Aula: Gripe na Infância

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Aula ministrada aos alunos de Medicina do nono semestre da Universidade de Brasília

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Aula: Gripe na Infância

  1. 1. Doenças agudas de vias aéreas superiores - 2010 Dario Palhares Pediatra do Hospital Universitário de Brasília Email: dariompm@unb.br
  2. 2. <ul><li>Esta aula está disponível em www.slideshare.com , sob o título: Aula Gripe. </li></ul>
  3. 3. Revistas <ul><li>Revista Brasileira de Medicina: www.moreirajr.com.br </li></ul><ul><li>Jornal Brasileiro de Medicina: www.epuc.com.br </li></ul><ul><li>British Medical Journal (Brasil): www.bmjbrasil.com.br </li></ul><ul><li>JAMA Brasil (suspenso) </li></ul>
  4. 4. Objetivos da aula <ul><li>1) Conhecer os principais vírus causadores de infecções de vias aéreas superiores </li></ul><ul><li>2) Diferenciar clinicamente as doenças virais das bacterianas (reconhecendo que há sobreposição de sinais e sintomas) </li></ul><ul><li>3) Escalonar, racionalmente, com base na microbiota prevalente e no perfil de sensibilidade, os antimicrobianos a serem prescritos </li></ul>
  5. 5. Objetivo secundário <ul><li>Convencer a ler todo o tratado de Clínica (ou Pediatria) e todo o tratado de Farmacologia antes da entrada no Internato </li></ul><ul><li>Avisar e convencer a efetivar a assinatura de uma revista médica. </li></ul>
  6. 6. Roteiro de aula <ul><li>Breve revisão de anatomia e fisiologia das vias aéreas superiores </li></ul><ul><li>Os vírus da gripe </li></ul><ul><li>Quadro clínico da gripe </li></ul><ul><li>Otite média aguda </li></ul><ul><li>Microbiota da otite bacteriana </li></ul><ul><li>Sinusite aguda </li></ul>
  7. 8. Particularidades dos seios paranasais na infância <ul><li>Ao nascimento: seios maxilares </li></ul><ul><li>algumas células etmoidais </li></ul><ul><li>Seios esfenoidais: após 3 anos </li></ul><ul><li>Seios frontais: após 6 anos. </li></ul>
  8. 11. Revestimento mucoso <ul><li>Mucosa produtora de muco </li></ul><ul><li>Células ciliadas, movimento ciliar contínuo </li></ul><ul><li>Rinofaringe: colonizada por bactérias aerofílicas </li></ul><ul><li>Fisiologicamente, bactérias da rinofaringe e também do trato digestivo (episódios fisiológicos de refluxo) atingem tubas auditivas e seios paranasais </li></ul>
  9. 12. <ul><li>Mecanismos para manutenção da esterilidade de tubas auditivas e seios da face: </li></ul><ul><li>Limpeza mucociliar (dirige as secreções ao trato digestório) </li></ul><ul><li>Espirros </li></ul><ul><li>Limpeza nasal (assoar) </li></ul>
  10. 13. <ul><li>Conclusão: o sistema respiratório é muito vulnerável </li></ul><ul><li>“ Tudo aquilo que nasce traz dentro de si o germe da própria destruição” </li></ul>
  11. 14. Rinofaringite viral aguda: vulgarmente, gripe. <ul><li>Otite média secretora </li></ul><ul><li>Otite média aguda </li></ul><ul><li>Crise asmática Paralisia facial </li></ul><ul><li>GRIPE Mastoidite </li></ul><ul><li>Rinite alérgica Pneumonia </li></ul><ul><li>Sinusite bacteriana aguda Trombose seio cavernoso </li></ul><ul><li>Celulite periorbitária Abscesso cerebral </li></ul>Descompensação de doença crônica de base Convulsão febril
  12. 15. Rinofaringite viral aguda <ul><li>Gripe: causada pelo vírus influenza </li></ul><ul><li>Resfriado comum: outros vírus: </li></ul><ul><li>Rinovírus ( > 100 sorotipos) </li></ul><ul><li>Coronavírus </li></ul><ul><li>Parainfluenza </li></ul><ul><li>Sincicial respiratório (causa também bronquiolite) </li></ul><ul><li>Adenovírus </li></ul><ul><li>Todos os vírus de transmissão aérea (doenças exantemáticas, rotavírus, etc). </li></ul>
