1. Tratamiento de las
enfermedades
intersticiales

2. Contenidos
 11) Aspectos novedosos en el Tratamiento de las EPID.
 12) Sarcoidosis.

3. La terapia anti-inflamatoria
 Sobre la base de la denominada "hipótesis de la
alveolitis¨, históricamente se han recomendado los
esteroides como tratamiento de primera línea para
las enfermedades intersticiales.
 Además de los corticosteroides, una número de
sustancias citotóxicas y inmunosupresores se han
utilizado, incluyendo azatioprina, ciclofosfamida,
ciclosporina-A, micofenolato y metotrexato.

4.  Sin embargo, hay una fuerte creencia y conocimiento empírico que los
corticosteroides en combinación con azatioprina o ciclofosfamida son un
tratamiento efectivo en la:
 Neumonía intersticial no específica (NINE),
 Neumonía organizada criptogénica (COP),
 Neumonía intersticial descamativa (DIP) y,
 Neumonía eosinofílica.

5.  A pesar de esta situación poco clara, pero en ausencia de cualquier opción
mejor, el ATS / ERS declaración de consenso sobre el tratamiento de la FPI
recomienda la terapia anti-inflamatoria en combinación con prednisona
(Dosis inicial de 0,5 mg / kg / día), además de azatioprina (2 mg / kg /día)
o más ciclofosfamida (2 mg / kg / día) en pacientes con enfermedad activa.

6. Terapia antifibrótica
 La pirfenidona es un compuesto de piridona con
propiedades antifibróticas esencialmente debido a la
inhibición de los efectos de TGF-1.
 Los efectos positivos en los parámetros de función
pulmonar (CVF, DLCO) han sido reportados en un
estudio abierto de pacientes con FPI lo que sugiere un
papel potencial en el tratamiento de esta condición.

7.  Un ensayo reciente utilizando pirfenidona frente a
placebo en 109 FPI se interrumpió prematuramente
debido a una acumulación significativa de las
exacerbaciones agudas en el grupo de placebo y la
ausencia de las exacerbaciones agudas en el grupo de
pirfenidona.

9. La terapia antioxidante
 El exceso de estrés oxidativo se ha demostrado que se producen dentro de
los pulmones de los pacientes con FPI y sistémica, mientras que el
principal antioxidante pulmonar, GSH, que falta en el líquido de
revestimiento epitelial, así como intracelularmente en las células BAL.
 Esta condición pro-oxidativo se ha relacionado con mecanismos
fibrogénicos incluyendo proliferación y metabolismo del colágeno.

10.  Por otra parte, GSH - un tripéptido que consiste en glutamil cisteinil
glicina, Es un compuesto multitarea inhibe la proliferación de fibroblastos
y linfocitos y la diferenciación, que está implicado en la desintoxicación y
proteínas síntesis.
 N-acetilcisteína (NAC) a una dosis alta de 600 mg se ha demostrado que
es capaz de reponer los niveles de GSH en el fluido de revestimiento
epitelial, así como intracelularmente en pacientes con FPI.

12. Las células madre
 El origen de los fibroblastos en la fibrosis pulmonar es supone que
intrapulmonar.
 Esta hipótesis ha sido cuestionado recientemente por observaciones de
que en modelos animales de células madre mesenquimales fibrosis
pulmonares y médula ósea deriva tráfico células progenitoras en el
pulmón lesionado, donde se asientan y se diferencian en los fibroblastos y
miofibroblastos, lo que contribuye a la respuesta fibrótica.

13.  Sin embargo, las células madre derivadas
de médula ósea también pueden adoptar
un epitelio como fenotipo, lo que
favorece la regeneración y mejora los
respuesta fibrótica.

14.  Las circunstancias que conduce a la
diferenciación en fibroblastos o fenotipo epitelial
son, sin embargo, aún no identificados.
 Las potenciales implicaciones terapéuticas son
especulativas en la actualidad, pero investigación
con células madre está desarrollando
rápidamente y puede ser una visión razonable de
que las células madre cebados para diferenciarse
en células epiteliales puede ser usado para de
apoyo a la reepitelización y regeneración del
parénquima después de la lesión pulmonar
evitando así reacciones fibróticas.

