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Modelo animal de doença critérios de escolha e espécies

  1. 1. Modelo animal de doença: critérios de escolha e espécies de animais de uso corrente 10 - ANIMAIS DE LABORATÓRIO Modelo animal de doença: critérios de escolha e espécies de animais de uso corrente1 Djalma José Fagundes2, Murched Omar Taha3 Fagundes DJ, Taha MO. Modelo animal de doença: critérios de escolha e espécies de animais de uso corrente Acta Cir Bras [serial online] 2004 Jan-Fev;19(1). Disponível em URL: http://www.scielo.br/acb. Resumo - Objetivo: Delinear os parâmetros que norteiam a escolha de um modelo animal de doença e verificar na literatura biomédica recente quais as espécies animais de uso mais freqüente. Métodos: Considerando a revisão da literatura são discutidos, os conceitos e as características de um modelo animal de doença. Destaca-se o consenso atual sobre quando usar um modelo animal, quais os critérios de sua escolha e os requisitos para um modelo adequado. Descreve quais os tipos de modelos animal de doença e discute as controvérsias da similaridade filogenética e os riscos inerentes a extrapolação dos modelos para os seres humanos. Baseado em uma pesquisa documental na base de dados da BIREME (Medline, Lilacs, Scielo e Biblioteca Cochrane) investiga quais os animais de experimentação mais citados nos artigos destas bases de dados. Resultados: Verificou-se que o rato e o camundongo são os animais mais freqüentemente utilizados. O coelho, cão e o suíno seguem a lista nas referências de língua inglesa. Nas bases de dados da literatura Latino-americana o cão supera o número de citações de coelhos e suínos. Os primatas são minoria nas citações em todas as bases de dados. As revisões sistemáticas também têm no rato o maior número de citações, as demais espécies são citadas em igualdade de condições. Conclusões: O animal de experimentação é usado virtualmente em todos os campos da pesquisa biológica nos dias de hoje. A relação entre os humanos e os animais de outras espécies ganhou, através dos tempos, contornos mais definidos, a exploração de outras espécies tem regras e uma ética estabelecida, a indução dos resultados do animal para a espécie humana tem critérios claros e objetivos a serem preenchidos. O uso dos modelos experimentais, ou dos modelos animal de doença, ou dos animais de laboratório na pesquisa biomédica permite e deverão permitir nos próximos anos discussões epistemológicas, políticas, sociais, econômicas e religiosas. DESCRITORES - Modelos animais de doenças. Ratos. Camundongo. Cães. Suínos. Primatas. Cirurgia.Introdução inequívoca, pela primeira vez na história, bilidade da experimentação animal aos a relação causal entre um agente microbio- humanos4.A relação dos seres humanos com as de- lógico e uma doença, estudando o carbún-mais espécies animais é longa através da O modelo animal é usado virtualmente em culo que afetava o gado1,2,3. todos os campos da pesquisa biológicahistória e envolve uma relação predatóriae de simbiose1. Contudo foi Claude Bernard, por volta de nos dias de hoje5. A relação entre os hu- 1865, que em seus estudos de fisiologia manos e os animais de outras espéciesOs humanos exploram as outras espécies lançou os princípios do uso de animais ganhou contornos mais definidos, a explo-como fonte de alimento e como força detração para o trabalho desde os primórdios como modelo de estudo e transposição ração de outras espécies tem regras e umade sua evolução. Também se valeram de para a fisiologia humana. Seu trabalho ética estabelecida6,7, a indução dos resul-outras espécies para proteção de sua saú- “Introdução ao Estudo da Medicina Expe- tados do animal para a espécie humanade. Jenner testou a sua hipótese da vacina- rimental” procurou estabelecer as regras tem critérios claros e objetivos a seremção a partir de seus conhecimentos da e os princípios para o estudo experimental preenchidos 7 e os humanos tomaramdoença no gado leiteiro, Pasteur testou a da medicina. Ele provocou situações físi- consciência de que fazem parte de um con-sua teoria da imunização da raiva a partir cas e químicas que resultavam em altera- junto interligado, em que os elos se entre-de macerado do cérebro de um cão raivo- ções nos animais semelhantes à de doen- laçam e sua sobrevivência depende daso. Kock estabeleceu de forma cabal e ças em humanos. Enfatizava a aplica- sobrevivência de todos5,6,7.1. Trabalho realizado pelo Programa de Pós-Graduação em Técnica Operatória e Cirurgia Experimental da Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina (UNIFESP-EPM).2. Prof. Adjunto do Departamento de Cirurgia da Disciplina de Técnica Operatória e Cirurgia Experimental da UNIFESP-EPM.3. Prof. Afiliado do Departamento de Cirurgia da Disciplina em Técnica Operatória e Cirurgia Experimental da UNIFESP-EPM. Acta Cirúrgica Brasileira - Vol 19 (1) 2004 - 59