  13. 16. <ul><li>Gripe X resfriado comum: clinicamente, indistintos. </li></ul><ul><li>Epidemiologicamente, o influenza causou pandemias com grande mortalidade </li></ul>
  14. 17. Vírus Influenza <ul><li>Etimologia: influência, do italiano influenza. Termo cunhado na epidemia de 1733, em alusão a castigos divinos. </li></ul><ul><li>RNA – vírus </li></ul><ul><li>Família Orthomyxoviridae </li></ul><ul><li>Classificação conforme antígenos da proteína de superfície e proteína matriz: </li></ul><ul><li>Influenza A, B, C. </li></ul>
  15. 18. Vírus influenza <ul><li>Influenza B e C: estabilidade antigênica </li></ul><ul><li>Influenza A: variações nas proteínas de superfície (Hemaglutinina e Neuraminidase), com recombinações diversas. </li></ul><ul><li>As aves são reservatórios naturais desses vírus </li></ul><ul><li>Foram descritos 16 grupos antigênicos de hemaglutininas e 9 de neuraminidases </li></ul>
  16. 19. Influenza <ul><li>Em humanos, somente foram isolados três grandes grupos de Hemaglutinina (H1, H2 e H3) e dois de neuraminidase (N1 e N2). </li></ul><ul><li>Ciclo natural dos vírus nas populações humanas: epidemias a cada 3 anos, pandemias a cada 40 anos em média </li></ul>
  17. 20. Influenza <ul><li>Pandemias históricas: </li></ul><ul><li>1918: vírus do tipo H1N1. Mortalidade de 2,5%. Em meio ao caos da Primeira Guerra. </li></ul><ul><li>1958: vírus do tipo H2N2. Mortalidade 0,03% </li></ul><ul><li>1968: vírus do tipo H3N2. Mortalidade 0,03% </li></ul>
  18. 21. Influenza <ul><li>“ Gripe do frango asiático” de 2008: </li></ul><ul><li>373 casos confirmados, 236 óbitos. </li></ul><ul><li>Vírus do tipo H5N1. </li></ul><ul><li>Ou seja, zoonose com reduzida capacidade de transmissão humana. </li></ul><ul><li>Gripe suína de 2009: vírus H1N1 </li></ul>
  19. 22. Influenza <ul><li>Epidemias sazonais: estimativa dos EUA: 30 mil óbitos anuais, principalmente no inverno e em populações debilitadas (idosos, doentes crônicos). </li></ul><ul><li>Lactentes e pré-escolares apresentam grande volume de consultas médicas e internações, mas com baixa mortalidade. </li></ul>
  20. 23. Influenza <ul><li>Vacina: não protege contra a gripe </li></ul><ul><li>Protegeria contra formas graves e contra a pneumonia pós-gripal </li></ul><ul><li>Os estudos mais recentes têm mostrado que a vacinação dos idosos não altera a mortalidade por doenças respiratórias: é possível que seja retirada do calendário vacinal (mas há grandes interesses financeiros em jogo). </li></ul>
  21. 24. <ul><li>Duas classes: inibidores da proteína M2 (proteína de superfície, menos variável que as hemaglutininas e neuraminidases): rimantadina e amantadina. </li></ul><ul><li>Foram retiradas do mercado porque rapidamente (cerca de três dias nos pacientes infectados) selecionam vírus resistentes ao fármacos, os quais preservam infectividade e virulência. </li></ul><ul><li>Amantadina: liberada como antiparkinsoniano </li></ul>
  22. 25. Influenza <ul><li>Antiviral: inibidores da neuraminidase: oseltamivir e zanamavir. </li></ul><ul><li>A pandemia de 2009 mostrou: não altera o curso da virose, nem mesmo nos casos muito graves </li></ul>
  23. 26. Influenza <ul><li>Denúncia grave: </li></ul><ul><li>“ Os dados sobre a efetividade do oseltamivir (...) advêm principalmente de um estudo (...) uma metanálise de 10 ensaios clínicos que continham uma mistura de dados publicados e não publicados (...) inacessível ao escrutínio adequado” </li></ul><ul><li>Jefferson e cols, BMJ Brasil, fev/2010. </li></ul>
  24. 27. Adenovírus <ul><li>Além de rinofaringite aguda, podem causar: </li></ul><ul><li>Conjuntivite </li></ul><ul><li>Parotidite </li></ul><ul><li>Gastrenterite </li></ul><ul><li>Cistite hemorrágica (incomum) </li></ul><ul><li>Meningite viral </li></ul>
