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HYPOGONADISME HYPOGONADOTROPE CONGENITAL CAS CLINIQUE Dr Carine Courtillot GH Pitié-Salpêtrière 9 e  Journée d’Endocrinologie Métabolisme & Nutrition 4 décembre 2009
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[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],CAS CLINIQUE Sérum LH  (mUI/ml) <0.1 N = 0.8 - 7.6 FSH  (mUI/ml) 20.7 N = 0.7 - 11.1 Testostérone  (ng/ml) 0.48 N = 3.3 - 10
[object Object],CAS CLINIQUE Initial Pendant 10 mois  N [Spermatozoïdes] 68 x 10 6 /ml 76.4 - 127 x 10 6 /ml 40-200 x 10 6 /ml Mobilité (a+b) 20% 25% - 35% >= 50% Formes typiques 20% 5% - 23% >= 30%
CAS CLINIQUE
Roze et al., Ann Endocrinol 2009 HYPOGONADISMES HYPOGONADOTROPES CONGENITAUX Exceptionnel 4 mutations dans 4 familles (5 hommes / 1 femme) Abolition  complète  bioactivité LH
Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H 20 ans impubère H 38 ans impubère H 30 ans  sous Testo Bilan hormonal Testo  = effondrée LH = 2xN FSH = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 23 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 26 UI/l Bilan hormonal Testo = 0,97 ng/ml LH = ND FSH = 20,4 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 1,88 ng/ml LH = ND FSH = 12,8 UI/l Inh B = N Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 Biopsie testiculaire SPG réduite ++ c Leydig rares immatures TS hypoplasiques Prédom. c  Sertoli Biopsie testiculaire SPG arrêtée Biopsie testiculaire - Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 TS hypoplasiques Prédom. c  Sertoli Traitement Testostérone puis hCG Traitement Testostérone puis hCG Traitement hCG Traitement Testostérone Traitement Testostérone depuis 25 ans Spermogramme Après hCG : Spz = 11 x10 6  /ml Mob. = 50% OLIGO Spermogramme Initial et après Testo :  AZOO Après hCG :  OLIGO sévère  mais formes typiques et mob. N Spermogramme - Spermogramme AZOO Spermogramme Initial et après Testo :  AZOO Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Dimérisation + Liaison LHR = 0 Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle   Bioactivité LH = 0 Hétérodimérisation   /   = 0 Sécrétion LH   et LH  /   = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle   = 0
Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H 20 ans impubère H 38 ans impubère H 30 ans  sous Testo Bilan hormonal Testo  = effondrée LH = 2xN FSH = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 23 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 26 UI/l Bilan hormonal Testo = 0,97 ng/ml LH = ND FSH = 20,4 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 1,88 ng/ml LH = ND FSH = 12,8 UI/l Inh B = N Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 Biopsie testiculaire SPG réduite ++ c Leydig rares immatures TS hypoplasiques Prédom. c  Sertoli Biopsie testiculaire SPG arrêtée Biopsie testiculaire - Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 TS hypoplasiques Prédom. c  Sertoli Traitement Testostérone puis hCG Traitement Testostérone puis hCG Traitement hCG Traitement Testostérone Traitement Testostérone depuis 25 ans Spermogramme Après hCG : Spz = 11 x10 6  /ml Mob. = 50% OLIGO Spermogramme Initial et après Testo :  AZOO Après hCG :  OLIGO sévère  mais formes typiques et mob. N Spermogramme - Spermogramme AZOO Spermogramme Initial et après Testo :  AZOO Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Dimérisation + Liaison LHR = 0 Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle   Bioactivité LH = 0 Hétérodimérisation   /   = 0 Sécrétion LH   et LH  /   = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle   = 0
Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H 20 ans impubère H 38 ans impubère H 30 ans  sous Testo Bilan hormonal Testo  = effondrée LH = 2xN FSH = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 23 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 26 UI/l Bilan hormonal Testo = 0,97 ng/ml LH = ND FSH = 20,4 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 1,88 ng/ml LH = ND FSH = 12,8 UI/l Inh B = N Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 Biopsie testiculaire SPG réduite ++ c Leydig rares immatures TS hypoplasiques Prédom. c  Sertoli Biopsie testiculaire SPG arrêtée Biopsie testiculaire - Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 TS hypoplasiques Prédom. c  Sertoli Traitement Testostérone puis hCG Traitement Testostérone puis hCG Traitement hCG Traitement Testostérone Traitement Testostérone depuis 25 ans Spermogramme Après hCG : Spz = 11 x10 6  /ml Mob. = 50% OLIGO Spermogramme Initial et après Testo :  AZOO Après hCG :  OLIGO sévère  mais formes typiques et mob. N Spermogramme - Spermogramme AZOO Spermogramme Initial et après Testo :  AZOO Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Dimérisation + Liaison LHR = 0 Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle   Bioactivité LH = 0 Hétérodimérisation   /   = 0 Sécrétion LH   et LH  /   = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle   = 0
Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H 20 ans impubère H 38 ans impubère H 30 ans  sous Testo Bilan hormonal Testo  = effondrée LH = 2xN FSH = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 23 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 26 UI/l Bilan hormonal Testo = 0,97 ng/ml LH = ND FSH = 20,4 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 1,88 ng/ml LH = ND FSH = 12,8 UI/l Inh B = N Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 Biopsie testiculaire SPG réduite ++ c Leydig rares immatures TS hypoplasiques Prédom. c  Sertoli Biopsie testiculaire SPG arrêtée Biopsie testiculaire - Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 TS hypoplasiques Prédom. c  Sertoli Traitement Testostérone puis hCG Traitement Testostérone puis hCG Traitement hCG Traitement Testostérone Traitement Testostérone depuis 25 ans Spermogramme Après hCG : Spz = 11 x10 6  /ml Mob. = 50% OLIGO Spermogramme Initial et après Testo :  AZOO Après hCG :  OLIGO sévère  mais formes typiques et mob. N Spermogramme - Spermogramme AZOO Spermogramme Initial et après Testo :  AZOO Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Dimérisation + Liaison LHR = 0 Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle   Bioactivité LH = 0 Hétérodimérisation   /   = 0 Sécrétion LH   et LH  /   = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle   = 0
Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H 20 ans impubère H 38 ans impubère H 30 ans  sous Testo Bilan hormonal Testo  = effondrée LH = 2xN FSH = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 23 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 26 UI/l Bilan hormonal Testo = 0,97 ng/ml LH = ND FSH = 20,4 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 1,88 ng/ml LH = ND FSH = 12,8 UI/l Inh B = N Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 Biopsie testiculaire SPG réduite ++ c Leydig rares immatures TS hypoplasiques Prédom. c  Sertoli Biopsie testiculaire SPG arrêtée Biopsie testiculaire - Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 TS hypoplasiques Prédom. c  Sertoli Traitement Testostérone puis hCG Traitement Testostérone puis hCG Traitement hCG Traitement Testostérone Traitement Testostérone depuis 25 ans Spermogramme Après hCG : Spz = 11 x10 6  /ml Mob. = 50% OLIGO Spermogramme Initial et après Testo :  AZOO Après hCG :  OLIGO sévère  mais formes typiques et mob. N Spermogramme - Spermogramme AZOO Spermogramme Initial et après Testo :  AZOO Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Dimérisation + Liaison LHR = 0 Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle   Bioactivité LH = 0 Hétérodimérisation   /   = 0 Sécrétion LH   et LH  /   = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle   = 0
Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H 20 ans impubère H 38 ans impubère H 30 ans  sous Testo Bilan hormonal Testo  = effondrée LH = 2xN FSH = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 23 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 26 UI/l Bilan hormonal Testo = 0,97 ng/ml LH = ND FSH = 20,4 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 1,88 ng/ml LH = ND FSH = 12,8 UI/l Inh B = N Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 Biopsie testiculaire SPG réduite ++ c Leydig rares immatures TS hypoplasiques Prédom. c  Sertoli Biopsie testiculaire SPG arrêtée Biopsie testiculaire - Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 TS hypoplasiques Prédom. c  Sertoli Traitement Testostérone puis hCG Traitement Testostérone puis hCG Traitement hCG Traitement Testostérone Traitement Testostérone depuis 25 ans Spermogramme Après hCG : Spz = 11 x10 6  /ml Mob. = 50% OLIGO Spermogramme Initial et après Testo :  AZOO Après hCG :  OLIGO sévère  mais formes typiques et mob. N Spermogramme - Spermogramme AZOO Spermogramme Initial et après Testo :  AZOO Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Dimérisation + Liaison LHR = 0 Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle   Bioactivité LH = 0 Hétérodimérisation   /   = 0 Sécrétion LH   et LH  /   = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle   = 0
[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],ABOLITION COMPLETE DE L’ACTIVITE LH
NOUVELLE MUTATION DE LH 
[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],CAS CLINIQUE
[object Object],CAS CLINIQUE I II III IV 1 2 1 2 3 4 5 6 2 fils 2 filles
[object Object],CAS CLINIQUE
ETUDES FONCTIONNELLES ,[object Object],[object Object],[object Object],Faible dimérisation de la LH mutée Très faible bioactivité de la LH mutée (activité résiduelle env. 1%)   40   g/L 60   g/L 120   g/L
Tubules séminifères Cellule de Leydig Stades spermatogenèse ANALYSE HISTOLOGIQUE
Expression des enzymes de la stéroïdogénèse dans de rares cellules de Leydig matures (sous le contrôle de LH) ANALYSE IMMUNOHISTOCHIMIQUE x40 P450c17 Testicule  patient 3 β -HSD x20 Testicule  patient
Rares cellules de Leydig stéroïdogènes  ANALYSE IMMUNOHISTOCHIMIQUE x10 P450c17 Testicule  patient Testicule  normal P450c17
Expression persistante d’AMH dans les cellules de Sertoli ANALYSE IMMUNOHISTOCHIMIQUE Testicule  patient AMH Testicule  normal AMH
