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La hemostasia es el conjunto de mecanismos fisiológicos que
mantienen la sangre circulante en estado fluido y que facilitan la
reparación de lesiones vasculares. Cuando se produce una lesión
vascular, las proteínas estructurales del subendotelio se exponen a la
sangre circulante. Las plaquetas poseen receptores para detectar estas
proteínas y establecer contactos con las mismas. Una vez reconocidas,
las plaquetas se adhieren sobre estas proteínas, se activan, liberan el
contenido de sus gránulos e interaccionan entre ellas para formar
agregados que facilitarán la formación de lo que denominamos el
tapón hemostático (hemostasia primaria). Durante el proceso de
activación de las plaquetas por las proteínas estructurales del vaso, los
fosfolípidos aniónicos de la membrana plaquetaria se exponen en el
exterior. El factor tisular expuesto en las zonas vasculares dañadas
(activación de la vía extrínseca de la coagulación) y los fosfolípidos
expuestos en las plaquetas favorecerán los mecanismos de la
coagulación que ayudarán a que se consolide el tapón hemostático
(hemostasia secundaria).
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Las plaquetas circulan en sangre como elementos discoides (A). La
micrografía B muestra un corte transversal de una plaqueta. Están
recubiertas por una membrana lipídica en la que se insertan múltiples
glicoproteínas que actúan como receptores para estímulos externos.
La forma de la plaqueta es debida a un haz de microtúbulos justo
debajo de la membrana y a cambios en las proteínas del citoesqueleto.
Se pueden observar múltiples orgánulos intraplaquetarios, ribosomas
y un sistema de canales denominado “sistema canalicular abierto”,
conectado a la membrana, por el que las plaquetas liberan parte de su
contenido cuando son activadas.
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Las plaquetas inician su función cuando se produce un daño en el
endotelio y se exponen las proteínas del subendotelio (colágeno y
factor de von Willebrand (FVW)). En primer lugar, el complejo
glicoproteico GP Ib-V-IX de la membrana plaquetaria reconoce el FVW
del subendotelio. Tras este primer contacto, las plaquetas cambian de
forma, se extienden sobre el subendotelio mediante la interacción de
la GPIIb-IIIa plaquetaria y el FVW subendotelial, activándose y
liberando parte del contenido de los orgánulos intraplaquetarios. Ello
atraerá a otras plaquetas para formar agregados con las ya adheridas,
mediante la interacción de la GPIIb-IIIa y fibrinógeno plasmático. Estos
procesos adhesivo y cohesivo son amplificados por la presencia de
otros receptores, como son los receptores para el colágeno (GPIa-IIa,
GPIV, GPVI), el receptor para el tromboxano A2, los receptores para el
adenosina-difosfato (ADP) y los receptores para la trombina, entre
otros.
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Las plaquetas pueden activarse por distintas proteínas de la pared
vascular (colágeno y FVW), por mediadores químicos (ADP, trombina,
tromboxano A2, epinefrina). La membrana de la plaqueta posee una
serie de glicoproteínas (GP) que contienen receptores específicos. Los
receptores más importantes son: las GPIa-IIIa, GPIV y GPVI; la GPIb,
para el FVW; y la GPIIb-IIIa, para el fibrinógeno.
En el interior del citoplasma plaquetar exiten dos tipos de gránulos: los
densos (ricos en calcio, ADP y serotonina) y los gránulos alfa que
contienen factor plaquetar 4, beta-tromboglobulina, FVW, fibrinógeno
y otras proteínas que intervienen en la amplificación de los
mecanismos de la hemostasia primaria, pero que también intervienen
en la coagulación.
La activación de las plaquetas pone en marcha mecanismos de
ensamblaje de distintas proteínas del citoesqueleto plaquetario (actina
y miosina) que facilitarán el cambio de forma y la contracción interna.
La membrana de la plaqueta es rica en fosfolípidos que contienen
ácido araquidónico, precursor del tromboxano A2 y agonista de la
función plaquetar.