15.  Mientras que la inflamación es una característica destacada de la NINE,
sobre todo en los subgrupos celulares y mixtos, es escasa en la FPI se
caracteriza por la neumonía intersticial usual (NIU).
 Dado que la potencia de los corticosteroides o la terapia de combinación
con corticosteroides más citotóxicos / fármacos inmunosupresores (Por
ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida) son insuficientes, se desconoce si
estos fármacos son eficaces o ineficaces en la FPI.

16. Tratamiento actual
 Durante varias décadas se han probado diferentes tratamientos para la
FPI con resultados no satisfactorios, el tratamiento más ampliamente
utilizado a base de corticoesteroides y citotóxicos como la azatioprina
durante muchos años mostró resultados negativos en el estudio
PANTHER que comprendió tres ramas comparando la triple terapia
clásica (prednisona, azatioprina, N-acetilcisteina -NAC-) y la NAC como
monoterapia, contra placebo.

17.  En 2011 un análisis preliminar mostró que la triple terapia fue más
deletérea para la evolución de los pacientes incrementando la mortalidad
e ingresos hospitalarios que los pacientes que recibieron placebo, por lo
que se suspendió su uso y en la actualidad este tratamiento no se
recomienda en pacientes con FPI.
 La continuación del estudio con NAC vs. placebo no demostró un
beneficio en la preservación de la capacidad vital forzada (CVF) en
pacientes con enfermedad leve-moderada, por lo que al presente su uso
como monoterapia no es recomendado.

18.  Desde 2014 la FDA y en el transcurso de 2014-2015 la COFEPRIS en
México aprobaron el uso de dos medicamentos considerados
antifibróticos solamente para FPI que son: pirfenidona y nintedanib.
 La pirfenidona es una piridona con efectos antiinflamatorios y
antioxidantes, antagonista de los efectos del factor de crecimiento
transformante β1 (TGF β1) in vitro. Se ha sugerido que actúa también
como un antifibrótico alterando la expresión, síntesis y acumulación de
colágeno, inhibiendo el reclutamiento, proliferación y expresión de las
células productoras de matriz extracelular.

19.  En la Unión Europea los consensos realizados en 2012 y 2013 decidieron
recomendar a la pirfenidona como el estándar de tratamiento de FPI en
pacientes con CVF > 50% y difusión de monóxido de carbono (DLCO) >
35%; sin embargo, no fue sino hasta 2014 que la FDA decide aprobar la
droga para su uso en Estados Unidos de acuerdo con los resultados del
studio ASCEND75 que se realizó en 555 pacientes con diagnóstico de FPI
con CVF entre 50 y 90% y DLCO entre 30 y 90%, aleatorizados 1:1, tratados
durante 52 semanas en 127 centros de diversas partes del mundo.

21.  El objetivo primario en este estudio fue
observar la caída de CVF al final del
tratamiento y los objetivos secundarios:
 Supervivencia libre de progresión de
enfermedad, distancia recorrida en C6M, todas
las causas de mortalidad
 y las relacionadas al tratamiento.

22.  Los resultados de este estudio fueron que los pacientes tratados con
pirfenidona redujeron significativamente la progresión de la enfermedad
medida por cambios en la caída del porcentaje de CVF desde la basal,
16.5% en el grupo tratado vs. 31.8% en el grupo placebo; asimismo, se
observó estabilidad en 22.7% de los pacientes que recibían pirfenidona vs.
9.7% en el grupo placebo.

23.  Además, se demostraron cambios positivos y
significativos en la C6M y en el tiempo libre de
enfermedad.
 La suspensión del tratamiento debido a efectos
adversos fue de 14.4% para pirfenidona y 10.8% para
placebo.
 Por lo que se concluyó que el perfil riesgo-beneficio
es favorable en los pacientes con FPI tratados con
pirfenidona.