  2. 2. Fagundes DJ, Taha MOOs objetivos deste trabalho são delinear a- que permita o estudo dos fenômenos pode limitar a atividade social ou laborativaos parâmetros que norteiam a escolha de biológicos ou de comportamento do dos investigados11,12.um modelo animal de doença e verificar animal; Devido as limitações de coleta de materialna literatura biomédica recente quais as b- que um processo patológico espon- a investigação pode ficar restrita a um ouespécies animais de uso mais freqüente. tâneo ou induzido possa ser in- dois aspectos de manifestação da doença, vestigado; sendo necessário vários grupos de estudoConceito de modelo animal c- que o fenômeno, em um ou mais para abordar a multiplicidade de apre- aspectos, seja semelhante ao fenômeno sentação dos fenômenos patológicos11,12.Na visão antropocêntrica de organizaçãode uma escala zoológica, o Homo sapiens em seres humanos. Estas são algumas das limitações quereservou para si o topo da evolução das podem dificultar ou inviabilizar uma inves-espécies e criou um erro lingüístico e cien- Quando usar um modelo animal tigação em seres humanos. O uso de mo-tífico com a distinção entre animais e delos de doença animal pode superar estas As limitações para se investigar uma limitações e proporcionar a investigaçãohumanos, como se ele não fosse também doença humana podem envolver aspectosum animal. Surge assim a expressão “mo- de uma relação causal de modo mais rápi- éticos ou inerentes à própria doença e no do, menos trabalhoso e menos one-delo animal de doença” com a intenção de modo de investigação5,6,9,10,11. roso11,12.designar “modelos em animais de doenças A maior limitação é certamente de ordemda espécie humana”. O termo modelo ani- ética. A experimentação em seres huma- Tipos de modelo animal demal carrega, portanto uma improprie- nos exige uma série de requisitos para doençadade8,9,10. Deveria denominar-se “modelo resguardar a integridade física e psico-humano”. Os termos “animal de laborató- Há cerca de cento e cinqüenta anos mode- emocional dos investigados. Tem que serio” ou “animal de experimentação” estão possibilitar ao investigado, para a adesão los de animais têm sido desenvolvidoscorrelatos muito mais aos humanos do que à pesquisa, todo o esclarecimento e infor- para estudo das causas, mecanismos ea qualquer outra espécie de animal 8,9,10 . mação a respeito dos eventuais benefícios terapêutica das doenças humanas. Habi-Assim o conceito de doença animal é ou malefícios da conduta proposta11,12. O tualmente são referidos na literatura médi-aquela cujos mecanismos patológicos são cumprimento destes princípios fica a ca quatro tipos básicos: induzido, espon-suficientemente similares àqueles de uma cargo de uma Comissão de Ética insti- tâneo, negativo e modelo órfão. Os doisdoença humana, servindo a doença animal tucional, multidisciplinar, isenta e primeiros são de longe os mais impor-como modelo. A doença animal pode ser autônoma13. tantes9,10.tanto induzida, como de ocorrência Obter uma amostra com número suficiente Como o nome subentende, modelos indu-natural8. de investigados para representatividade zidos são situações nas quais a condição estatística e acompanhá-la por todo o a ser investigada é induzida experimen-Características de um modelo9 período da investigação, normalmente é talmente, como por exemplo, a indução do tarefa trabalhosa, onerosa e demanda diabetes mellitus com aloxano ou hepatec-O significado mais adequado de modelo, longo tempo11,12. tomia parcial para se estudar a regene-para o nosso objetivo, pode ser entendido ração hepática. O modelo induzido é a Um trabalho experimental, por definição,como: um modelo é um objeto de imitação, única categoria que teoricamente permite necessita de um grupo controle. A escolhaalgo que represente alguma coisa ou a escolha livre de espécies9. do tratamento padrão (golden standard)alguém, algo que seja semelhante ou A síndrome do intestino curto pode ser ou o uso de eventual placebo é um pro-imagem de outro. simulada em animal de experimentação cesso de difícil encaminhamento11,12.Em ciências biológicas um modelo poderia fazendo-se a ressecção de oitenta por cen- Em outras ocasiões a doença investigadaser comparado ao conceito estatístico de to do jejuno-íleo do animal e anastomose tem uma incidência baixa ou baixa preva-amostragem. Como existem limitações, às dos cotos remanescentes de intestino lência na população o que dificulta encon- delgado. A linha de pesquisa mostrou quevezes intransponíveis, para se trabalhar trar número expressivo de casos para