  25. 28. Quadro clínico <ul><li>Febre: qualquer valor </li></ul><ul><li>Tosse </li></ul><ul><li>Rinorreia, obstrução nasal </li></ul><ul><li>Lacrimejamento </li></ul><ul><li>Otalgia </li></ul><ul><li>Faringite: comum haver edema de tonsilas, hiperemia leve a moderada (subjetividade clínica) </li></ul><ul><li>Cefaleia: leve, relacionada à febre, melhora com o antitérmico </li></ul><ul><li>Inapetência </li></ul><ul><li>Crises de laringospasmo </li></ul>
  26. 29. Febre <ul><li>Horários de piora: entre 4 e 6 da tarde </li></ul><ul><li>Surgimento comum durante a madrugada </li></ul><ul><li>Pode aumentar de intensidade e frequência nos primeiros três dias, estabiliza até o quinto dia, começa a defervescer </li></ul>
  27. 30. Rinorréia <ul><li>Inicialmente, aquosa </li></ul><ul><li>Evolui para mucosa </li></ul><ul><li>Termina como mucopurulenta </li></ul><ul><li>Comum estar mais purulenta pela manhã que ao longo do dia </li></ul><ul><li>Rinoscopia anterior: mucosa hiperemiada. Palidez, mucosa violácea: rinite alérgica, uso de vasoconstritor </li></ul>
  28. 31. Otalgia <ul><li>Hiperemia de tímpanos e/ou de condutos auditivos SUGERE INFECÇÃO VIRAL </li></ul><ul><li>Início súbito, quando da exposição ao frio: SUGERE INFECÇÃO VIRAL. </li></ul>
  29. 32. Inapetência <ul><li>Pelo aumento na ingestão de secreção nasal (limpeza mucociliar) </li></ul><ul><li>Não é fator prognóstico, no entanto, a retomada do apetite indica melhora clínica </li></ul>
  30. 33. Crises de laringospasmo <ul><li>Comum ocorrer durante a madrugada </li></ul><ul><li>Aliviam rapidamente com inalação de vapor </li></ul><ul><li>Atenção: febre muito alta de início súbito + laringospasmo: laringite maligna por Haemophilus (rara após vacinação em massa) </li></ul>
  31. 34. Sazonalidade <ul><li>Varia conforme o local </li></ul><ul><li>Relacionada a períodos climáticos desfavoráveis. </li></ul><ul><li>Ex: regiões temperadas: inverno </li></ul><ul><li>no Alasca: início da primavera (o inverno impõe isolamento absoluto) </li></ul><ul><li>em Brasília: março/abril (outono): dias muito quentes e noites frias </li></ul><ul><li>em Salvador: setembro/outubro: período chuvoso </li></ul>
  32. 35. Exposição à friagem <ul><li>Por si, não causa rinofaringite viral (óbvio) </li></ul><ul><li>Porém, pode desencadear rinite alérgica (cujo quadro clínico é muito semelhante) </li></ul><ul><li>Pode desbalancear as defesas respiratórias (principalmente mudanças bruscas de temperatura) e evoluir com sinusite, otite, pneumonia. </li></ul>
  33. 36. Acometimento anual <ul><li>No geral, de 3 a 12 episódios/ano </li></ul><ul><li>O início da socialização aumenta a incidência (creche, escola) </li></ul>
  34. 37. Laboratório <ul><li>Hemograma: primeiros 2 dias: pode haver leucocitose (até 15.000 leucócitos/ml) com neutrofilia </li></ul><ul><li>Após 2 dias: leucometria normal ou leucocitose discreta (até 12.000 leucócitos/ml) com linfocitose ou neutrófilos e linfócitos em igual proporção </li></ul>
  35. 38. Radiografia de tórax <ul><li>Pode haver infiltrado intersticial difuso (correlacionar com a clínica) </li></ul>
  36. 39. Profilaxia <ul><li>Retardar a entrada em creches ou escolinhas </li></ul><ul><li>Existe vacina apenas contra o vírus influenza </li></ul><ul><li>Indicada para idosos (imunossenescência) e para grupos especiais </li></ul>
  37. 40. Tratamento <ul><li>1) Medir temperatura e administrar antitérmicos: dipirona, ibuprofeno, paracetamol. AAS é formalmente contra-indicado. </li></ul><ul><li>2) Limpeza nasal freqüente </li></ul><ul><li>3) Hidratação oral </li></ul><ul><li>4) Manter dieta e evitar guloseimas </li></ul><ul><li>5) Proteger de friagem e sereno </li></ul><ul><li>6) Atenção para os sinais de complicação </li></ul>
