliar y fecal es poco importante. La
excreción urinaria de GC sin metabolizar es mínima.
 Prednisona, metilprednisona y deflazacort son PRODROGAS, deben ser
metabolizadas en hígado para transformarse en sus compuestos activos
respectivos (prednisolona, metilprednisolona y desacetildeflazacort).

25. GLUCOCORTICOIDES INHALADOS
DESTINO DE LOS GC INHALADOS
Barnes N. 2007. The properties of inhaled glucocorticoids. Primary Care Respiratory Journal;16(3):149-154.

26. GLUCOCORTICOIDES TOPICOS (PIEL)
CLASIFICACION
Clase I:
MUY POTENTES
Clase II:
POTENTES
Clase III:
POTENCIA
MODERADA
Clase IV:
BAJA POTENCIA
Serrano P.
Corticoides tópicos.
Actualización. Med
Cutan Iber Lat Am.
2006;34(1):33-38

27. GLUCOCORTICOIDES
INDICACIONES – VIAS DE ADMINISTRACION
Oral
Terapia de reemplazo, alergia, asma, enfermedades
autoinmunes, leucemias, linfomas, distrofia muscular,
rechazo de órganos, síndrome nefrótico, etc
Inhalada
Asma, EPOC
Nasal
Rinitis alérgica, rinitis vasomotora.
Ocular
Conjuntivitis alérgica, iritis, keratitis, neuritis óptica,
lesión corneal, etc
Tópica
Dermatitis alérgica de contacto, atópica, seborreica,
eczemas, psoriasis, picaduras de insectos, etc.
Parenteral
Lesión espinal aguda, reacciones alérgicas, anemias,
sepsis, edema cerebral.
Rectal
Hemorroides, proctitis

28. GLUCOCORTICOIDES
USOS TERAPEUTICOS
Laguna del Estal P. Bases del tratamiento con glucocorticoides. Emergencias 2001;13:S2-S9

29. GLUCOCORTICOIDES
USOS TERAPEUTICOS
CUADROS INFECCIOSOS ???
Neumonía por P. carinii
en pacientes con SIDA
BENEFICIOSO
Meningitis por H.
influenzae
PERJUDICIAL
USO DE GC
EN CUADROS
INFECCIOSOS
Choque séptico ???

30. GLUCOCORTICOIDES
USOS TERAPEUTICOS
Utilidad de los glucocorticoides en el shock séptico (antecedentes)
Loza A, León C. Uso de los glucocorticoides en el tratamiento del paciente con sepsis grave: ¿Otro ejemplo de la ley del péndulo? Emergencias 2008;20:226-28

31. GLUCOCORTICOIDES
EFECTOS ADVERSOS

32. GLUCOCORTICOIDES
EFECTOS ADVERSOS
Reacciones adversas agudas:
Son raras.
Entre ellas: - Reacciones de hipersensibilidad,
- Cuadros psicóticos.
Reacciones adversas crónicas:
Frecuentes con el uso prolongado y altas dosis.

33. GLUCOCORTICOIDES
EFECTOS ADVERSOS CRONICOS
SÍNDROME DE CUSHING O HIPERCORTISOLISMO IATROGÉNICO.
SUPRESIÓN DEL EJE HHA
MAYOR RIESGO DE INFECCIONES (ej: reactivación de TBC).
HIPERGLICEMIA E INSULINO-RESISTENCIA (“diabetes de esteroides”).
OSTEOPENIA Y OSTEOPOROSIS: Inhiben al osteoblasto, ↑ número de
osteoclastos, ↓ absorción intestinal de Ca++ y ↑ excreción renal → ↑ PTH
→ induce resorción ósea.
↓ MASA MUSCULAR, DEBILIDAD Y FATIGA MUSCULAR.
DEFICIENTE CICATRIZACIÓN DE LAS HERIDAS.

34. GLUCOCORTICOIDES
EFECTOS ADVERSOS CRONICOS
HIPOKALEMIA (efecto mineralocorticoide).
↑ PESO Y REDISTRIBUCIÓN DE LA GRASA CORPORAL (obesidad
centrípeta), “cara de luna llena” y “joroba de búfalo”.
RETRASO DEL CRECIMIENTO EN NIÑOS.
RETENCIÓN DE SODIO Y AGUA (riesgo de HTA y/o IC)
TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS.
ESTRÍAS ATRÓFICAS EN LA PIEL.
↑ COLESTEROL, ALTERACIÓN DE LÍPIDOS EN SUERO.

35. GLUCOCORTICOIDES
EFECTOS ADVERSOS CRONICOS
IRREGULARIDADES MENSTRUALES, INFERTILIDAD.
CATARATAS (más riesgo en niños) y ↑ PRESIÓN INTRAOCULAR.
RIESGO DE EVENTOS DIGESTIVOS SERIOS (p.e. úlcera péptica)
OSTEONECROSIS (cabeza de fémur, más común)

36. GLUCOCORTICOIDES
EFECTOS ADVERSOS - ADMINISTRACION TOPICA
• Inhalados:





Disfonía,
Candidiasis orofaringea,
Tos
Faringitis
Broncoconstricción refleja
• Uso Intranasal:  Sequedad




Irritación
Epistaxis
Ulceración y perforación del Septum
Alteraciones en el olfato.
• En ojos:
 Ulceras corneales,
 Disminución de la función visual
 Aumento de la presión intraocular
• En piel:
 Atrofia subcutánea
 Hipopigmentación local