TESTOSTERONE INTRA-TESTICULAIRE Spectrométrie de masse Testostérone intra-testiculaire très basse mais non nulle et 50x >  à la testostérone plasmatique prouvant la  production intra-testiculaire  de testostérone x18
CONCLUSION LH   mutée  =  bioactivité résiduelle  très basse  mais  présente c. Leydig  =  rares   mais  présentes et  matures   (enz. stéroïdogénèse) Testostérone intra-testiculaire  =  basse   mais  non nulle Spermatogénèse  =  complète   et  quantitativement  normale
[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],DISCUSSION
[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],DISCUSSION (Matthiesson & McLachlan, Human Reprod Update 2006 – Page et al., Endocrine Reviews 2008)
[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],DISCUSSION (Pitteloud et al, JCEM 2001 – Pitteloud et al., Mol Cell Endocrinol 2006)

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  • 2.
  • 3.
  • 4.
  • 5.
  • 7. Roze et al., Ann Endocrinol 2009 HYPOGONADISMES HYPOGONADOTROPES CONGENITAUX Exceptionnel 4 mutations dans 4 familles (5 hommes / 1 femme) Abolition complète bioactivité LH
  • 8. Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H 20 ans impubère H 38 ans impubère H 30 ans sous Testo Bilan hormonal Testo = effondrée LH = 2xN FSH = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 23 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 26 UI/l Bilan hormonal Testo = 0,97 ng/ml LH = ND FSH = 20,4 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 1,88 ng/ml LH = ND FSH = 12,8 UI/l Inh B = N Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 Biopsie testiculaire SPG réduite ++ c Leydig rares immatures TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Biopsie testiculaire SPG arrêtée Biopsie testiculaire - Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Traitement Testostérone puis hCG Traitement Testostérone puis hCG Traitement hCG Traitement Testostérone Traitement Testostérone depuis 25 ans Spermogramme Après hCG : Spz = 11 x10 6 /ml Mob. = 50% OLIGO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Après hCG : OLIGO sévère mais formes typiques et mob. N Spermogramme - Spermogramme AZOO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Dimérisation + Liaison LHR = 0 Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Hétérodimérisation  /  = 0 Sécrétion LH  et LH  /  = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0
  • 9. Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H 20 ans impubère H 38 ans impubère H 30 ans sous Testo Bilan hormonal Testo = effondrée LH = 2xN FSH = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 23 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 26 UI/l Bilan hormonal Testo = 0,97 ng/ml LH = ND FSH = 20,4 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 1,88 ng/ml LH = ND FSH = 12,8 UI/l Inh B = N Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 Biopsie testiculaire SPG réduite ++ c Leydig rares immatures TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Biopsie testiculaire SPG arrêtée Biopsie testiculaire - Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Traitement Testostérone puis hCG Traitement Testostérone puis hCG Traitement hCG Traitement Testostérone Traitement Testostérone depuis 25 ans Spermogramme Après hCG : Spz = 11 x10 6 /ml Mob. = 50% OLIGO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Après hCG : OLIGO sévère mais formes typiques et mob. N Spermogramme - Spermogramme AZOO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Dimérisation + Liaison LHR = 0 Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Hétérodimérisation  /  = 0 Sécrétion LH  et LH  /  = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0
  • 10. Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H 20 ans impubère H 38 ans impubère H 30 ans sous Testo Bilan hormonal Testo = effondrée LH = 2xN FSH = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 23 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 26 UI/l Bilan hormonal Testo = 0,97 ng/ml LH = ND FSH = 20,4 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 1,88 ng/ml LH = ND FSH = 12,8 UI/l Inh B = N Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 Biopsie testiculaire SPG réduite ++ c Leydig rares immatures TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Biopsie testiculaire SPG arrêtée Biopsie testiculaire - Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Traitement Testostérone puis hCG Traitement Testostérone puis hCG Traitement hCG Traitement Testostérone Traitement Testostérone depuis 25 ans Spermogramme Après hCG : Spz = 11 x10 6 /ml Mob. = 50% OLIGO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Après hCG : OLIGO sévère mais formes typiques et mob. N Spermogramme - Spermogramme AZOO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Dimérisation + Liaison LHR = 0 Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Hétérodimérisation  /  = 0 Sécrétion LH  et LH  /  = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0