ocom toda uma população busca-se uma o rato foi o animal mais viável para esta estudo11,12. simulação. O cão, testado inicialmente,amostra representativa desta população. A agressividade da doença ou a virulência suportava muito mal as condições de má-Os resultados obtidos com a amostra, em do agente etiológico pode não dar espaço absorção com alto índice de mortalidadeque o trabalho foi exeqüível, transpõe-se para investigação de tratamentos alterna- pós-operatória, o que inviabilizava apara toda a população11,12. tivos sem grandes riscos para os inves- pesquisa14.Um modelo deve ter características sufi- tigados. Em cirurgia é freqüente a proposta decientes para ser semelhante ao objeto imi- A coleta do material de avaliação do pro- novos procedimentos operatórios passí-tado e ter a suficiente capacidade de ser cesso patológico pode exigir procedi- veis de serem simulados em animais. Osmanipulado sem as limitações do objeto mentos invasivos (coleta de amostras de estudos podem avaliar não só a viabilidadeimitado. fluidos corporais, biópsias, endoscopias), do procedimento em si, como de suasUm modelo animal deverá atender aos dolorosos ou demorados. Coleta de conseqüências fisiopatológicas e de suapressupostos de: material seriado, em intervalos curtos, eficácia terapêutica.60 - Acta Cirúrgica Brasileira - Vol 19 (1) 2004
  3. 3. Modelo animal de doença: critérios de escolha e espécies de animais de uso correnteModelos animais espontâneos de doenças quanto mais esta espécie se assemelhe aos literatura pode abreviar alguns passos dahumanas utilizam variantes genéticas que humanos, a proximidade filogenética pesquisa e talvez até mostrar sua inade-ocorrem naturalmente. Muitas centenas de (como alcançada por modelos primatas) quação, pois talvez o problema já tenharaças/linhagens com tais doenças herda- não é garantia de validação da extrapo- sido resolvido alhures.das, modelando condições similares em lação, como demonstrou o mal sucedido 3 - Poderia ser desenvolvido um modelohumanos, foram caracterizadas e conser- modelo de chipanzé em pesquisa da humano? Quais as limitações de ordemvadas. Um famoso exemplo de um modelo AIDS8, 9, 10. ética e de operacionalização envolvidas?mutante natural é o camundongo “nude”, Da mesma forma, é decisivo que os fenô- São limitações relevantes?o qual significou um ponto decisivo no menos patológicos e o resultado de uma 4 – Não podendo ser desenvolvido umestudo de tumores hetero-transplantados doença ou afecção induzida na espécie modelo em humanos, um animal é ume, por exemplo, permitiram a primeira testada se pareça com os respectivos modelo apropriado? A similaridade dosdescrição de células assassinas naturais fenômenos patológicos na espécie alvo. processos patológicos e de comporta-(natural killer). As vantagens/opções do A infecção por FIV (vírus da imuno- mento do modelo animal são teoricamentecamundongo “nude” como um modelo deficiência felina) em gatos pode, portan- aceitáveis? Há algum embasamentoanimal atímico foram rapidamente to, ser um melhor modelo para a AIDS empírico de suporte ao modelo animal?constatados pela comunidade, conside- humana do que a infecção por HIV (vírus 5 - A espécie a ser usada é a espécie apro-rando que o camundongo “nude” (atími- da imunodeficiência humana) em símios8, priada para o problema? Alguma pesquisaco) era conhecido há quase 20 anos antes 9, 10 . prévia mal sucedida indicou que umaque tivesse o uso disseminado nos labora-tórios de imunologia9. Um tipo especial de doença induzida que espécie específica pode ser inadequada? recentemente tem ganhando popularidade Que conclusões úteis podem ser tiradasO cão desenvolve a doença da hiperplasia é o modelo animal transgênico. Animais da pesquisa que falhou?benigna da próstata e é um modelo usadocom freqüência para o estudo do trata- transgênicos carregam DNA estranho, 6 - Variações genéticas e ambientaismento operatório da próstata pela sua artificialmente inserido, em seu genoma. podem ser avaliadas/controladas?semelhança morfológica com a próstata Por razões práticas, a espécie preferida 7 - O estado de saúde do animal pode serhumana. para modelos transgênicos é o camun- controlado durante toda a duração do dongo, mas outras espécies estão receben-Quase o oposto das situações espon- projeto? do interesse crescente agora. O bem estartâneas e induzidas são os modelos negati- 8 - A decisão a favor de um modelo espe- dos animais trangênicos tem que servos, nos quais uma doença específica não cífico pode ser totalmente baseada em ar- monitorado com cuidado extra, uma vezse desenvolve, por exemplo, infecção gumentos científicos, ou será grande- que eles podem desenvolver desordensgonocócica em coelhos ou a quase total