Directrices para la profilaxis de las convulsiones en adultos hospitalizados ...
Agentes causales de la esquizofrenia
1. Agentes Causales De La
Esquizofrenia
Dr. Eduardo Rivas C.
Médico Psiquiatra
Enero/2007
2. Schizo: división Phrenos: mente
Él término de esquizofrenia fue introducido por el psiquiatra suizo
Bleuler en 1911.
Pero este trastorno ya fue identificado por el psiquiatra alemán
Emil Kraepelin en 1896 bajo el nombre de "demencia precoz", ya
que los pacientes sufren graves deterioros cognitivos y
comportamentales, similares a las encontradas en las
demencias, pero en este caso se daría en una edad juvenil.
Sin embargo Bleuler observó que no era así en todos los casos y
consideró más apropiado dar el nombre de esquizofrenia como
una escisión en la asociación de ideas o como una retirada de la
realidad y la vida social. El término de esquizofrenia en sí
significa " mente dividida ".
3. Características de la Esquizofrenia
Síntomas Positivos
1. Delirios
2. Alucinaciones
3. Lenguaje
desordenado
4. Catatonia
Deterioro Cognitivo
1. Atención
2. Memoria
3. Función ejecutiva
Disfunción social y
ocupacional
1. Trabajo
2. Relaciones
interpersonales
3. Auto cuidado
Abuso de Sustancias
Síntomas Negativos
1. Afecto plano
2. Alogia
3. Abulia
4. Anehedonia
5. ↓ sociabilidad
Síntomas del humor
1. Depresión
2. Desesperanza
3. Suicidabilidad
4. Ansiedad
5. Agitación
6. hostilidad
Maguire GA, 2002
4. Alta Prevalencia y Mortalidad
Según la OMS la esquizofrenia es la 8ª causa
de minusvalía en el mundo.
Prevalencia 0,6 % al 1 % (Prevalencia de
pacientes resistentes varía del 13 % al 43 %)
Suicidio en el 5 % al 10 %
Comorbilidad con alta incidencia
Problemas como vivir en la calle y encarcelación
son frecuentes
5. Riesgo de contraer
esquizofrenia estudio Europa
1920-1987
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
Población
general
Primos
hermanos
Sobrinos
Hermanastros
Hermanos
Gemelos
dicigóticos
Gemelos
monocigóticos
Población general 1%
Cónyuges de pacientes 2%
Primos hermanos 2%
Tíos 2%
Sobrinos 4%
Nietos 5%
Hermanastros 6%
Hijos 13%
Hermanos 9%
Hermano y un progenitor esquizofrénico 17%
Gemelos dicigóticos 17%
Progenitores 6%
Gemelos monocigóticos 48%
Ambos progenitores 48%
6. 0 10 20 30 40 50
Familiar esquizofrénico
Migración
Estrés social
Ciudad
Drogas
Obstétricos
Fecha de nacimiento
Factores de riesgo para el desarrollo
de la esquizofrenia
Genéticos
Lesionales
¿Infecciosos?
Sociales
Otros
R. Murray, 2002
7. Condiciones Comórbidas
Abuso de sustancias del 20 % al 40 %
Tabaquismo del 60% al 90 %
Trastornos del ánimo del 10% al 20 %
EPOC, TB, diabetes, hepatitis B y C, HIV, y
enfermedades cardiovasculares
Frecuentemente subdiagnosticada y subtratada.
8. Esquizofrenia Tipo I (Crow). Buen
pronóstico: Síntomas positivos
(Andreasen)
Delirios, alteraciones sensoperceptivas y
desorganización conductual
No son los síntomas nucleares en la esquizofrenia
La discapacidad del paciente depende más de otros
tipos de síntomas (negativos, cognitivos, etc.)