  • 11. Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H 20 ans impubère H 38 ans impubère H 30 ans sous Testo Bilan hormonal Testo = effondrée LH = 2xN FSH = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 23 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 26 UI/l Bilan hormonal Testo = 0,97 ng/ml LH = ND FSH = 20,4 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 1,88 ng/ml LH = ND FSH = 12,8 UI/l Inh B = N Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 Biopsie testiculaire SPG réduite ++ c Leydig rares immatures TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Biopsie testiculaire SPG arrêtée Biopsie testiculaire - Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Traitement Testostérone puis hCG Traitement Testostérone puis hCG Traitement hCG Traitement Testostérone Traitement Testostérone depuis 25 ans Spermogramme Après hCG : Spz = 11 x10 6 /ml Mob. = 50% OLIGO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Après hCG : OLIGO sévère mais formes typiques et mob. N Spermogramme - Spermogramme AZOO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Dimérisation + Liaison LHR = 0 Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Hétérodimérisation  /  = 0 Sécrétion LH  et LH  /  = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0
  • 12. Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H 20 ans impubère H 38 ans impubère H 30 ans sous Testo Bilan hormonal Testo = effondrée LH = 2xN FSH = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 23 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 26 UI/l Bilan hormonal Testo = 0,97 ng/ml LH = ND FSH = 20,4 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 1,88 ng/ml LH = ND FSH = 12,8 UI/l Inh B = N Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 Biopsie testiculaire SPG réduite ++ c Leydig rares immatures TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Biopsie testiculaire SPG arrêtée Biopsie testiculaire - Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Traitement Testostérone puis hCG Traitement Testostérone puis hCG Traitement hCG Traitement Testostérone Traitement Testostérone depuis 25 ans Spermogramme Après hCG : Spz = 11 x10 6 /ml Mob. = 50% OLIGO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Après hCG : OLIGO sévère mais formes typiques et mob. N Spermogramme - Spermogramme AZOO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Dimérisation + Liaison LHR = 0 Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Hétérodimérisation  /  = 0 Sécrétion LH  et LH  /  = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0
  • 13. Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H 20 ans impubère H 38 ans impubère H 30 ans sous Testo Bilan hormonal Testo = effondrée LH = 2xN FSH = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 23 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 26 UI/l Bilan hormonal Testo = 0,97 ng/ml LH = ND FSH = 20,4 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 1,88 ng/ml LH = ND FSH = 12,8 UI/l Inh B = N Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 Biopsie testiculaire SPG réduite ++ c Leydig rares immatures TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Biopsie testiculaire SPG arrêtée Biopsie testiculaire - Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Traitement Testostérone puis hCG Traitement Testostérone puis hCG Traitement hCG Traitement Testostérone Traitement Testostérone depuis 25 ans Spermogramme Après hCG : Spz = 11 x10 6 /ml Mob. = 50% OLIGO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Après hCG : OLIGO sévère mais formes typiques et mob. N Spermogramme - Spermogramme AZOO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Dimérisation + Liaison LHR = 0 Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Hétérodimérisation  /  = 0 Sécrétion LH  et LH  /  = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0
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  • 20. Tubules séminifères Cellule de Leydig Stades spermatogenèse ANALYSE HISTOLOGIQUE
  • 21. Expression des enzymes de la stéroïdogénèse dans de rares cellules de Leydig matures (sous le contrôle de LH) ANALYSE IMMUNOHISTOCHIMIQUE x40 P450c17 Testicule patient 3 β -HSD x20 Testicule patient
  • 22. Rares cellules de Leydig stéroïdogènes ANALYSE IMMUNOHISTOCHIMIQUE x10 P450c17 Testicule patient Testicule normal P450c17
  • 23. Expression persistante d’AMH dans les cellules de Sertoli ANALYSE IMMUNOHISTOCHIMIQUE Testicule patient AMH Testicule normal AMH
  • 24. TESTOSTERONE INTRA-TESTICULAIRE Spectrométrie de masse Testostérone intra-testiculaire très basse mais non nulle et 50x > à la testostérone plasmatique prouvant la production intra-testiculaire de testostérone x18
  • 25. CONCLUSION LH  mutée = bioactivité résiduelle très basse mais présente c. Leydig = rares mais présentes et matures (enz. stéroïdogénèse) Testostérone intra-testiculaire = basse mais non nulle Spermatogénèse = complète et quantitativement normale
  • 26.
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  • 28.