  38. 41. As formulações ‘antigripais’ <ul><li>LEIA a bula </li></ul><ul><li>Geralmente: antitérmico + anti-histamínico + vasoconstritor nasal sistêmico + cafeína </li></ul><ul><li>Ou seja: combate à febre, à rinite alérgica e à sonolência induzida pelo anti-histamínico </li></ul><ul><li>Evite em crianças, sobretudo, evite em lactentes: fármaco = veneno! </li></ul>
  39. 42. Situações peculiares <ul><li>1) Febre de início recente, bom estado geral (fase de pródromos infecciosos): </li></ul><ul><li>prescrever antitérmico e dar, POR ESCRITO, ordem para reavaliar a criança em 2-3 dias. </li></ul>
  40. 43. Situações peculiares <ul><li>2) Febre referida, porém não mensurada, bom estado geral: </li></ul><ul><li>ensinar a medir temperatura, reavaliação médica se realmente estiver tendo febre </li></ul>
  41. 44. Situações peculiares <ul><li>3) Febre + coriza hialina EM NEONATO (menos de 30 dias de vida), mesmo com bom estado geral : </li></ul><ul><li>INDICADA INTERNAÇÃO. </li></ul><ul><li>Se for o caso, dar POR ESCRITO ordem para reavaliar o neném em 48 horas. </li></ul>
  42. 45. Sinais de complicação <ul><li>Piora clínica (aumento da febre, da prostração, da tosse, da otalgia, da cefaleia): subjetividade do examinador </li></ul><ul><li>Surgimento de taquipneia de repouso </li></ul><ul><li>Recrudescência da febre </li></ul><ul><li>Demora em melhorar (estado geral bom, mas com queixa de ‘gripe que não melhora’) </li></ul>
  43. 46. Otite média aguda. <ul><li>Definição: infecção aguda (menos de 4 semanas) do ouvido médio. </li></ul><ul><li>Viral ou bacteriana </li></ul>
  44. 47. Otite média aguda bacteriana <ul><li>Abaulamento do tímpano </li></ul><ul><li>Coleção líquida retrotimpânica </li></ul><ul><li>Otorreia </li></ul><ul><li>Tímpano de coloração amarelada </li></ul><ul><li>Espessamento timpânico: pode ser tanto viral como bacteriana (correlacionar com o tempo de evolução clínica). </li></ul><ul><li>Hiperemia de tímpanos em meio a quadro gripal seguramente não é bacteriana </li></ul>
  45. 48. Bactérias mais comuns <ul><li>As mais comuns: </li></ul><ul><li>Streptococcus pneumoniae </li></ul><ul><li>Haemophilus influenzae </li></ul><ul><li>Outras: </li></ul><ul><li>Moraxella catarrhalis </li></ul><ul><li>Staphylococcus aureus </li></ul><ul><li>-> da microbiota intestinal: </li></ul><ul><li>Escherichia coli </li></ul><ul><li>Pseudomonas sp </li></ul><ul><li>Klebsiella sp </li></ul><ul><li>Etc. </li></ul>
  46. 49. O pneumococo <ul><li>Primariamente, era sensível a todos os antibióticos </li></ul><ul><li>Atualmente, 50 a 70% de resistência ao bactrim (emblema do uso inapropriado de antibióticos) </li></ul><ul><li>Penicilinas: no Brasil: </li></ul><ul><li>70 a 90% das cepas são sensíveis. </li></ul><ul><li>5 a 10% têm resistência intermediária </li></ul><ul><li>menos de 5% com resistência plena </li></ul>
  47. 50. O pneumococo <ul><li>Sensível à penicilina: concentração inibitória mínima menor que 0,06 µg/mL (isto é, concentração sérica promovida pela penicilina benzatina) </li></ul><ul><li>Intermediário: cim de até 2 ou até 4 µg/mL: valor arbitrário, relativo à concentração sérica de uma dose-padrão de amoxacilina </li></ul><ul><li>Resistente: cim acima do valor </li></ul><ul><li>Resistência: não é produção de betalactamase, é modificação nas proteínas de ligação à penicilina (PBP) </li></ul>