24.  El nintedanib es una molécula del grupo de las antitirosincinasas o
selectivo, ya que inhibe tres cinasas del receptor:
 1. Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF),
 2. Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF)
 3. Factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF),
 Lo que de acuerdo con la patogénesis conocida de la enfermedad reduce
el proceso fibrótico.

26.  Los resultados de los estudios INPULSIS 1 y 2 realizados en paralelo contra
placebo, multinacionales, aleatorizados, con un total de 513 y 548
pacientes con FPI, respectivamente, con CVF ≥ 50% y DLCO entre 30% a
79%, con dosis de 150 mg 2 veces al día por 52 semanas; tenían como
objetivo primario: evaluar la caída anual (mL/año) en CVF y como objetivos
secundarios: el cambio en el cuestionario de St. George y el tiempo a la
primera exacerbación aguda.
 Los resultados mostraron que se cumplió el objetivo primario, ya que la
disminución en la caída de la CVF fue significativamente menor en el
grupo que recibió nintedanib vs. el grupo placebo.

27.  En INPULSIS-2 hubo de manera significativa menor deterioro en el
cuestionario de calidad de vida de St. George y en riesgo de exacerbación
aguda. Los efectos adversos reportados con mayor frecuencia en los
grupos que recibieron nintedanib fueron:
 Diarrea 61.5% vs. 18.6% en placebo (INPULSIS-1) y 63.2% vs. 18.3%
(INPULSIS-2).
 Con estos resultados se concluyó que el nintedanib a 150 mg cada 12
horas enlentece la progresión de la enfermedad al reducir
significativamente la caída de CVF a 52 semanas y se asocia con un perfil
aceptable de efectos adversos.

28. TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO

29. Oxigeno no suplementario
 Para los pacientes que presentan hipoxemia al ejercicio lo cual va
empeorando a medida la enfermedad empeora.
 Hay pocos datos en la literatura para avalar esta indicación y por lo menos
un estudio retrospectivo no encuentra ventajas en la supervivencia. El
consenso 2011 marca el uso de oxígeno como una recomendación fuerte
pero sin unanimidad.
 No obstante es experiencia compartida por muchos médicos que tratan
estos pacientes que la oxigenoterapia mejora la capacidad de ejercicio y
de la calidad de vida. En algunos pacientes que presentan apneas durante
el sueño, con bruscas caídas de la saturación de oxígeno, es conveniente
usarlo al dormir.

30. Rehabilitación pulmonar
 Basándose en los resultados positivos que tiene la rehabilitación
pulmonar en EPOC, existe un creciente entusiasmo por aplicar este
tratamiento en pacientes con FPI, ya que a medida que la fibrosis avanza
se presentan síntomas como:

31.  La disnea, fatiga, tos, ansiedad y depresión que
deterioran la capacidad del desempeño funcional y
disminuye la calidad de vida que se asocian a
desacondicionamiento musculoesquelético.
 Razón para considerar la rehabilitación pulmonar
como una intervención integral con terapias
diseñadas al entrenamiento muscular, la educación
y los cambios en los hábitos de vida, con el fin de
mejorar la condición física y psicológica del
paciente y promover la adherencia a conductas
para mejorar la alud a largo plazo.

32. Ventilación mecánica no invasiva
 La ventilación no invasiva (VNI) es una medida de soporte para la
insuficiencia respiratoria crónica en varias enfermedades pulmonares.
Diferentes estudios han mostrado la utilidad de la VNI en algunos casos y
la necesidad de ventilación invasiva (VI) en otros.82-86 Los resultados de
estos estudios se resumen de la siguiente manera:

33. Trasplante pulmonar
 La experiencia mundial y de varios centros
en LA demuestran que la supervivencia del
trasplante pulmonar en pacientes con FPI es
50%-60% a los 5 años.
 Estas cifras superan largamente las
expectativas medias de supervivencia en los
pacientes con fibrosis pulmonar que
progresan y por lo tanto, avalan el valor de
esta indicación.

