1. polare
apolare
ALCOOL ETILICO
Le monoamine cerebrali, noradrenalina, dopamina e serotonina coinvolte dall’alcool
Effetto bifasico: in seguito si manifesta inibizione sui recettori degli aminoacidi eccitatori (NMDA)
e a un incremento della azione GABAergica con un prevalere del GABA e della acetilcolina;
il release di dopamina, insieme con la secrezione dei peptidi oppioidi sarebbe responsabile
della azione gratificante dell’etanolo e della sua capacità di indurre dipendenza.
esposizione cronica: compromissione della trasmissione GABAergica e un prevalere di quella
glutamatergica, forse responsabili della tolleranza, e un deficit dell’attività colinergica
probabilmente connesso con i problemi della memoria.
attivazione dei recettori oppioidi in relazione alla sua azione sulla fluidità della membrana neuronale
HPA, GH, PRL
Tiroide endocrino s.immunitario
2. FENILISOPROPILAMINE
Deplezione dopamina (Parkinson simile)
Aumento dinorfina vs. addiction
Inibizione reuptake
ap.vescicole assone
FIRING
HPA, GH
Release anti shock proteins
protettive sul miocardio
Nei primati, la scomparsa dei markers del sistema della serotonina
persiste a lungo termine e può, in alcune aree del cervello, essere
permanente Le dosi di MDMA sufficienti a provocare effetti
neurotossici nei primati sono simili alle dosi che vengono assunte
con finalità “ricreazionali” dagli umani
ipertermia, danno epatico, disidratazione.
CID, rabdomiolisi, epatite fulminante,
Blocco funzione renale
Recettori 5HT
danno cellulare
4. Firing da dopamina: depolarizzazione
di membrana lineare per intervalli ristretti
5. L' L.S.D. produce nausea, vertigini e tachicardia: i disturbi psichici e comportamentali
sono: cambiamenti della coscienza, dell'umore e della personalità (sdoppiamento del corpo)
dello spazio e del tempo, distorsioni della visione, alternanza di depressione
ed euforia. Questi disturbi permangono fino a 12/14 ore,
L' L.S.D. ha un effetto caratteristico che si ripresenta anche a distanza di settimane o
di mesi chiamato flashback che consiste nel ritorno di depressione profonda, angoscia
e paura di impazzire.
Ketamina (superK)
Non esistono cure, per ora, per chi fa uso
di sostanze psicostimolanti.
chi fa uso di sostanze d’abuso spesso
utilizza più sostanze contemporaneamente
(psicostimolanti, alcool, nicotina, sedativi)
rendendo il quadro neurochimico ancora
più complicato
L’LSD inibisce il firing serotoninergico
e rispetto ad altri allucinogeni agisce su
5HT2.
Essendo inibitorio si ha iperattivazione,
ma sembra che influenzi anche i recettori
dopaminergici.
I neuroni serotoninergici sono presenti
nel rafe ma anche nel locus coeruleus,
che modula la sensibilità perchè invia
assoni in tutto l’encefalo.Tunnelling.
6. α2 vasocostrizione:
Ischemia, alt. endoteli vasali, infarti
COCAINA
Stimolatore cerebrale
Anestetico analgesico
Inibizione reuptake (D1,D2)
FIRING
Up regulation µoppioidi e serotonina
Nucleo accumbens
Inib.recettori GABA
Inib.linfociti T
aumento prolattina
Inib.diacilglicerolo:
aumento domanda di ossigeno: con vasocostrizione
necrosi
7. La cocaina inibisce il reuptake della dopamina e della nor-adrenalina (con attivazione della
tirosinidrossilasi), la sintesi del neuropeptide Y e di DNA, con conseguente euforia,
diminuzione della risposta motoria, dell’ansietà, del senso critico e di valutazione.
I neuroni dopaminergici del mesencefalo ventrale (gratificazione) sono iperattivati dall’alto
livello di dopamina, nel nucleo accumbens e nella corteccia prefrontale: base per il craving.