Son útiles para detectar las fases agudas o brotes
Suponen mal pronóstico sólo cuando persisten a pesar
de los tratamientos
Su presencia está ligada a hiperfunción dopaminérgica
en el S. límbico y N. accumbens
Buen pronóstico
Tandon y cols., 1995
9. Esquizofrenia Tipo II (Crow). Mal
pronóstico: Síntomas negativos
(Andreasen)
Aunque las definiciones son variables, existe un grupo de
síntomas negativos aceptados por la mayoría:
Embotamiento afectivo
Retraimiento emocional
Apatía
Alogia
Desmotivación
Anhedonia
Mal pronóstico
Tandon y cols., 1995
10. Agentes Causales
Hipótesis Bioquímicas
Hipótesis Virales
Hipótesis derivadas del Neurodesarrollo
Hipótesis Neurodegenerativa
Disfunción neuronal gabaérgica
Anormalidades cromosómicas
Alteraciones del metabolismo de Lipoproteínas
Producción de citoquinas TH2
11. Hipótesis Dopaminérgica
Existe una forma de adaptación química a la medicación
antipsicótica conocida como “psicosis supersensitiva”
Puede ser resultado de una elevada actividad dopaminérgica en
las vías mesolímbicas y mesocorticales en respuesta a bloqueo
crónico de D2
Este tipo de psicosis es actualmente mas común en los
pacientes con buen pronostico
Algunos estudios post-mortem de pacientes crónicos tratados
hablan de un incremento en la densidad de D2 mientras que en
otros estudios no se encuentra este incremento
Finnish y col (2003) estudiaron esquizofrénicos con mala
respuesta a antipsicóticos típicos eran mas propensos a tener
una menor actividad de MAO-A y COMT
12. Hipótesis Glutamatérgica
Faber y cols. (2003), modelo basado en la hipofunción del
receptor NMDA-glutamato que provoca una disminución de la
inhibición GABA de las proyecciones corticales excitatorias
Antagonistas NMDA como la fenciclidina (bloqueada por
Clozapina y Lamotrigina) causan trastornos del pensamiento,
percepción y conducta de tipo psicotico que no responden
totalmente a los antagonistas D2
Estudios recientes con RM en esquizofrénicos paranoides dx
hace 6 años demostraron un elevado glutamato en regiones
prefrontales e hipocampo comparado con controles.
13. Papel de la Serotonina en la
Corteza Prefrontal (CPF)
la CPF se inerva densamente por axones
serotoninérgicos y que expresa algunos receptores
para la 5-HT en alta densidad, principalmente los
receptores 5-HT1A y 5-HT2A
Además, agonistas no selectivos de los receptores 5-
HT2A, como LSD, poseen propiedades alucinógenas,
Los antipsicóticos atípicos presentan un perfil de
actividad farmacológica distinto de los antipsicóticos
convencionales, bloqueadores de los receptores de
dopamina D2.
M. Puig, P. Celada, F. Artigas 2004
14. Papel de la Serotonina en la
Corteza Prefrontal
Recientemente se ha relacionado al receptor 5-HT2A
localizado en la CPF con la memoria operativa y se han
asociado distintos alelos con la capacidad memorística
en humanos.
Los antipsicóticos atípicos son igual o más efectivos
que los fármacos convencionales y presentan una
mayor afinidad por el receptor 5-HT2A que por los
receptores D2
Esta menor afinidad por los receptores D2 se traduce
en un menor bloqueo de las acciones de la dopamina
en la vía nigroestriatal y, en una reducción drástica de
los efectos secundarios motores.
M. Puig, P. Celada, F. Artigas 2004
15. Hipótesis Neurodegenerativa
Al menos un subgrupo de pacientes presenta una
disminución del volumen cerebral mayor de lo esperado
en los primeros años de enfermedad.
Cortisol secundario al estrés pueden producir muerte
neuronal o disminución de la neurogénesis en áreas
cerebrales como el hipocampo.
Es frecuente encontrar en la esquizofrenia en estudios
de neuroimagen dilatación de ventrículos laterales y
atrofia de corteza frontal y temporal.