34.  El trasplante pulmonar es una terapia
cara, que se realiza en pocos centros y
que requiere que el candidato
permanezca cerca del lugar donde se
realiza el procedimiento, antes y
después del trasplante por plazos
largos.
 Por lo tanto, debe considerarse muy
prudentemente esta indicación para
evitar viajes, gastos y falsas
expectativas para los pacientes.

35.  La evolución de los pacientes con FPI en
etapas avanzadas de la enfermedad que
desarrollan insuficiencia respiratoria aguda
(IRA) y requieren VNI o VI es muy pobre.
Aunque en ocasiones el uso de la VNI se ha
asociado a beneficios clínicos,
principalmente en reducir la necesidad de
intubación, la tasa de complicaciones y
muerte en pacientes bien seleccionados.

36.  Dado el mal pronóstico de los pacientes con IRA y FPI que son intubados,
el uso de VNI se debe considerar una opción compasiva para el alivio de la
disnea, la elección de este método debe ser evaluada de acuerdo con cada
caso considerando la opinión del paciente y familiares.

37. Tratamiento de complicaciones y co-
morbilidades.
 Exacerbaciones agudas:
 La terapia usualmente recomendada son
altas dosis de corticoides, específicamente 1
gr de metilprednisolona diaria por tres días
consecutivos, para posteriormente seguir
con altas dosis de corticoides orales pero
con progresiva reducción de las dosis.

38. Sarcoidosis

39. Definición
 La ATS/ERS/AMS y Otros han establecido criterops para trastornos
granulomatosos, (WASOG) para el diagnóstico de sarcoidosis debe incluir:
 (1) presencia de un cuadro clínico y radiográfico;
 (2) la demostración de granulomas no caseificantes en la biopsia;
 (3) la exclusión de otras condiciones que producen patología similar,
incluidos infecciones, enfermedades autoinmunes, y por inhalación.

40. Epidemiología
 Sarcoidosis ocurre en todo el mundo, que afecta a personas de todas las razas y
orígenes étnicos, de ambos sexos y todas las edades.
 La mayoría de los pacientes son diagnosticados en la edad adulta, antes de la edad de
40, con un ligero predominio del sexo femenino y un pico de incidencia en el grupo de
edad 20-29.
 Tasas de prevalencia variar ampliamente, desde 1 a 80 por cada 100.000 habitantes.
 En el Estados Unidos, las tasas de incidencia anual ajustada por rango de edad de 10,9
por 100.000 para los blancos a 35,5 por 100.000 para los afroamericanos.
 .

41. Patogenia
 La sarcoidosis es mediada principalmente a través células efectoras,
especialmente CD4 y las células T helper derivado de los fagocitos
mononucleares.
 Estas células al acumularse en el tejido afectado, organizan los granulomas
no caseificantes.

42.  La manifestación más temprana de la
sarcoidosis es una infiltración
mononuclear de la órganos diana.

43. Evaluación clínica
 La presentación clínica de la sarcoidosis es diversa, que van de la enfermedad
asintomática capturado en la vía incidental radiografía de tórax, a una
enfermedad febril aguda, crónica insidiosa de Falla de organo.
 La gran mayoría de los pacientes (90%) tienen evidencia de afectación
pulmonar.
 Sin embargo, sarcoidosis puede afectar cualquier órgano, y como tal, puede
presentarse con síntomas atribuibles a cualquier órgano.
 Los pacientes también pueden presentarse con síntomas sistémicos
inespecíficos, como fatiga, anorexia y pérdida de peso.

45.  Las radiografías de tórax normalmente son normales o muestran
significativa linfadenopatía hiliar y mediastinal, sin infiltrados pulmonares.
 Las arritmias pueden ocurrir debido a la afección cardiaca granulomatosa
aguda.
 El pronóstico es generalmente bueno.

46. Diagnóstico
 El diagnóstico de la sarcoidosis se realiza en dos pasos:
 (1) identificar características clínicas y patológicas compatibles con la
enfermedad,
 (2) la exclusión de otras condiciones que tienen clínica superposición.
 El diagnóstico de sarcoidosis puede ser confirmado por biopsia de
pulmón, de adenopatías hiliares, biopsias de piel o de otros sectores que
se encuentren comprometidos.