mente anulada por fatores tais como con- desconhecidas até o presente momento,ausência de neoplasias no nosso prosaico veniência pessoal, inadequação de facili- ou serem incapazes de expressar sinais deurubu. dades locais, financeiras, restrições éticas sofrimento, condições que poderiamModelos negativos também incluem ani- tornar seu uso mais adiante antiético e ou legais, falta de disponibilidade demais demonstrando falta de reatividade a espécies (em contraste, o fato de que uma interferir com a extrapolação8, 9, 10.um estímulo específico. Sua principal espécie está prontamente disponível nãoaplicação é em estudos sobre o mecanismo 8,9, pode ser considerado como um critério A escolha do modelo animal sério para a escolha da mesma), falta dede resistência para ganhar compreensão 10,11,12clara de suas bases fisiológicas. cooperação inter ou intradepartamental eO quarto termo para caracterizar modelos É virtualmente impossível fornecer regras a tradição e conveniência do laboratórioanimais é o modelo órfão. Um modelo específicas para a escolha do melhor mo- (por exemplo, facilidade de manipulaçãoórfão de doença simplesmente descreve a delo animal porque as muitas consi- por técnicos ou experimentadores, tama-condição que ocorre naturalmente em derações que devem ser feitas antes que nho da ninhada, sucesso na procriação)?espécies não-humanas, mas não foi des- um experimento possa ser realizado, A escolha do modelo deve ser criteriosa ecrita ainda em humanos e a qual é “ado- diferem com cada projeto de pesquisa e é ponto fundamental do planejamento datada” quando uma doença semelhante seus objetivos. pesquisa. A escolha de um modelo inade-humana é identificada mais tarde. Exem- Não obstante, algumas regras gerais quado implicará em restrições comprome-plos são a doença de Marek, Papilomatose podem ser sugeridas: tedoras na análise e interpretação dose encefalopatia espongiforme bovina resultados e no processo de indução des- 1 - O problema vale a pena ser investigado/(BSE), também chamada de “doença da tes resultados para os seres humanos. solucionado? Quais os benefícios quevaca louca” 9. trará? Quem ou que segmentos da população serão beneficiados? Existe A induçãoO modelo e similaridade uma relação plausível de custo/benefício? A limitação do processo indutivo, em quefilogenética 2 - Em caso afirmativo, o problema já foi se partindo de um particular procura-seEmbora se possa ficar tentado a supor que solucionado ou estudado por alguém generalizar, é que ele traz em seu bojo uma extrapolação de uma espécie é melhor anteriormente? A revisão exaustiva da risco de incorrer em erro. Já chamou a Acta Cirúrgica Brasileira - Vol 19 (1) 2004 - 61
  4. 4. Fagundes DJ, Taha MOatenção o filósofo Karl Popper que: em nar apenas algumas diferenças. Ratos são, critério de modelos de uma espécie podepese a observação de que todos os cisnes conseqüentemente, considerados como significar que, retrospectivamente, ossejam brancos, não se pode afirmar que modelos preditivos inadequados, por dados experimentais tornem-se inválidossó existam cisnes brancos; a ocorrência, exemplo, para a pesquisa da asma ou para a extrapolação, representando perdarara, mas real de um cisne negro, pode levar bronquite humana, mas apesar disso, têm real e completa de animais. É claro também,ao erro 5,15. sido usados extensivamente para o estudo que o uso de mais de uma espécie não éO fator preditivo de um evento experi- experimental da bronquite. garantia para uma extrapolação bemmental não é uma questão puramente A validade da extrapolação é ainda mais sucedida.científica, mas um fato filosófico que complicada pela pergunta: quais A literatura mostra que em cirurgia, tipica-envolve a teoria do pensamento científico. humanos? Por mais que se deseje, como mente para os procedimentos de técnicaEpistemologicamente a predição de freqüentemente ocorre, obter resultados operatória, o uso de mais de uma espécieresposta humana não é apenas um dos de um modelo animal geneticamente é um fato raro. Às vezes procedimentosacontecimentos mais difíceis da nossa “definido” e “uniforme”, os humanos para semelhantes são testados por pesquisa-vida diária, mas também é o ponto crucial os quais os resultados são extrapolados dores diferentes em espécies diferentes.que decide o sucesso ou fracasso do são altamente variáveis com notáveis O uso tradicional de algumas espéciesexperimento animal e é a força motriz em diferenças culturais, dietéticas e ambien- acaba por consagrar alguns modelosnumerosos debates científicos e políticos tais. Isto pode ser menos importante para experimentais que se tornam de uso fre-sobre a significância geral dos experi- muitos modelos de doenças, mas pode qüente. No entanto