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Huebsch LB, Harker LA: Disorders of platelet function: mechanisms,
diagnosis and management. West J Med 134:109-127, 1981.
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Factores de la coagulación, indicados con la numeración latina (según
el orden en el que fueron identificados). Se indica la función de
algunos de los factores como serinproteasas, la dependencia funcional
en relación a la vitamina K y aquéllos que son de síntesis hepática.
Davie EW: A brief historical review of the waterfall/cascade of blood
coagulation. J Biol.Chem. 278:50819-50832, 2003.
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El concepto clásico de la activación de la coagulación en cascada a
través de la vía intrínseca y extrínseca de la coagulación:
La vía intrínseca se inicia por la activación de factores tras el contacto
con superficies extrañas. La vía extrínseca se activa por la exposición
de sangre al factor tisular en un vaso lesionado. Los fosfolípidos
expuestos en las plaquetas activadas actúan como catalizadores
gracias a los cuales se producen las reacciones de la coagulación con
una eficiencia máxima. El calcio es imprescindible para la activación de
factores en distintas fases. La vía intrínseca y extrínseca convergen en
una vía común. En la fase final, la protrombina (factor II) se convierte
en trombina (factor IIa) y la trombina polimerizará el fibrinógeno
(factor I) en su forma insoluble fibrina (factor Ia).
El esquema clásico de la coagulación en cascada ha sido superado por
el modelo celular, aunque debe reconocerse que facilita la
comprensión y la interpretación de las pruebas básicas de la
coagulación.
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Davie EW: A brief historical review of the waterfall/cascade of blood
coagulation. J Biol.Chem. 278:50819-50832, 2003.
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El tiempo de tromboplastina parcial activado (TPTa) o tiempo de
cefalina que evalúa principalmente la vía intrínseca.
El tiempo de protrombina (TP) o tiempo de Quick que valora la vía
extrínseca.
El tiempo de trombina (TT) evalúa la fase final de la coagulación.
Estas pruebas son útiles para el diagnóstico de defectos en distintos
factores de la coagulación.
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Modelo celular de la coagulación:
Interacción entre mecanismos celulares y enzimáticos organizada en
tres etapas diferenciadas: iniciación, amplificación y propagación. En el
modelo celular, la coagulación se inicia por la formación del complejo
factor tisular FT-FVIIa en la superficie de una célula que expresa FT. En
la fase de amplificación, las plaquetas y los co-factores se activan para
dar lugar a la generación de trombina. La fase de propagación se
produce sobre la superficie de las plaquetas ya activadas, y da como
resultado la generación de grandes cantidades de trombina que
contribuirán a la conversión del fibrinógeno en fibrina.
Hoffman M, Monroe DM: A cell-based model of hemostasis.
Thromb.Haemost. 85 (6):958-965, 2001.
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El esquema ofrece una visión fisiológica de la colaboración entre los
mecanismos de la hemostasia primaria con los de la coagulación o
hemostasia secundaria. Tras una lesión vascular se exponen
componentes trombogénicos del subendotelio a las plaquetas
circulantes, a la vez que el FT presente en la lesión se expone al FVII
del plasma. Mientras las plaquetas establecen interacciones con las
proteínas adhesivas expuestas en el subendotelio (colágeno y FVW) y
se activan, el FT forma complejos con el FVIIa que activarán a su vez
los mecanismos de la coagulación. El complejo FT-FVIIa inicia la
activación del modelo celular de la coagulación activando al FX y al FIX
que a su vez promueven la activación de otras proteasas mientras que
los fosfolípidos aniónicos expuestos en las plaquetas activadas
catalizan estas reacciones para que finalmente se genere trombina
que potenciará la activación de las plaquetas en el entorno del
agregado y la formación de fibrina.
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Reguladores naturales de la coagulación y de la fibrinólisis. Los
mecanismos de la coagulación están convenientemente regulados por
una serie de inhibidores naturales presentes en la circulación. El
inhibidor de la vía del factor tisular (“tissue factor pathway inhibitor” o
TFPI) regula la fase de iniciación de la coagulación inactivando los
complejos FT-FVIIa. La AT neutraliza todos los factores con estructura
serín-proteasa (ver figura 5). Las proteínas C y S neutralizan a los FV y
FVIII activados.