47. TOMOGRAFÍA AXIAL COMPUTADA
(TAC)
 La TAC de tórax es más sensible y específica que la radiografía de tórax en
el estudio del parénquima pulmonar, mediastino y estructuras del hilio.
 La TAC de tórax de alta resolución (TCAR) aporta imágenes más específicas
que la TAC convencional y permite discriminar entre alveolitis y fibrosis.
 Las imágenes características de sarcoidosis en la TCAR de tórax incluyen:
opacidades nodulares y micronodulares (menor de 3 mm de diámetro) a lo
largo de las bandas peribroncovasculares o sea compromiso
fundamentalmente axial del intersticio pulmonar.

49.  Menos frecuentes son: opacidades nodulares confluentes con
broncograma aéreo, opacidades en vidrio deslustrado, nódulos centrales y
subpleurales.
 Los engrosamientos de los septos interlobares son comunes pero poco
específicos. La sarcoidosis y la linfangitis carcinomatosa son 2 desórdenes
que se presentan con distribución peribroncovascular micronodular, lo que
puede hacer difícil su diferenciación por técnicas de imagen.

50.  Las anomalías parenquimatosas predominan en lóbulos superiores.
 Características específicas en la TCAR pueden tener significación
pronóstica, por ejemplo, pulmón en panal, quistes, distorsión de la
arquitectura alveolar, bronquiectasias por tracción indican fibrosis y
probable pobre respuesta al tratamiento. Por el contrario, áreas extensas
en “vidrio deslustrado” orientarían a una respuesta favorable a la terapia a
instituir.

51. Lavado broncoalveolar (BAL)
 El BAL en pacientes con sarcoidosis muestra incremento del número de
linfocitos T helper (CD4) y de la relación CD4/CD8, con aumento de los
macrófagos alveolares activados y la presencia de linfocinas y marcadores
bioquímicos.
 El aumento de la relación CD4/CD8 y de los marcadores bioquímicos no
son lo suficientemente específicos para distinguir sarcoidosis de otras
enfermedades intersticiales pulmonares,5,17 sin embargo según algunos
autores la relación CD4/CD8 > 3,5 proporcionaría el diagnóstico de
sarcoidosis con una especificidad del 94%, aun si la BTB no fuera
diagnóstica.2 El BAL no es un procedimiento que se utilice de rutina en
pacientes con esta enfermedad.

52.  Consideraciones de diagnóstico para granulomatosa pulmonar inflamación
incluyen infecciones con micobacterias, bacterias, hongos, espiroquetas y
protozoos.
 Enfermedades causadas por los agentes inhalados ocupacionales y
ambientales también debe ser considerados, incluyendo neumonitis por
hipersensibilidad debido a la antígenos orgánicos e inorgánicos inhalados,
trastornos inducidos por metales tales como la enfermedad crónica de
berilio y silicosis.
 Neoplasias, incluyendo linfoma de Hodgkin y no Hodgkin linfoma y
carcinoma metastásico.

53. Tratamiento
 Debido a que la sarcoidosis puede resolverse espontáneamente sin
tratamiento, la mayoría de los protocolos de tratamiento incorporan un
período de observación sin tratamiento siempre que sea posible.
 Los corticosteroides orales siguen siendo el tratamiento de primera línea
en la mayoría de los casos, sin embargo, no hay consenso en cuanto a
cuando o la cantidad de corticosteroide debe iniciarse.
 Por otra parte, existe alguna evidencia de que los corticosteroides en
realidad puede hacer más daño que bien en algunos casos.

54.  Su uso está dirigido al alivio de los síntomas y la modulación de actividad
de la enfermedad en relación con los órganos vitales.
 Al sintetizar los datos de ocho ensayos aleatorios de corticosteroides
orales o inhalados en la sarcoidosis pulmonar que incluyó un grupo de
control.
 Se encontraron pruebas de la mejora sostenida después de la retirada de
los corticosteroides. Sólo 2 de los 8 ensayos examinado la eficacia del
tratamiento con corticosteroides inhalados.

56. Gracias….