Hipercortisolismo

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Aula de hipercortisolismo voltada a alunos de graduação

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Hipercortisolismo

  1. 1. HipercortisolismoDario PalharesMédico Pediatra do Hospital Universitário deBrasíliadariompm@unb.br
  2. 2. Objetivos Conhecer a histologia funcional da glândula adrenal Relacionar a histologia da adrenal com as principais síndromes adrenais Reconhecer sinais e sintomas de hipercortisolismo Conhecer os principais fármacos glucocorticoides
  3. 3. Roteiro Anatomia e histologia da glândula adrenal Regulação da secreção de esteroides Painel bioquímico da síntese de hormônios esteroides Efeitos fisiológicos dos glucocorticoides Quadro clínico do hipercortisolismo Tratamento
  4. 4. Anatomia  São retroperitoniais  Localizam-se sobre os pólos renais  Pesam aproximadamente 4g  Vascularização: artéria frênica, aorta, artéria renal. Drenagem: veia cava, veia renal  Formada por um córtex (90% do volume) e uma medula  Inervação: fibras simpáticas pré- ganglionares dos segmentos torácicos e lombares. Fibras parassimpáticas provenientes do plexo celíaco. Entram como feixes, não inervam o córtex e se ramificam na medula.  A remoção experimental das glândulas leva à morte em 3 a 4 dias, por distúrbios hidroeletrolíticos severos.
  5. 5. Histologia O córtex deriva do mesoderma celômico; a medula, da crista neural O córtex: três camadas Zona glomerulosa Zona fasciculada Zona reticular
  6. 6. Histologia: funcionalidade A medula reage a estímulos independentemente do córtex No córtex: A zona glomerulosa produz aldosterona. Síndrome de Conn: hiperaldosteronismo primário A zona fasciculada produz cortisol. Síndrome de Addison: insuficiência adrenal primária. Síndrome de Cushing: hipercortisolismo primário A zona reticular produz cortisol e também deidroepiandosterona (DHEA e DHEA- S) e androstenediona. Distúrbios da diferenciação e maturação sexual. Em seu conjunto, mais comuns que as outras três ‘síndromes adrenais primárias’
  7. 7. Produção hormonal As adrenais produzem dezenas de esteróides. A maioria é metabolizada nos tecidos periféricos. Regulação dos mineralocorticóides: (aldosterona e outros que são produzidos em pequenas quantidades) Renina-Angiotensina Potássio e sódio séricos Peptídio natriurético atrial ACTH: efeito apenas marginal
  8. 8. Regulação dos esteroidessexuais adrenais No adulto: respondem ao ACTH, mas parece que são naturalmente programados para a produção pequena e contínua Conceito importante: ADRENARCA. Ao redor dos 8 anos de idade E precedendo em 2 anos a puberdade A adrenal inicia a secreção dos esteroides sexuais Mas o papel fisiológico não é muito claro
  9. 9. Regulação da secreção dosglucocorticoides Eixo hipotálamo-hipófise-adrenalHipotálamo: CRH (corticotropin-release hormone) ADH (antidiuretic hormone) São liberados no sistema porta hipofisário. Circulação periférica mínimaHipófise: secreção de ACTH (corticotropina)ACTH estimula a secreção de cortisol pela zona fasciculada e reticuladaEstimula também o crescimento (trofismo) da adrenal.Excesso de ACTH leva a hipertrofia da adrenal.Falta de ACTH leva a atrofia da adrenal.Corticoides: inibem tanto a hipófise como o hipotálamo em secretarem ACTH e CRH
  10. 10. Parêntese: o ACTH É produzido na hipófise anterior, mas também no cérebro, placenta e testículos Na verdade, inicialmente, a hipófise produz o precursor do ACTH: a pró-ópio-melanocortina (POMC) A POMC pode ser clivada em: ACTH, endorfinas e MSH (melanocyte stimulating hormone) O MSH estimula melanócitos, mas mais intensamente em face, mamilos, lábios, genitais. Também interfere no mecanismo cerebral de apetite.