Ad alte dosi quadri allucinatori ed psicotici (microzoopsie) soprattutto in associazione ad altri
psicotropi e alcool etilico (metabolita epatotossico cocaetilene).
L’azione sul sistema colinergico è quindi evidente.
La cocaina inibisce il firing dei neuroni serotoninergici del rafe dorsale, inibisce i recettori
muscarinici di tipo M nell’ippocampo ed appare provvista di recettori specifici in corteccia
e nello striato, probabilmente σ
L’azione sulla serotonina
è poi responsabile delle cefalee
8. sostenimento dell’attività respiratoria, in caso di depressione sospettare una contemporanea assunzione
di oppiacei, usare l’antagonista naloxone (1-5 fiale e.v. da 0,4 mg,)
controllo dell’equilibrio acido-base
ECG per monitorare aritmie, in caso di extrasistoli a coppia o di tachicardia ventricolare fenitoina
o difenilidantoina 100 mg e.v. ogni 5’ fino a scomparsa dell’aritmia, fino a 1 gr. per evitare atassia,
diplopia e vertigini.
Non usare come antiaritmico lidocaina, perchè è spesso usata come sostanza di taglio di cocaina
per gli stati convulsivi diazepam o clonazepam lentamente e in perfusione
per l’ipertermia coperta refrigerante, tenendo conto che il raffreddamento deve essere lento: in caso
contrario l’effetto vasocostrittivo impedisce lo scambio di calore
nell’ipertermia maligna emodialisi con soluzione di dialisi refrigerata
l’ipertensione arteriosa va trattata con vasodilatatori: Na nitroprussiato o fentolamina che come α−litico
agisce più intensamente sul distretto venoso che su quello arterioso, β−bloccanti (labetalolo che agisce
sui recettori adrenergici sia a che b); in alternativa si possono anche utilizzare Ca antagonisti (nifedipina,
nimodipina in caso di angiospasmo cerebrale, controllando i valori pressori)
controllo della diuresi, rischio di necrosi tubulare acuta (allarme con iperKemia): diuretici attivi sull’ansa
(furosemide) e, per Kemia sopra 5,5 mEq/L polistiren-sulfonato di Na o Na bicarbonato
mantenere i volumi di scambio senza brusche variazioni per il rischio di edema polmonare.
Up regulation µoppioidi
e serotonina
Nucleo accumbens
Craving
Divezzamento neurolettici, antagonisti della dopamina (risultati incostanti),
la tirosina e il triptofano per compensare la deplezione dopaminergica,
il metilfenidato, la bromocriptina come agonista dopaminico postsinaptico,
(come l’amantadina), quest’ultimi efficaci anche contro il craving.
Le complicanze psichiatriche: sindromi allucinatorie delirio di persecuzione,
distorsione dell’immagine corporea, della relazione interpersonale.
9. Il piacere: un evento psicofisico complesso
Condizione necessaria per rinnovare il piacere
Inibizione interneuroni
GABAergici
Scarica efficace
flash
depressione SNC
flash
Dolore
attesa
eroina
il piacere nella ripetizione “del buco” che produce il
flash; si è perduta la capacità di simbolizzazione.
Il flash sostituisce, finchè può, la carenza.
Al posto dell’investimento
la compulsione all’agire, cercando
e assumendo la sostanza.
10. I recettori µ mediano:
analgesia spinale corna dorsali (µ2), sovraspinale (µ1)
rostro-ventrale, grigia periacquiduttale del mesencefalo,
area limbica e corticale;depressione respiratoria (µ2) (nucleo rosso)
rid. motilità intestinale (µ2) euforia per inibizione neuroni GABA
modulazione endocrina.
I recettori κ mediano:
analgesia spinale (κ1), sovraspinale (κ3);effetti sull'appetito con sedazione
e inibizione psicomotoria, rilascio di dopamina nell’area limbica.
I recettori δ mediano:
analgesia sovraspinale attraverso il sistema limbico, analgesia midollare (δ2)
effetti cardiocircolatori (ipotensione) depressione respiratoria effetti endocrini
euforia (c.s.)