Progresión hacia sintomas negativos
Ausencia de gliosis (pérdida neuronal por apoptosis)
Gur y cols., 1998; Lieberman y cols., 2001; Mathalon y cols., 2001; Thompson y cols., 2001
16. Reducción de Sustancia Blanca
En los pacientes con esquizofrenia se han observado reducciones en
el volumen de la sustancia blanca, pero no en sus familiares
asintomáticos
Tanto en los pacientes de esquizofrenia como en los de trastorno
bipolar se observó una clara reducción de los genes clave relacionados
con los oligodendrocitos y los relacionados con la mielina
Se ha sugerido que una mielinización inadecuada por falta de un
desarrollo normal o ruptura de la mielina en áreas frontales y de
asociación puede contribuir a la progresión de síntomas después de la
aparición de la enfermedad.
Lo anterior es apoyado por la similitud de las manifestaciones clínicas
de algunas enfermedades de la sustancia blanca, como la
leucodistrofia metacromática y el síndrome de eliminación del 22q11
con la esquizofrenia.
17. Alteraciones del Metabolismo de
las Lipoproteínas
La asociación de la esquizofrenia con alteraciones en
proteínas involucradas en el metabolismo de los lípidos
como las apolipoproteínas D, E y L
Algunos de los antipsicóticos atípicos parecen
aumentar las concentraciones de apolipoproteína D en
el cerebro, por lo cual se ha sugerido que estas drogas
pueden producir efectos terapéuticos e influir en el
metabolismo anormal de lípidos y en la mielinización
18. Lipoproteína D
La expresión de la apo D aumenta en el suero y el cerebro de los
sujetos con esquizofrenia y trastornos bipolares, y actúa de
nuevo como marcador de dichas patologías nerviosas.
La primera relación de la apo D con este tipo de patologías
surgió de los estudios realizados sobre el estriado de roedores
tratados crónicamente con un fármaco neuroléptico, la clozapina.
Los animales tratados presentaban un aumento en la expresión
de la apo D en diversas regiones de la sustancia blanca.
Mayormente en los astrocitos.
Existen diferencias regionales de acumulación de apo D en el
SNC entre los pacientes con esquizofrenia y aquellos con
trastorno bipolar
19. Interneuronas Corticales
Gabaérgicas
el malfuncionamiento de las interneuronas se ha asociado con la
esquizofrenia y con algunos tipos de trastorno bipolar (también
implicada la mielinización)
La corteza prefrontal de esquizofrénicos, por ejemplo, presenta
una reducción significativa de los terminales inhibidores de las
células en candelabro un tipo de interneurona gabaérgica sobre
las neuronas piramidales.
Defectos en la transmisión gabaérgica cortical parecen estar
relacionados con otras formas de psicosis, como aquellas que
aparecen asociadas a algunos tipos de epilepsia o al consumo
de drogas, o aquellas relacionadas con el parto y la menopausia
20. Estudio de la Universidades
Rockefeller y de New York
Se inyectaron ratas de laboratorio con anfetaminas,
LSD o PCP (fenciclidina), y se producían síntomas
parecidos a los de la esquizofrenia.
Cada compuesto parecía anular una ruta distinta a una
proteína llamada DARPP-32, que aparentemente activa
las rutas que causan los síntomas de la esquizofrenia.
En ratones con borrado genético de DARPP-32 no se
producían los síntomas de esquizofrenia
21. Embarazo Y Parto
Complicaciones en embarazo y parto multiplican 2 y 3
veces el riesgo de padecer esquizofrenia
La hipoxia perinatal ocurre en el 20%-30% de los
esquizofrénicos, si se comparan con la tasa del 5% al
10% en la población general.