37. GLUCOCORTICOIDES
EFECTOS ADVERSOS – ORGANO/SISTEMA
ORGANO/SISTEMA
EFECTOS ADVERSOS
GLÁNDULA SUPRARRENAL
Atrofia adrenal, Sindrome de Cushing
SISTEMA CARDIOVASCULAR
Dislipidemia, HTA, trombosis, vasculitis
S.N.C.
Cambios en el comportamiento, memoria y
humor (ej: psicosis inducida por GC),
atrofia cerebral
TRACTO GI
Sangrado GI, pancreatitis, úlcera péptica
SISTEMA INMUNE
Inmunosupresión extensa, activación de
enfermedades infecciosas latentes
PIEL
Atrofia, retardo en la cicatrización de
heridas, eritema, hipertricosis, acné,
telangiectasias, petequias, otros.
SISTEMA MÚSCULOESQUELÉTICO
Necrosis ósea, atrofia muscular,
osteoporosis, retardo en el crecimiento
longitudinal del hueso
OJOS
Cataratas, glaucoma
RIÑÓN
Aumento en la retención de sodio y
excreción de potasio
SISTEMA REPRODUCTOR
Retardo de la pubertad, retardo del
crecimiento fetal, hipogonadismo.
Rhen T, Cidlowski J. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids - New Mechanisms for Old Drugs. N Engl J Med 2005;353:1711-23.

38. GLUCOCORTICOIDES
PRECAUCIONES - CONTRAINDICACIONES



PRECAUCIONES: durante su uso vigilar niveles de glicemia,
glucosuria, aparición de edema, cifras de TA, niveles de K+
sérico, presencia de úlcera péptica, osteoporosis, infecciones,
cataratas.
La dosis debe mantenerse lo mas baja posible (días alternos si
es posible) y al retirarse no debe hacerse de forma brusca.
CONTRAINDICACIONES: ulcera péptica, cardiopatía e
hipertensión con insuficiencia cardiaca congestiva, infecciones,
psicosis, diabetes, osteoporosis, glaucoma e infección por
herpes simple.

39. GLUCOCORTICOIDES
RECOMENDACIONES PARA LA SUSPENSION DE LA CORTICOTERAPIA
Suspensión inmediata: PSICOSIS ESTEROIDEA
ÚLCERA CORNEAL POR HERPES-VIRUS
Retirada progresiva: prevenir déficit de cortisol por supresión del eje HHA.
1.
Tratamiento a días alternos, doblando la dosis habitual el día "sí";
posteriormente, disminuir la dosis paulatinamente a intervalos variables. Este
régimen tiene el inconveniente de que pueden reaparecer los síntomas
inflamatorios de la enfermedad de base durante los días "no".
2.
Tratamiento diario, con disminución progresiva de la dosis diaria.

40. GLUCOCORTICOIDES
MEDIDAS PARA PREVENIR LA APARICION DE EFECTOS ADVERSOS
• Identificar factores predisponentes para el desarrollo de complicaciones:
• TBC activa o reciente, micosis sistémicas, otras infecciones crónicas
• DM, intolerancia a la glucosa
• Osteoporosis
• Antecedentes de úlcera péptica activa o latente, o gastritis
• HTA u otras enfermedades cardiovasculares
• Antecedentes de enfermedades psiquiátricas
• Controlar las calorías ingeridas
• Restringir la ingesta de sodio
• Administrar suplementos de potasio, si es necesario

41. GLUCOCORTICOIDES
MEDIDAS PARA PREVENIR LA APARICION DE EFECTOS ADVERSOS
• Administrar antiácidos, si es necesario
• Prescribir una pauta a días alternos siempre que sea posible. En
tratamientos prolongados suspender la terapia tras una reducción
progresiva de la dosis
• Reducir el riesgo de osteoporosis
• Asegurar una ingesta de calcio elevada (1.200 mg/día)
• Administrar vitamina D si es necesario
• Administrar tratamiento hormonal sustitutivo en mujeres
posmenopáusicas y hombres con hipogonadismo de ser
necesario.
• En pacientes con riesgo elevado, administrar bifosfonatos
profilácticamente

42. GLUCOCORTICOIDES
INTERACCIONES
Fármacos inductores hepáticos como fenobarbital, fenitoína, carbamacepina y/o
rifampicina: aumentan el metabolismo de los GC.
AINEs: aumento del riesgo de ulcera péptica y hemorragia digestiva.
Estrógenos: alteran el metabolismo y la unión a proteínas de los GC.
Ciclosporina: Los GCs potencian su toxicidad
Digitálicos: incrementan la posibilidad de arritmias o toxicidad digitálica asociada a
hipokalemia.
Diuréticos: Los efectos natriuréticos y diuréticos de estos medicamentos pueden ser
disminuidos por las acciones de retención de agua y sodio de los GC, y viceversa. El
uso concomitante con diuréticos excretores de potasio puede resultar en
hipokalemia severa.
No se recomienda la administración de vacunas de virus vivos atenuados a
pacientes que están recibiendo GC.

43. “Si una persona es perseverante, aunque sea dura de
entendimiento, se hará inteligente; y aunque sea débil se
transformará en fuerte”
Leonardo Da Vinci
GRACIAS POR SU ATENCION…