Recentemente è stato evidenziato un gruppo di recettori ad espressione
180
mista e polimorfa, σ , con relazioni sia all’azione degli oppioidi che della 5HT,
0.5
0.5
0.5
0.5
e che media a livello dei nuclei della base importanti funzioni di interconnessione.
0.1
0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
1
11. inib
attivazione della proteina Gi
AMPc e assetto dei secondi m.(chinasi) e terzi (CREB,
poi geneticamente modulato dall’uso cronico di oppiacei).
La Gi agisce anche sui canali ionici modificando la conduttanza per il K e inibendo l’uptake di Ca
(chiusura per attivazione µ−δ−κ), con iperpolarizzazione delle membrane dei neuroni target
e riduzione delle frequenza di scarica e modificazione del release di neurotrasmettitori.
l’apertura dei canali K porta ad un aumento della elettronegatività (iperpolarizzazione)
abbassamento della risposta al dolore
A livello C terminale dei r. oppioidi
siti fosforilabili
des.ne rec.
per uso cronico di oppiacei,
e sottoregolazione rec. δ e κ .
base del fenomeno della tolleranza
i neuroni mesencefalici per il rilascio di dopamina
non posseggano recettori per gli oppioidi, ma sono
regolati da interneuroni GABAergici che invece ne
sono provvisti: pertanto gli oppiacei inibiscono il
controllo GABAergico, con scarica a livello del
nucleo accumbens.
L’azione in realtà è più complessa, in quanto
coinvolge l’intera area limbica e la sfera emotiva
12. Sist. Mesolimbico corticale (area ventrale tegmentale)
Mediatori:
dopamina, serotonina e altri peptidici
Qui avviene la complessa integrazione
neurofisiologica (fisica) sulla quale si fonda il
corrispettivo psichico, emotivo, istintivo e
comportamentale, da cui deriveranno emozioni,
affetti, memoria; tutto quello che, in sintonia,
permette di sentire e comunicare il VISSUTO di
un’esperienza.
Impulsività
Intolleranza affettiva e al dolore
Diminuita tolleranza alla frustrazione
Gravi disturbi nelle relazioni interpersonali
Difficoltà nel differire le gratificazioni
Affettività e funzioni intellettive fortemente distorte
Sentimento di grandiosità
Grave disturbo nell’adattamento sociale
Passività e isolamento
Politossicomania
Rabbia
Difficoltà progettuale
13. ADDICTION
Dal latino ad-dicere. Si riferisce ad una pena del diritto romano: il
debitore insolvente veniva “addetto” al creditore e ne diventava
schiavo finchè con il lavoro non avesse estinto il debito.
Le regole del piacere
Scriveva Freud che la pulsione sessuale ha come meta la pacificazione, che avviene
attraverso la scarica della tensione.
L’aumento della tensione appare come condizione dell’efficacia della scarica e
dell’appagamento; al contrario l’anestesia, cioè l’assenza di tale intensità, è patogena.
Il tossicomane sposta la meta della pulsione sul picco dell’intensità (flash) per cui non
vive la pacificazione ma lo stordimento e, paradossalmente, attraverso l’esacerbazione
dell’intensità trova il vuoto dal p.d.v. psichico e il dolore dal p.d.v. fisico, deviando
dalla regola naturale del piacere e impedisce di utilizzare il dolore psichico
come “spazio” utile per strutturare l’esperienza.
Il piacere quindi è un limite da
raggiungere.
14. Il Dolore prende il sopravvento…
Nel tossicomane, l’esperienza del dolore diventa attesa fondata sul bisogno di
riprodurre il “buco”e non sulla speranza come atteggiamento verso il futuro, non c’è
un orizzonte oltre il quale valga la pena guardare: la realtà possibile è umiliata e
svalutata.
Il flash è un piacere che non nasce dal fare esperienza nel mondo e niente del mondo
potrà competere.
Come tutte le illusioni, differenti dall’esperienza, il meccanismo della tolleranza rende
via via meno intenso il flash: la tolleranza è l’unico contatto con la realtà del mondo,
con le regole del mondo naturale, del limite fisico.