  48. 51. As cepas do pneumococo resistente à penicilina <ul><li>65% resistentes ao bactrim </li></ul><ul><li>8% à eritromicina </li></ul><ul><li>9% à clindamicina </li></ul><ul><li>2% à cefotaxima </li></ul><ul><li>0,8% à ofloxacina </li></ul><ul><li>Não apresentou resistência ao cloranfenicol, rifampicina e vancomicina </li></ul>
  49. 52. O Haemophilus <ul><li>Várias espécies: mais comum é o Haemophilus influenzae </li></ul><ul><li>Há cepas com cápsula glicopeptídica que conferem maior poder de invasão </li></ul><ul><li>Sorogrupo b: causava 100% das meningites e das laringites malignas : daí a vacina contra Haemophilus influenza b. </li></ul><ul><li>30% produzem betalactamases. Podem produzir cefalosporinases também </li></ul>
  50. 53. Tratamento da otite média aguda bacteriana <ul><li>1) Tentar isolar a bactéria: suabe de otorreia, timpanocentese, hemocultura </li></ul><ul><li>2) Desobstrução nasal (limpeza freqüente, uso de antialérgicos) </li></ul><ul><li>3) Escalonamento de antibióticos </li></ul><ul><li>Escolha: </li></ul><ul><li>a)amoxacilina (dose padrão) </li></ul><ul><li>b) amoxacilina em dose dobrada/macrolídeo </li></ul><ul><li>c) cefalosporina de primeira geração ou penicilinas associadas a inibidores de betalactamase </li></ul><ul><li>d) outras classes </li></ul><ul><li>Em caso de internação: a)oxacilina </li></ul><ul><li>b) associação com cefalosporina de terceira geração </li></ul><ul><li>c) outras classes </li></ul>
  51. 54. Duração do tratamento com antibiótico <ul><li>Maioria dos casos: após o terceiro dia, não se isolam mais bactérias por técnica de PCR </li></ul><ul><li>Recomendação CDC: 7 dias completos </li></ul><ul><li>Casos associados a obstrução de tuba auditiva: 10 dias (tratamentos curtos propiciam recrudescência) </li></ul><ul><li>Otite secretora: 15 dias </li></ul>
  52. 55. Discussões práticas sobre o uso de antibióticos <ul><li>1) Usar amoxicilina em dose dobrada duas vezes ao dia é tão eficaz quanto usar dose usual três vezes ao dia? </li></ul>
  53. 56. Amoxicilina BID <ul><li>a) O pico de uma dose de 500 mg de amoxicilina é referência para os pneumococos de resistência intermediária </li></ul><ul><li>b) Mesmo a dose dobrada ou quadruplicada é excretada em 8 horas </li></ul>
  54. 57. Amoxicilina BID: Portanto... <ul><li>A administração em dose dobrada: </li></ul><ul><li>Deixa o paciente exposto por 1/3 do dia </li></ul><ul><li>Seleciona bactérias resistentes </li></ul><ul><li>Só ‘pode’ ser indicada em casos leves. </li></ul>
  55. 58. Discussões práticas sobre o uso de antibióticos <ul><li>2) Qual é melhor: cefalexina ou clavulanato? </li></ul>
  56. 59. Cefalexina x clavulanato <ul><li>Cefalexina: betalactâmico resistente a betalactamases </li></ul><ul><li>Clavulanato: inibidor da betalactamase do Hemófilo: experiência limitada no tratmento de estafilococos . </li></ul>
  57. 60. Cefalexina x clavulanato <ul><li>Farmacocinética: </li></ul><ul><li>Ambos apresentam concentrações tissulares iguais às concentrações séricas (exceto no líquor, pela barreira hematoencefálica). </li></ul>
  58. 61. Cefalexina x clavulanato <ul><li>Algumas cepas de hemófilos produzem tanto betalactamases como cefalosporinases. </li></ul><ul><li>Essas cepas seriam mortas pelo clavulanato, mas resistentes à cefalexina. </li></ul><ul><li>Custo: clavulanato: triplo da cefalexina. </li></ul>
  59. 62. Cefalexina x clavulanato: Portanto... <ul><li>O alto custo do clavulanato e a não-cobertura de estafilococos e bactérias entéricas faz a relação custo/benefício ser mais favorável à cefalexina. </li></ul>
  60. 63. Sinusite bacteriana aguda. <ul><li>Definição: infecção dos seios da face de duração inferior a 30 dias. </li></ul><ul><li>Até 10% dos pacientes com rinofaringite viral evoluem com sinusite bacteriana </li></ul>