El riesgo de daño cerebral intrauterino aumenta si la
mujer embarazada contrae una enfermedad vírica,
luego de epidemias de gripe, sarampión o varicela
aumentan los casos de esquizofrenia
Durante el 2° trimestre de embarazo el cerebro sufre
alteraciones de su desarrollo que da lugar a síntomas
cuando tienen que usarse áreas disfuncionales en la
adolescencia
22. Neurodesarrollo
Excesiva poda sináptica (30-40% adolescencia) 50-
80% esquizofrenia, mecanismo productor de
ALUCINACIONES; ↓ el metabolismo cerebral
Disbindina formación mantenimiento de sinapsis
Neurorregulina promueve la migración y diferenciación
celular y modula plasticidad sináptica
Calcineurina plasticidad dependiente de NMDA
Proteína G crecimiento axonal y formación de sinapsis
en cerebro adulto
Reelina regula plasticidad y síntesis de NT
23. Niveles de Interferón en
pacientes esquizofrénicos
Se estudiaron 112 pacientes crónicos del hospital de la
Habana, con menos de 50 años, con 3 o más episodios
Se obtuvieron 9 + 1 con titulo aceptable y 8 con titulo
bajo; 8 correspondían a forma paranoide y 1 a
catatónica (> titulación)
Todos los pacientes estaban en tto. con psicofármacos,
habiendo recibido electroshock anteriormente
La pobre respuesta de producción de interferón puede
explicar la replicación viral ya que normalmente son
destruidos por el organismo
Meza, González, Aguilera,
24. Niveles de interferón en
pacientes esquizofrénicos
Esta pobre respuesta indicaría la presencia de un
antígeno viral en el SNC del paciente esquizofrénico
quienes parecen tener alterados los mecanismos de
respuesta inmunológica
Podría tratarse de 2 agentes virales, uno provocando
lesiones neuronales y otro afectando la respuesta
inmune
En la forma catatónica se obtuvo el mayor titulo de
interferón, antiguamente era la mas vista, hoy en día es
muy rara, se podría deber a cambios genéticos en las
cepas virales que a su vez determinan cambios en las
características clínicas o una ↑ respuesta inmune.
Meza, González, Aguilera
25. Alteraciones en plaquetas de la
sangre de esquizofrénicos
La presencia de grandes
vacuolas (flechas) que
se relacionan con las
plaquetas. Estas
vacuolas, en ocasiones,
presentan en su interior
partículas de forma
hexagonal, semejantes a
VIRUS, glucógeno y
restos de membranas.
26. Hipótesis Del Virus Del Herpes
Simple
Cada día hay más elementos a favor de la hipótesis
viral de la esquizofrenia, especialmente en relación con
el herpes simplex como el candidato más probable
entre los agentes causales como:
El neurotropismo positivo de este virus por el lóbulo
temporal (asiento del sistema límbico)
Su característica forma de evolución en brotes y
remisiones, como sucede en el cuadro clínico de la
esquizofrenia
27. Hipótesis Del Virus Del Herpes
Simple
Su capacidad de permanecer latente en el sistema
nervioso central
Un incremento de anticuerpos contra el herpes simplex
hominis tipo I que ha sido observado en pacientes
La presencia de partículas con características
morfológicas y antigénicas características (en estudios
de microscopía electrónica en pacientes, fetos y
animales inoculados)
29. Partícula intranuclear con morfología viral
en la amígdala izq. En una esquizofrenia
paranoide (núcleo y corteza)
30. Particles with viral morphology: below, herpes simplex virus. Above (arrow)
particle observed in schizophrenia.
The image below is from Dennis Kunkel's excellent
Microscopy Science and Photography Through a Mic
31. Antipsicótico resulta eficaz para
tratar la gripe aviar (SRAS)
Científicos chinos y europeos han identificado un
medicamento que puede combatir el Síndrome
Respiratorio Agudo Severo (SRAS) o neumonía atípica.
Según estos expertos, "Cinanserin", utilizado desde los
70 para tratar la esquizofrenia, ha dado buenos
resultados en las pruebas contra el coronavirus
causante de la enfermedad, provocando fuerte
inhibición de la replicación viral del coronavirus
Cinanserin monohidroclorhidrato es un antagonista
serotoninérgico, anticolinérgico, con limitado efecto
antihistamínico, y actividad inmunosupresora
32. Clorpromazina eficaz parqa combatir los
priones (Enfermedad de Creutzfeldt-
Jakob)
Clorpromazina y quinacrina impidieron que las proteínas
priónicas normales se transformaran en las formas que causan
enfermedad, "los fármacos curaron las células infectadas"
La quinacrina y la clorpromazina no atacan al prión, sino que
protegen a las proteínas de la membrana celular susceptibles de
ser infectadas, ocultándolas
a las tres semanas de tratamiento los priones habían
desaparecido del cultivo celular.
