Mini cursogenetica

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Mini-curso apresentado do workshop de Genética na Faculdade de Medicina da Unesp de Botucatu.

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Mini cursogenetica

  1. 1. Esther Camilo2013esthercamilo@gmail.com
  2. 2.  Graduação em Física Mestrado em Ciência dos Materiais▪ Desenvolvimento de software Doutorado (em andamento) em Genética
  3. 3.  Reunir pessoas de diferentes áreas falandouma mesma linguagem.• Capacitar os alunos a entenderem resultadosde pesquisa em biologia sistêmica.
  4. 4.  Ciência focada em compreenderpropriedades emergentes, isto é,propriedades que surgem a partir dainteração entre os entes de um sistema.
  5. 5. Boltzmann, 1870PiersColeman, MakingConnections, Nature 2007
  6. 6.  1ª. parte (manhã):Construção, análise e medidas em redesbiológicas. 2ª. Parte (tarde):FBA (Flux Balance Analysis).
  7. 7.  Rede de interações físicas entre proteínasProteínas interagem por diversos motivos:- formar complexos- modificações pós-traducionais
  8. 8.  Rede de interações físicas entre proteínasA – BA – CA – DB – CC – DCDABTeoria dos Grafosnodosarestas
  9. 9.  Rede de regulação gênicaA  BGrafo direcionado
  10. 10.  Rede de regulação gênicaA – BA – CA – DB – CC – DCDAB
  11. 11.  Rede metabólicaAs reações que ocorrem em uma célula sãocatalisadas por enzimas.O produto de uma reação pode ser utilizadopor outra reação.
  12. 12. From http://en.wikipedia.org/wiki/File:Glycolysis2.svg in May/2013GLICÓLISE
  13. 13. Hexokinase  P.isomeraseGLICÓLISEFrom http://en.wikipedia.org/wiki/File:Glycolysis2.svg in May/2013
  14. 14. Richard M. Locksley, Cell, Feb-2001P53 – proteína supressora de tumorRede de Sinalização
  15. 15. Depende da escala do problemaPara escala genômica:redes booleanasmedidas de centralidadeFBA
  16. 16. Depende da escala do problemaPoucas vias:todos os outrosequações diferenciais
  17. 17. Grandeza booleana =T/F 0/1 on/offSe um gene está expresso (1); se está silenciado (0).CDAB1 – 0 – 0 – 0CDAB1 – 1 – 0 – 1CDB1 – 1 – 1 – 1A
  18. 18. BibliografiaStuart KauffmanOrigins of orderChristian De DuveBlue Print for a cell
  19. 19. DegreeBetweeness
  20. 20.  Gene Essencial: quando silenciado oudeletado torna o organismo inviável Letalidade Sintética: duplos mutantestornam o organismo inviável. Robustez. Condicionalmente essencial
  21. 21.  Letalidade sintética
  22. 22. Ciclo de vida da Saccharomyce cerevisae
  23. 23. dcbaxywutsrqponmlkjihgfezaaaABC abcX AaBbCcmatingsporulationmeiosisABC ABc AbC AbcaBC aBc abC abcAaBbCc39 mutantes de genes não essenciaisArray com 3968 mutantes de genes não essenciaisMarkerdominantdrug-resistent AMarkerdominantdrug-resistent B
  24. 24.  1- Qual a aplicação de Letalidade Sintética noestudo do Câncer? 2- É possível realizar experimentos deletalidade sintética em bactérias?
  25. 25. FBA
  26. 26.  É um método matemático para simular ometabolismo em escala genômica. É barato do ponto de vista computacionalBernhard  Palsson
  27. 27. Reconstrução de redes metabólicas em escala genômica Contém todas as reações metabólicas conhecidas no organismo eos genes que codificam cada enzima. O FBA calcula o fluxo de metabólitos através dessa rede tornandopossível a predição da taxa de crescimento do organismo ou a taxade produção de um metabólito tecnologicamente importante.
  28. 28. Reconstrução de redes metabólicas em escala genômica Os princípios delineados aqui podem ser aplicados em muitosoutros contextos para analisar o fenótipo e potencialidades deorganismos submetidos a diferentes perturbações genéticas eambientais.
  29. 29. Modos de fluxo elementar: é um conjunto mínimo de enzimasque pode operar num estado estacionário com todas as reaçõesirreversíveis usadas em direções apropriadas.A distribuição de fluxos num organismo vivo é uma combinaçãolinear desses modos elementares.metabólitosreações
  30. 30. O que a FBA precisa:Reações metabólicas com as entradas e saídas desejadasRestrições(Equações estequiométricas)O que o FBA fornece:Taxa de produção de determinado produto
  31. 31. O que a FBA precisa:Reações metabólicas com as entradas e saídas desejadasRestriçõesSuponha que nós queremos calcular o máximo crescimento aeróbico da E.coli emglicose - isto é, a glicose, e não o oxigênio está limitando seu crescimento. Estecálculo pode ser feito usando-se as reações as quais representam a captura deglicose e oxigênio. Isto é representado matematicamente configurando a taxamáxima de captura de glicose (18,5 mmol) e configurando a taxa máxima deoxigênio em nível arbitrário, tal que não limite o crescimento. Aplicando-seprogramação linear, a taxa de crescimento predita é 1,65/h. O crescimentoanaeróbico da E.coli pode ser calculado restringindo a captura de oxigênio eresolvendo-se um sistema de equações o que resulta numa taxa predita de0,47/h.
  32. 32. Sistema aberto
  33. 33.  Não fornece a concentração de metabólitos,pois simula o estado estacionário. Toda reconstrução metabólica é incompleta. Esse problema pode ser uma solução poisse a taxa de produção não está de acordocom dados experimentais é possível fazeruma previsão de reações que estão faltando.
  34. 34. <?xml version="1.0" encoding="UTF-8"?><sbml level="2" version="3" xmlns="http://www.sbml.org/sbml/level2/version3"><listOfSpecies><species compartment="cytosol" id="ES" initialAmount="0" name="ES"/><species compartment="cytosol" id="P" initialAmount="0" name="P"/><species compartment="cytosol" id="S" initialAmount="1e-20" name="S"/><species compartment="cytosol" id="E" initialAmount="5e-21" name="E"/></listOfSpecies>
  35. 35. Fosforilação, ubiquitinação, metilação , etc.
  36. 36. Quiz 1 : CâncerP(C) = 0,01P(¬C) = ____P(+|C) = 0,9P(- |C) = ____P(+|¬C) = 0,2P(- |¬C) = ____CT1Modo gráfico:dois testesP(C|+) =_____
  37. 37. Quiz 1 : CâncerP(C) = 0,01P(¬C) = 0,99● P(+|C) = 0,9● P(- |C) = 0,1● P(+|¬C) = 0,2● P(- |¬C) = 0,8CT1 T2Modo gráfico:dois testesP(C|+) = 0,045
  38. 38.  Agora que você já sabe o que é biologiasistêmica, tente imaginar como sua pesquisapode se beneficiar tanto experimentalmentequanto computacionalmente desse ramo daCiência.
  39. 39. EstatísticaLinguagem de programação (Python ou R)https://www.coursera.org/https://www.udacity.com/
  40. 40. esthercamilo@gmail.com

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