Nörstrom E, Escolar G: Natural anticoagulants and thrombophilia. In
Porwit A, McCullough J, Erber WN, .: (eds): "Blood and Bone Marrow
Pathology (e-book)." Elsevier, 2011, 569-581.
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Resumen de proteínas y factores de la coagulación cuya deficiencia
tiene mayor impacto en la hemostasia:
La deficiencia congénita de FVW por su frecuencia, y las de los FVIII y
FIX (hemofilias A y B) por su gravedad, son las que merecen una mayor
atención. Las deficiencias graves de FVII, FXIII y fibrinógeno son mucho
menos frecuentes. Las deficiencias adquiridas de varios factores (FII,
FVII, FIX y FX) se pueden observar en los síndromes de malabsorción,
en la insuficiencia hepática y en pacientes en tratamiento con
anticoagulantes orales clásicos (anti Vit K). En los pacientes con
hemorragia masiva, se pueden observar reducciones en los niveles de
varios factores de la coagulación. La deficiencia combinada de factores
que se puede producir es impredecible y dependerá de la gravedad de
la hemorragia y del soporte transfusional. Se ha demostrado que el
fibrinógeno es uno de los factores que más precozmente se afecta en
la hemorragia masiva y distintas Guías Internacionales ponen énfasis
en la importancia de su aportación transfusional para el control de la
hemorragia.
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Fenger-Eriksen C, Ingerslev J, Sorensen B: Fibrinogen concentrate--a
potential universal hemostatic agent. Expert.Opin.Biol.Ther. 9:1325-
1333, 2009.
Sorensen B, Bevan D: A critical evaluation of cryoprecipitate for
replacement of fibrinogen. Br.J.Haematol. 149:834-843, 2010.
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Componentes hemoterápicos:
El plasma fresco es el componente hemoterápico utilizado con mayor
frecuencia. Contiene buena parte de los factores plasmáticos de la
coagulación. La descongelación (entre 1 y 6ºC) del plasma fresco
congelado da lugar a la precipitación de determinados factores
(insolubles al frío o crioprecipitado), como son los FI, VIII, XIII y FVW.
Existe la posibilidad de administrar factores de la coagulación total o
parcialmente purificados. El plasma fresco congelado, los
crioprecipitados, los concentrados de fibrinógeno, los complejos de
protrombina no activados (CCP) o activados (CCPa) y el factor VII
activado recombinante (rFVIIar) son los que tienen un mayor interés
en el tratamiento de la hemorragia masiva.
Benjamin RJ, McLaughlin LS: Plasma components: properties,
differences, and uses. Transfusion 52 Suppl 1:9S-19S, 2012.
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Acción de los anticoagulantes clásicos y de los nuevos
anticoagulantes:
Los anticoagulantes clásicos pueden clasificarse en dos tipos de
fármacos: las heparinas y los fármacos con acción anti Vitamina K. Las
heparinas aumentan la afinidad de la AT por los factores de
coagulación activados inhibiendo así la generación de trombina. Las
heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen una mayor capacidad
inhibitoria sobre el FXa. Las heparinas no fraccionadas tienen un
efecto inhibidor más intenso sobre la trombina (FIIa).
Los anticoagulantes orales clásicos actúan interfiriendo con la síntesis
de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K (FII,
FVII, FIX y FX). Los nuevos anticoagulantes orales tienen una acción
inhibitoria directa sobre el FIIa (dabigatran) o sobre el FXa
(rivaroxaban, apixaban y edoxaban).
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Modelo celular de la coagulación:
Los nuevos anticoagulantes orales con acción anti-IIa (dabigatran)
afectan las fases de amplificación y propagación del modelo celular.
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Modelo celular de la coagulación:
Los nuevos anticoagulantes orales con acción anti-Xa (rivaroxaban,
apixaban y edoxaban) afectan las fases de iniciación y propagación del
modelo celular.
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