  61. 64. Sinusite bacteriana aguda <ul><li>Elemento fundamental ao quadro clínico: produção aumentada de secreção nasal: mucoide ou purulenta </li></ul><ul><li>Duas classes de sinusite aguda: </li></ul><ul><li>-> Sinusite grave: febre alta persistente, produção intensa de muco, cefaléia itensa, hiperemia malar, edema facial </li></ul><ul><li>-> Sinusite persistente: bom estado geral, pouca ou nenhuma febre, produção persistente de muco, persistência de tosse ou de obstrução nasal, inapetência, cefaleia moderada, manutenção de crise asmática </li></ul>
  62. 65. Sinusite: evolução temporal
  63. 66. Sinusite bacteriana aguda <ul><li>Padrão-ouro do diagnóstico: aspirado de seios da face e cultura </li></ul><ul><li>Radiografia: mostra acometimento sinusal: inespecífica. Não visualiza todos os seios </li></ul><ul><li>achados: espessamento mucoso </li></ul><ul><li>velamento de seios </li></ul><ul><li>níveis hidroaéreos </li></ul><ul><li>Tomografia: boa acuidade em demonstrar sinusite, porém, não diferencia as sinusites virais das bacterianas. </li></ul>
  64. 71. Etiologia da sinusite bacteriana aguda <ul><li>Basicamente, a microbiota aerofílica da rinofaringe: </li></ul><ul><li>Pneumococo </li></ul><ul><li>Hemófilo </li></ul><ul><li>Moraxella </li></ul>
  65. 72. Tratamento da sinusite bacteriana aguda <ul><li>1) Desobstrução nasal: limpeza freqüente, controle da rinite alérgica </li></ul><ul><li>2) Antibioticoterapia </li></ul><ul><li>Princípio: a maioria das sinusites ‘persistentes’ melhora dentro de 10 dias. Nesses casos, o antibiótico reduz o tempo de melhora para 3-4 dias </li></ul><ul><li>Portanto: quadros leves: 7 dias de antibiótico é o padrão </li></ul><ul><li>Quadros graves: antibióticos em maior dose e por mais tempo (10, 15 dias) </li></ul><ul><li>3) Corticóide: o uso de tratamento curto com corticóides (3-4 dias) está indicado nos quadros mais graves. Ação: reduzir rapidamente o edema de mucosa, com melhora na expulsão da secreção </li></ul>
  66. 73. Conclusão <ul><li>Entidades clínicas muito comuns </li></ul><ul><li>Use antibióticos racionalmente </li></ul><ul><li>Reavalie seus pacientes </li></ul><ul><li>Oriente seus pacientes, por escrito. </li></ul>
  67. 74. Bibliografia <ul><li>Cecil Tratado de Medicina Interna </li></ul><ul><li>Penildon Silva Farmacologia </li></ul><ul><li>Brasil. Ministério da Saúde. Normas para o controle e assistência das infecções respiratórias agudas. 3ª edição, 1993. </li></ul><ul><li>Wald E. Sinusite bacteriana aguda-protocolo da Academia Americana de Pediatria. IV Manual de Otorrinolaringologia da IAPO. São Paulo: 2005. </li></ul><ul><li>Almeida e cols. Consenso para o tratamento e profilaxia da influenza no Brasil. Sociedade Brasileira de Pediatria. http://www.sbp.com.br </li></ul><ul><li>Jefferson e cols. Inibidores da neuraminidase para prevenção e tratamento da influenza em adultos saudáveis: revisão sistemática e metanálise. BMJ Brasil 3(21): 24-37, 2010 </li></ul><ul><li>Lopes e cols. Perfil farmacocinético de três diferentes doses diárias de amoxicilina. Revista Brasileira de Medicina 57(1/2): 70-74, 2000. </li></ul><ul><li>Mantese e cols. Prevalência de sorotipos e resistência antimicrobiana de cepas invasivas de Streptococcus pneumoniae . Jornal de Pediatria 79(6): 537-542, 2003. </li></ul><ul><li>Pereira e cols. Prevalência de bactérias em crianças com otite média com efusão. Jornal de Pediatria 80(1):41-48, 2004 </li></ul><ul><li>http://oradiologista.blogspot.com </li></ul><ul><li>http://www.combustao.org/2009/02/as-10-partes-mais-inuteis-no-seu-corpo/ </li></ul>

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