Il craving è il desiderio di ripetere un atto che non raggiungerà l’obiettivo,
vissuto con una nostalgia struggente che ritrova il filo del dolore anzichè quello
del piacere.
Il craving esprime in senso figurato la “fame” del sistema di gratificazione regolato
dai neurotrasmettitori e modula il comportamento antisociale dell’eroinomane nella
fase della ricerca della sostanza. E’ il sintomo patognomonico della dipendenza; si
associa ad una perdita di controllo della realtà.
15. Nella clinica: effetti acuti
dell’uso e.v.di eroina
Sintomi psichici
Intensa euforia, flash: amplificazione e distorsione
dei sensi ; “padronanza” del meraviglioso.
Aumento della gratificazione e del tono dell’umore
Riduzione dell’ansia
Riduzione dello stato di coscienza, della percezione,
attenuazione dei sentimenti di rabbia e opposizione,
distacco dalla realtà,
Segni fisici
deficit della capacità critica,
Sedazione analgesia
condizionamento della memoria,
sentimento di indifferenza,
depressione respiratoria
disforia fino all’ apatia
ipotensione
inibizione della peristalsi
acinesia
eloquio indistinto
miosi
16. Il craving:
E’ appreso attraverso un condizionamento operante e presenta una sindrome clinica
con correlati fisici, psicologici e comportamentali:
Sintomi neurovegetativi (tremore, sudorazione, tachicardia)
Ansia, insonnia, rabbia, aggressività, bassa autostima,
anoressia, disforia
Ideazione polarizzata
Passività e non collaborazione nelle relazioni interpersonali
Esprime la massima intensità del dolore psichico per la mancanza improvvisa di
eroina
dopo un uso prolungato e l’induzione della dipendenza.
Astinenza
Sintomi
• Craving
• Ansia, insonnia
• Irrequietezza, irritabilità
• Aumentata sensibilità al dolore
• Nausea, crampi addominali
• Artralgie, mialgie
• Disforia
• Incapacità a portare a termine compiti
anche semplici
Segni
• Midriasi
• Sudorazione
• Piloerezione
• Tachicardia
• Ipertensione
• Vomito, diarrea
• Sbadigli
• Febbre
17. Patologie correlate al prolungato uso di eroina e.v.
Edema polmonare
lipofuscine
granulomi silicei
HIV/AIDS, epatite B e C, meningiti
Infezioni (polmonite, TBC)
Ascessi,endocarditi, infezioni valvolari
Artriti ed altre affezioni reumatologiche
Residui insolubili (iniettabili) vegetali e animali
18. Terapia farmacologica
Il Metadone (Mt) è un oppioide di sintesi (-L) agonista del recettore µ. (media l’az. analgesica
sovra e sottospinale la depressione respiratoria e gli effetti “psichici”)
La dose efficace viene calcolata clinicamente entro i primi 15 gg di trattamento
Emivita plasmatica 36 h (vs. eroina:1,5h)I metaboliti inattivi
Gli effetti sono prevedibili e controllabili, in funzione della tolleranza individuale.
La saturazione dei recettori µ col metadone (dose di “blocco”) non induce gli effetti (flash) a
cascata tipici dell’eroina/morfina (attivazione prot. G i)
L’uso terapeutico del Mt non induce tolleranza, offrendo la possibilità di controllare clinicamente
la malattia e di mantenere il dosaggio nel tempo.
La terapia con Metadone è di lungo periodo, ha lo scopo di allontanare nel tempo gli
effetti del flash dell’eroina, favorisce l’adesione dell’utente ai diversi programmi
riabilitativi e l’intervento sui disturbi psichiatrici (doppia diagnosi)
I farmaci agonisti sono efficaci
pur inducendo una dipendenza
Differenze di risposta a eroina e metadone. Nell’uso di eroina, contrariamente al metadone,si presenta
una forte oscillazione giornaliera fra euforia e sofferenza.
stato fisiopsichico e non i livelli plasmatici del farmaco