os procedimentos dementos animais para a saúde do Homo tornar-se significante para modelos cirurgia experimental em que estãosapiens5,15,16. A extrapolação de resulta- farmacológicos e toxicológicos8,9. envolvidos aspectos fisiopatológicos dasdos de experimentos sobre espécies não- A visão do público dos animais experi- doenças de tratamento cirúrgico é umhumanas para humanos carrega contro- mentais é particularmente sensível à má cuidado que se deva ser tomado e esti-vérsia suficiente para décadas de pesquisa qualidade das pesquisas incluindo inves- mulado o uso de múltiplas espécies.que ainda virão. tigações que, sabidamente ou sem conhe-O que é nocivo ou ineficaz para espécies cimento, pouco se preocupam com a sele- 2 - Padrões e velocidadenão - humanas pode ser inócuo ou efi- ção de modelos pela sua utilidade prediti- metabólica.ciente em humanos. Por exemplo, a penici- va para as condições humanas. Especial-lina é fatal para porcos da índia, mas geral- mente avaliações quantitativas de risco Drogas e toxinas exercem seu efeito sobremente bem tolerada por seres humanos; a de saúde baseadas em dados animais de o organismo não “per se”, mas devido àsaspirina é teratogênica em gatos, cães, pesquisas toxicológicas são, com dema- vias metabólicas usadas, ao mecanismoporcos da índia, ratos, camundongos e siada freqüência, realizados com ajuda de de metabolização, à maneira como seusmacacos, mas obviamente não para mulhe- modelos bioestatísticos que são construí- metabólitos são distribuídos e ligados aosres grávidas, apesar do consumo freqüen- dos sobre a ridícula suposição de que o fluidos e tecidos corporais, como ete. A talidomida, que aleijou 10.000 crian- modelo animal oferece uma imagem idênti- quando são finalmente excretadas.ças, não causa defeitos de nascimento em ca da respectiva resposta humana. Basear O metabolismo de pequenos roedores ératos ou muitas outras espécies, mas o faz as extrapolações de resultados para outras muitas vezes mais rápido do que o deem primatas9. espécies somente em homologias não humanos. Os órgãos viscerais que contro- pode ser considerado apropriado. lam e exercem o metabolismo crescem maisO passado tem mostrado repetidamenteque uma relação filogenética próxima ou Como os erros do passado podem ser devagar do que o tamanho corporal comoconformidade anatômica não são caracte- evitados e as dificuldades mencionadas um todo. Descobriu-se que o metabolismorísticas realmente confiáveis de comporta- resolvidas no futuro, se é que podem ser se relaciona a aproximadamente 2/3 damento fisiológico paralelo, embora este resolvidas? potência do peso corporal total (o chama-seja e pode ser o caso de muitas situações; do peso corporal metabólico, como emcontudo, é muito difícil predizer tal Requisitos para um modelo peso corporaI2/3). Doses experimentaisconformidade8,9,10. adequado 7,8,9,10,11 deveriam, conseqüentemente, ser geral- mente calculadas de acordo com o pesoUma das espécies mais comumente usa- 1 - Usar uma abordagem de corporal metabólico.das em pesquisa toxicológica, o rato, difere espécies múltiplas.substancialmente de humanos; falta-lhe a Pesquisa russa demonstrou que mais devesícula biliar, é um excretor biliar muito Os órgãos governamentais, organizações 100 parâmetros biológicos altamente di-efetivo, demonstra ligação plasmática com não-governamentais e demais sociedades versos (por exemplo, clearance de creatini-drogas menos eficiente, é obrigato- reguladoras da pesquisa biológica reco- na, ingestão de água, peso da hemoglo-riamente um respirador nasal, tem hábitos mendam o uso de duas espécies em tria- bina) estão linearmente relacionados aonoturnos e tem uma localização diferente gens toxicológicas, uma das quais tem que peso corporal, independente da espécieda flora intestinal, características de pele ser de um não-roedor. Isto não implica, mamífera8.diferentes, hipersensibilidade diferente e necessariamente, que um número excessi- Em cirurgia as pesquisas envolvendo adiferente teratogenicidade, para mencio- vo de animais será usado. O uso sem cicatrização de tecidos e órgãos ou os62 - Acta Cirúrgica Brasileira - Vol 19 (1) 2004