  11. 11. Os glucocorticoides São secretados de forma pulsátil. Após 3 minutos de infusão de ACTH, a adrenal libera cortisol. A adrenal não estoca cortisol Padrão circadiano típico: praticamente não há cortisol durante a madrugada. Ocorre pico de secreção ao despertar Comportamento individual muito variado.
  12. 12. Os glucocorticoides 97% circula ligado a proteínas séricas: CBG (cortisol binding globulin) e albumina. A meia-vida é de 80 a 120 minutos São filtrados e reabsorvidos nos rins São inativados principalmente no fígado, mas todos os tecidos periféricos os metabolizam (a própria adrenal degrada parte do cortisol sérico). Há vários metabólitos excretados na urina (tabela ao lado). Por isso que prednisona é doping: os metabólitos são indistintos de esteroides anabolizantes.
  13. 13. Painel bioquímicoDerivam do colesterolAs fórmulas químicas são muito semelhantesPorém, pequenas modificações na molécula modificam a conformação estrutural, gerando efeitos distintosCuriosidade: a obtenção sintética do esterol ainda é um desafio à química orgânica!
  14. 14. Painel bioquímicoAs vias de síntese dos glucocorticoides, dos mineralocorticoides edos esteroides apresentam vários precursores em comum.Defeitos enzimáticos em uma das etapas desvia o metabolismo,por exemplo, para a produção excessiva de mineralocorticoides.
  15. 15. Efeitos fisiológicos Dependem da concentração e do tempo de duração. Ex: uma megadose de cortisona de uma vez só praticamente não apresenta efeitos detectáveis, mas uma dose moderada por longos períodos apresenta efeitos colaterais. Efeitos mineralocorticoides. O cortisol apresenta efeito mineralocorticoide intrínseco; porém, os túbulos renais o degradam antes que ele atinja os receptores-alvo. De todo modo, no hipercortisolismo há também sinais de excesso de mineralocorticoide. Efeitos glucocorticoides
  16. 16. Efeitos glucocorticoides É um regulador fisiológico de praticamente todos os sistemas. É um hormônio de resposta ao estresse. No metabolismo: principais efeitos: É um hormônio hiperglicemiante Reduz a captação periférica de glucose Estimula a neoglicogênese.Adrenalectomia experimental: redução da excreção nitrogenada. Depleção de glucogênio hepático e muscular.
  17. 17. Glucocorticoides Nos músculos: modulam o acúmulo proteico. Em excesso: promovem atrofia. Na manutenção da pressão arterial: o défice de cortisol cursa com hipotensão, rapidamente revertida com a reposição. Nos ossos: favorecem os osteoclastos Modulam o crescimento da placa epifisária. Em excesso: promovem parada de crescimento No sistema nervoso: atuam no humor e em processos específicos. No estômago: aumentam a secreção gástrica, mas inibem a cicatrização Na pele: modulam a cicatrização. Em excesso, retardam-na.
  18. 18. Glucocorticoides E, principalmente, MODULAM A RESPOSTA IMUNE. Ampla classe de fármacos para doenças alérgicas e autoimunes. Promovem apoptose de leucócitos hiperativados Depletam linfócitos T. Depletam eosinófilos Inibem a a migração de leucócitos e a secreção de imunomediadores (citocinas, histamina, anticorpos, etc.) Recrutam neutrófilos dos tecidos para o sangue: leucocitose com neutrofilia ocorre logo após meia hora de uma dose de corticoides.
  19. 19. Glucocorticóides Ou seja, atuam, nas doses fisiológicas, como MODULADORES de todos esses eventos. O efeito biológico das doses fisiológicas é DISTINTO do efeito do tratamento com corticóides exógenos.