El resultado es positivo tanto si se usa uno de los fármacos por
separado o los dos a la vez, aunque la quinacrina se ha
mostrado diez veces más potente.
33. Esquizofrenia y Epilepsia
Epilépticos tienen el doble de probabilidades de
desarrollar esquizofrenia
En Dinamarca se estudiaron 2,27 millones de personas,
mostrando un estrecho vínculo entre epilepsia y
esquizofrenia
tanto la historia familiar de psicosis como la de epilepsia
fueron factores de riesgo significativos para el
desarrollo de esquizofrenia
El riesgo de sufrir esquizofrenia en epilépticos fue
mayor en función del incremento de la edad
Todo epiléptico está en riesgo de esquizofrenia
Esto podría deberse a causas genéticas o
medioambientales comunes
34. Inhibidores de la Cox-2
La Cox-2 se expresa en cerebro, riñones y útero
La prostaglandina (PG) E2
induce respuesta inmune tipo
Th2, lo cual resulta en la producción de diferentes
interleuquinas (IL) como la IL-6 y la IL-10.
Se ha descrito la presencia de IL-4 en LCR de
pacientes esquizofrénicos y no en controles sanos
Clozapina ↓ la producción de IL-10, ↑ IL-6 en relación a
duración de enfermedad, síntomas negativos y
resistencia al tto.
En esquizofrenia predominaría la producción de
citoquinas Th2
Tratamiento con risperidona y celecoxib tuvieron menor
insomnio y efectos extrapiramidales ( 1° episodio psic.)
35. Gen 1
Gen 2
Gen 3
Gen 4
Gen 5
Gen 6
Genotipo
B
Genotipo
C
Genotipo
D
Genotipo
A
Esquizofrenia
Trastorno
bipolar
Psicosis
cicloide
Esquizoafectivos
Embarazo
Parto
Nutrición
Virus
Alteraciones
cognitivas
Ansiedad
social
Aislamiento
Ideas
abstractas
Estrés
Drogas
Otros
37. Principales hallazgos en esquizofrenia:
Aumento del volumen de los ventrículos laterales y del tercer
ventrículo
Aumento del LCR
Menor volumen del hipocampo
Menor volumen del giro temporal superior (correlación con
síntomas positivos)
Falta de la lateralidad normal de los hemisferios cerebrales
Aumento de los caudados con antipsicóticos convencionales
(reversibles con tratamiento con clozapina)
Resonancia Magnética
Nuclear
38. Principales hallazgos en esquizofrenia:
Hipofunción prefrontal durante la activación cognitiva
Aumento de flujo en lóbulo temporal izquierdo en
pacientes con alucinaciones
Correlatos neurofuncionales para cada una de las tres
dimensiones sintomáticas principales de la
esquizofrenia: positiva, negativa, desorganizada (Liddle
y cols., 1992)
Tomografía por Emisión de
Positrones (PET)
39. “Maestro, quíteme la piedra, me llamo
Lubbert Das” El Bosco, siglo XVI
"Somos una escultura biológica
dinámica. Nos esculpimos en la
trama de nuestras neuronas con el
cincel de los acontecimientos.
Somos únicos, irrepetibles,
irreversibles, tanto como un
diamante en bruto lo es luego de
ser tallado”.
* “Los circuitos tálamo-corticales
son el asiento anátomo-funcional
de la conciencia humana”.
Dr. Sergio Strejilevich “la cuestión mente-cuerpo” Congreso Atlántico de
Psiquiatría Dic/2006 Instituto de Neurociencias, Fundación Favaloro