  5. 5. Modelo animal de doença: critérios de escolha e espécies de animais de uso correnteprocessos de regeneração tecidual são Saúde), SciELO18 ( Scientific Eletronic quase o dobro das citações de cães (4.6%)freqüentes. Nestas e outras pesquisas, Library Online) e Biblioteca Cochrane19 ou coelhos (3,7%) e muito acima dos ratosassim como são freqüentemente ignoradas (The Cochrane Database of Systematic (1,5%) e camundongos (0,4%).as diferenças metabólicas, são também Reviews) sobre as seis espécies animais A análise de números absolutos mostrapouco ou quase nada consideradas as mais comumente citadas, num período de que o número de trabalhos que usam ratosdiferenças relativas à idade, sexo e dieta. quatro anos, delineou o perfil mostrado para trabalhos em cirurgia está muito acimaA evolução do conhecimento tem tornado nas tabelas 1 e 2. (1710) dos cães (705), coelhos (638), suínosa pesquisa em cirurgia cada vez mais O rato mostrou-se, nas quatro bases de (478) e camundongos (463).voltada para a intimidade da célula e dos dados, como o animal mais usado em Os primatas, em todas as bases de dados,componentes moleculares e do genoma. pesquisa, seguido pelo camundongo, são os que apresentaram menores núme-Há que se atentar para estas particulari- coelho, cão, suíno e primatas. Cerca de ros relativos ou absolutos de citações.dades que podem inviabilizar projetos 85% dos artigos da Medline e 70,5% dos Chama a atenção que 94,4% dos trabalhostidos como adequados. artigos da Lilacs são referentes a ratos e citados na Lilacs estão associados com camundongos. os descritores [primatas+cirurgia] sendo3 – Controle das variáveis A associação do descritor [modelo] à que para os autores de língua inglesa aintervenientes. [espécie animal] mostrou uma redução porcentagem cai para 1,2%.Deve-se ser muito cuidadoso ao se atri- drástica de número de artigos publicados A base de dados do Scielo mantém um sendo que o camundongo está mais paralelismo com a Lilacs mostrando quebuir a espécies ou raças diferenças que associado que o rato a modelos de doença. os cães são mais citados que os coelhos.podem ser decorrentes, por exemplo, da As demais espécies investigadas foram,idade, dieta, sexo, sofrimento, via ou tempo Os ratos e camundongos lideram o número em ordem decrescente, coelhos, cães,de administração e amostragem, tamanho de citações. O número de citações de porcos e primatas.da dose, variação diurna, estação do ano primatas, surpreendentemente, é quase oou temperatura diária. A escolha e defini- A associação de descritores de [modelos dobro do número de citações de suínos.ção dos parâmetros são de responsabili- de doença + espécie animal + cirurgia] A base de dados da Biblioteca Cochranedade do pesquisador e depende de seu mostrou número reduzido de artigos, foi avaliada no número de citações geraisreferencial teórico e empírico. comparando-se com o total de [modelos + e entre parênteses foram colocados os espécie animal] ou [espécie animal +A existência de um biotério adequado e números referentes a revisões sistemá- cirurgia]. Era de se esperar um número maistratadores treinados facilita os controle ticas (Base de Dados Cochrane de Revi- significativo de artigos que referissem odestas variáveis, mas o pesquisador deve sões Sistemáticas). Os artigos envolvendo uso de modelos de doença e cirurgia. Éser um administrador enérgico e presente provável que haja um viés na escolha dos ratos e camundongos completam 57,4%durante todo o período da pesquisa para descritores por parte dos autores. de todas as revisões sistemáticas das es-surpreender eventuais desvios que pos- pécies pesquisadas. Coelhos cães e suí- Na base de dados da Lilacs (17,2 %) e do nos vêm na seqüência de citações. Assam alterar a homogeneidade da amostra Scielo (16,3 %) o cão foi mais utilizado doou das condições da pesquisa. revisões sistemáticas envolvendo prima- que os coelhos (8,5 e 8,3%), suínos (2,3 e tas são clara minoria em números absolu- 1,9%) e primatas (1,2 e 3,1%). O fato mostra4 - Desenho experimental tos ou relativos. que na América Latina o cão ainda é umadequado. animal muito usado, talvez pela facilidade A investigação mostrou que em 262.253 de obtenção. A revisão mais acurada mos- artigos em língua inglesa (Medline) osÉ necessário haver uma correspondência ratos (113.589) e camundongos (106.775) tra que os cães usados são referidos, naentre o modelo proposto e a situação de são as espécies mais comumente utilizadas maioria das vezes, como sem raça definida,vida da espécie alvo. Um modelo não pode em pesquisa envolvendo animais. Os o que certamente limita a qualidade daser separado do próprio desenho experi- coelhos (17.185), os cães (15.059) e suínos pesquisa.mental. Se o desenho representa as condi- (6.672) vêm a seguir, ficando os primatasções de vida “normais” da espécie alvo A associação dos descritores [espécie animal + cirurgia] mostrou que os suínos, (3.073) em último lugar.de forma inadequada, podem ser tiradasconclusões inadequadas, independente em números relativos, são mais freqüente- A literatura latino-americana (12 249)do valor do modelo. mente citados, seguidos na ordem pelos segue a mesma tendência de maior citação cães, coelhos, ratos e camundongos. O de ratos (5.982) e camundongos (2.663), suíno é muito citado em