  20. 20. Hipercortisolismo primário:doença de Cushing Principal causa: Microadenoma hipofisário hipersecretante de ACTHOutras causas:Macroadenoma hipofisárioAdenomas ou carcinomas da adrenalSecreção ectópica: carcinoma pulmonar de pequenas células, carcinoide brônquico
  21. 21. Síndrome de Cushing Histórico: Harvey William Cushing, neurocirurgião norte- americano, nasceu em 1869. Estudou em Harvard, se formando em 1895. Começando em 1905, o Dr. Cushing começou a desenvolver muitas das técnicas cirúrgicas básicas para operar o cérebro, tendo melhorado consideravemente a sobrevivência dos pacientes depois de difíceis operações de tumores intracraniais. Ele também foi o primeiro a usar radiografias para diagnosticar tumores de cérebro e a estimular eletricamente o córtex sensorial de um ser humano. Cushing estabeleceu uma reputação internacional como professor de neurocirurgiões. O nome dele também foi imortalizado na história de medicina, pela sua descoberta, em 1912, da doença de Cushing, uma síndrome endocrinológica causada pelo mau funcionamento da glândula hipófise. Esta descoberta foi descrita em detalhes em "The Pituitary Body and Its Disorders".
  22. 22. Síndrome de Cushing Obesidade centrípeta Fácies de Lua cheia Hirsutismo Hipertensão Hiperglicemia Estrias Acne Infertilidade Fraqueza muscular Osteoporose
  23. 23. Síndrome de Cushing Letalidade de 50% em 5 anos, devido a: Infecções Tromboembolismo: infarto, AVC Hipertensão arterial
  24. 24. Síndrome de Cushing: avaliaçãolaboratorial 1) Dosagem sérica de cortisol. Imprecisa. Porém, é específica. 2) Dosagem salivar de cortisol. Apresenta correlação com os níveis séricos. 3) Dosagem sérica de ACTH. Deve ser avaliada em conjunto com outros testes. 4) Dosagem de cortisol em urina de 24 horas. Reflete a produção diária de cortisol. 5) Supressão com dexametasona. Há vários protocolos. Uma (ou mais) dose de dexametasona é feita e verifica-se se há inibição da produção de cortisol e de ACTH.
  25. 25. Síndrome de Cushing: avaliaçãoradiológica Tomografia e ressonância magnética
  26. 26. Síndrome de Cushing:tratamento farmacológico Apenas paliativo. Fármacos usados: cetoconazol (antifúngico, inibe a síntese de esteroides), metirapona, glutetimida, mitotano (inibem a adrenal).
  27. 27. Tratamento cirúrgico Remoção de adenoma hipofisário Remoção das adrenais (e posterior reposição de mineralocorticoide e glucocorticoide via oral, continuamente) Remoção do tumor secretanteSíndrome de Nelson (há um erro no texto do medcurso!): após remoção bilateral das adrenais, descobre-se posteriormente um adenoma hipofisário secretante de ACTH.
  28. 28. Cushing iatrogênico Condição de difícil manejo; geralmente a doença de base é mais grave que os efeitos dos glucocorticoides Não há tratamento eficaz para a acne decorrente de glucocorticoides.
  29. 29. Referências BibliográficasEndocrinology and Metabolism. Philip Felig e Lawrence Frohman. USA: McGrawHill, 2001.Medcurso. Doenças da Suprarrenal, da Paratireoide, da Hipófise e do Hipotálamo. Rio de Janeiro: Medcurso, 2009.Tratado de Endocrinologia. Jean Wilson e Daniel Foster. São Paulo: Editora Manole, 1986.http://www.pediatriconcall.com/cgi_bin/cushings%20disease.jpghttp://sd-neurosurgeon.com/images/cushings%20disease%201.jpghttp://www.riversideonline.com/source/images/image_popup/r7_cushingssyndrome.jp ghttp://2.bp.blogspot.com/_kAExPISR4CM/Sm8yYo12NTI/AAAAAAAAAAM/n6XcUXP PPKI/s320/03.jpghttp://www.cabuloso.xpg.com.br/Anatomia-Humana/Sistema- Endocrino/foto/endocr7.gifhttp://www.revistasusp.sibi.usp.br/img/revistas/bjvras/v43n2/arq04_fig02.jpghttp://www.ouhsc.edu/histology/Glass%20slides/39_03.jpg

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