trabalhos latino- contudo os cães são mais citados (2.117)Animais usados como modelo americanos em cirurgia (46%). Ressalte- que os coelhos (1.051).animal se que o suíno é citado em grande número As revisões sistemáticas mostram umUm levantamento nas bases de dados da de trabalhos que envolvem vídeo- número superior de revisões envolvendoBiblioteca Regional de Medicina incluindo cirurgias, onde é tido como animal ideal ratos (46), porém mostra números próximosa Medline17 (National Library of Medicine- para treinamento e pesquisa em cirurgia quando analisa camundongos (16),USA), Lilacs 17 (Literatura Latino- por mini-acesso. Nos paises de língua coelhos (14), cães (12) e suínos (13). OsAmericana e do Caribe em Ciências da inglesa a citação gira em torna de 7,1%, primatas (5) são pouco referidos. Acta Cirúrgica Brasileira - Vol 19 (1) 2004 - 63
  6. 6. Fagundes DJ, Taha MOTABELA 1 – Número de artigos publicados envolvendo os diferentes tipos de animais de experimentação, segundo os descritores e bases de dados daBIREME. Animal Descritores Artigos Artigos Artigos Artigos pesquisados MEDLINE LILACS SciELO Cochrane Rato Rats 113 589 100% 5982 100% 621 1 087(46) Rato Models / rats 14 541 12,8% 280 4,6% – 115(13) Rato Models / rats / surgery 360 0,3% 27 0,4% – 15(06) Rato Rats / surgery 1 710 1,5% 423 7,0% – 72(13) Camundongo Mice 106 775 100% 2663 100% 321 633(16) Camundongo Models / mice 17 039 15,9% 153 5,7% – 53(03) Camundongo Models / mice / surgery 108 0,1% 3 0,1% – 5(01) Camundongo Mice /surgery 463 0,4% 36 1.3% – 33(05) Coelhos Rabbits 17 185 100% 1051 100% 106 84(14) Coelhos Models / rabbits 2 730 15,8% 52 4,9% – 44(10) Coelhos Models /rabbits /surgery 157 0,9% 13 1,2% – 12(04) Coelhos Rabbits / surgery 638 3,7% 135 12,8% – 34(06) Cães Dogs 15 059 100% 2117 100% 209 395(12) Cães Models / dogs 2 155 14,3% 69 3,2% – 39(04) Cães Models / dogs / surgery 108 0,7% 16 0,7% – 11(01) Cães Dogs / surgery 705 4,6% 398 18,8% – 36(04) Porcos Porcine 6 672 100% 293 100% 24 346(13) Porcos Models/porcine 897 13,4% 4 1,3% – 17(04) Porcos Models/porcine/surgery 89 1,3% 1 0,3% – 5(02) Porcos Porcine / surgery 478 7,1% 135 46% – 34(6) Primatas Primates 3 073 100% 143 100% 40 15(05) Primatas Models/primates 601 19,5% 21 14.6% – 6(01) Primatas Models/primates/surgery 8 0,2% 0 - – 0 Primatas Primates / surgery 36 1,2% 135 94,4% – 3(01) Base MedLIne – período de 1999/2002. Base Scielo – Período de 1998/2002 Base Biblioteca Cochrane 1999/2002 Base LILACS – período de 1998/2002TABELA 2 – Artigos produzidos nas bases de dados pesquisadas segundo o critério de espécie animal usada como animal de experimentação. Animal Descritores Artigos Artigos Artigos Artigos MEDLINE LILACS SciELO Cochrane Rato Rats 113 589 43,3% 5982 48,8% 621 48,4% 1 087 36,3% Camundongo Mice 106 775 41,7% 2663 21,7% 321 25,1% 633 21,1% Coelhos Rabbits 17 185 6,7% 1051 8,5% 106 8,3% 384 12,8% Cães Dogs 15 059 5,9% 2117 17,2% 209 16,3% 395 13,1% Porcos Porcine 6 672 2,5% 293 2,3% 24 1.9% 346 1,5% Primatas Primates 3073 1,7% 143 1,2% 40 3,1% 151 5,1% TOTAL 262 253 100% 12 249 100% 1 281 100% 2 996 100%Conclusão A busca do entendimento dos fatores tos sobre as inter-relações dos modelos é etiológicos, mecanismos e tratamento das mister para proporcionar um avanço maisO modelo animal de doença, que na ver- doenças, usando outras espécies animais confiável do conhecimento.dade deveria ser denominado “modelo como modelos trouxe também a difícil É necessário um entendimento holísticohumano de doença”, foi criado e depuradoatravés dos tempos para contornar obstá- tarefa de extrapolação dos resultados da relação dos seres humanos com as ou-culos de ordem ética e de operacionali- destes modelos para os seres humanos. tras espécies animais, às custas da amplia-zação na pesquisa dos motivos causais A padronização de procedimentos, a siste- ção da visão criacionista e antropo-de doenças em seres humanos. matização e organização dos conhecimen- cêntrica.64 - Acta Cirúrgica Brasileira - Vol 19 (1) 2004
  7. 7. Modelo animal de doença: critérios de escolha e espécies de animais de uso correnteO uso dos modelos experimentais, ou dos Referências experimental animal in biomedical research: care, husbandry and well-being: an overviewmodelos animal de doença, ou dos animais 1. Lyons AS, Petrucelli RJ. Medicine: an by species. 3ed. Boston: CRC Press; 1995.de laboratório na pesquisa biomédica illustrated history. New York: Ed. Harry N. 10. Lynette AH. Responsible conduct withpermite e deverão permitir nos próximos Abrams Inc.; 1987. animals in research. England: Oxford Univ.anos discussões epistemológicas, políti- 2. Rutkow I. Surgery: an illustrated history. Press; 1998.cas, sociais, econômicas e religiosas. Missouri: Ed. Mosby Inc. St Louis; 1993. 11. Fletcher HR, Fletcher SW, Wagner EH.É impossível dar regras gerais confiáveis 3. Nunn JF. Ancient egyptian medicine. Epidemiologia clínica: elementos essenciais. London: Ed. British Museum Press; 1996. Porto Alegre: Ed Artes Médicas; 1996.para a validade da extrapolação de uma 4. Bernard C. An introduction to the study of 12. Levin J. Estatística aplicada a ciênciasespécie para a outra. Isto deve ser avaliado experimental medicine (1865). In: Images humanas. São Paulo: Ed Harbra; 1987.individualmente para cada experimento e from the history of medicine division. 13 h t t p : / / w w w. d a t a s u s . g o v. b r / c o n s e l h o /pode, freqüentemente, ser verificado ape- National Library of Medicine. Disponível comissoes/etica/conep.htm em http://www.ihm.nlm.nih.gov.nas após os primeiros estudos na espécie 14. Fagundes DJ, Plapler, H. Small bowel andalvo. 5. Russell B. História do pensamento ocidental. colon glucose absorption study in rats by an São Paulo: Ed. Publicações S/A; 2001. adaptation of Sols and Ponz method. RevA extrapolação de modelos animais, assim 6. Bioethics resources on the WEB. National Esp Fisiol 1991;47:129-32.como a própria arte médica continuará Institutes of Health. Disponível em http:// 15. Hessen J. Teoria do conhecimento. Sãosempre como uma matéria de percepção www.nih.gov/sigs/bioethics/ Paulo: Ed.Martins Fontes; 1999.tardia, destituída de garantias absolutas, 7. Vieira S, Hossne WS. A ética e a 16. Köche JC. Fundamentos de metodologiaembora nós humanos normalmente deman- metodologia. São Paulo: Ed Pioneira; 1998. científica: teoria da ciência e prática dademos absolutismo da profissão médica e 8. Calabrese EJ. Principles of animal pesquisa. Petrópolis: Ed Vozes; 1997. extrapolation. Michigan: Ed. Lewisda comunidade de pesquisa. Ciência é Publishers; 1991. 17. http://www.bireme.br/bvs/P/pbd.htmconhecimento em fluxo contínuo e 9. Salén JCW. Animal models: principles and 18. http://www.scielo.org/index_p.htmlinovador. problems. In: Rollin BE, Kesel ML. The 19. http://www.bireme.br/cochrane/ Fagundes DJ, Taha MO. Animal disease model: choice´s criteria and current animals specimens. Acta Cir Bras [serial online] 2004 Jan-Feb;19(1). Availablr from URL: http://www.scielo.br/acb. ABSTRACT - Purpose: Delineate the parameters that directed the choice of an animal model of disease and to verify in the recent biomedical literature which the models of lives frequent uses. Methods: The authors plows discussed, the concepts and the characteristics of an animal model of disease. Stands out the current consensus on when it use an animal model, which the criteria of choice and the requirements goes an appropriate model. Describes which plows the animal models available and it discusses the controversies of the phylogenetic similarity and the inherent risks the extrapolation of the models goes the human beings. Based on the document retrieval in the database of BIREME (Medline, Lilacs, Scielo and Cochrane Library) it investigates which the types of animal models mentioned in the articles of these databases lives. Results: It is verified that the rats and the mice plows the animals frequently used lives. The rabbit, dog and the swine follow the list in the references of English language. In the databases of the Latin-American literature the dog overcomes the number of citations of rabbits and swine. The primates plows minority in the citations in all of the databases. The systematic revisions also have in the mice the largest number of citations, the other species plows mentioned in equality of conditions. Conclusions: Today, “animal model” plows used in virtually every fields of the biological research. The relationship between the humans and the animals of other species led, through the teams, live defined outlines, the exploration of other species have roll-neck and an established ethics, the induction of the results of animal the goes the human species have clear and objective criteria. The uses of the experimental models, or of the models animal of disease, or of the laboratory animals in the biomedical research allows and they should allow next years discussions in philosophical, politics, social, economical and religious fields. KEY WORDS - Disease animal models. Rats. Mice. Dogs. Porcine. Primates. Surgery. Conflito de interesse: nenhumCorrespondência: Fonte de financiamento: CEDITECDjalma José FagundesRua Camé, 242/244, 3o andar, conj. 3303121-020 São Paulo – SPdjfagundes.dcir@epm.br Data do recebimento: 25/11/2003 Data da revisão: 19/12/2003 Data da aprovação: 08/01/2004 Acta Cirúrgica Brasileira - Vol 19 (1) 2004 - 65

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