Progeria
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The document discusses Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS), a rare genetic condition that causes rapid, premature aging in children. It notes that HGPS is caused by mutations in the lamin A gene that lead to structural and functional abnormalities in the nuclear lamina. Specifically, it disrupts the biogenesis of lamin A, causing lobulation of the nuclear membrane, diminished replication potential, abnormal chromatin organization, and a slow DNA damage response. This results in premature aging symptoms like lipodystrophy, alopecia, and joint contractures in children. The document explores potential mechanisms of the disease, including effects on nuclear morphology, telomere length, DNA replication, and protein accumulation. It suggests that even
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Progeria
- 1. University of Coimbra MCs in Cellular and Molecular Biology Aging Progerias Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome Meeting on The Future of Aging Daniela Pereira
- 2. Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) Lobulation of the nuclear membrane Diminished replication potencial Slow DNA damage response Abnormal chromatin organization Decker et al (2009) Mech Ageing Dev, 130, 377-383. Daniela Pereira MBCM 2010/2011
- 3. Premature aging symptomes Lipodystrophy Alopecia Joint contractures Pereira et al (2008) Mech Ageing Dev 129, 449-459. Daniela Pereira MBCM 2010/2011
- 4. Structure and function of the nuclear lamina Coutinho et al (2009) Immun Ageing, 6: p. 4. Daniela Pereira MBCM 2010/2011
- 5. Biogenesis of lamin A Coutinho et al (2009) Immun Ageing, 6: p. 4. Daniela Pereira MBCM 2010/2011
- 6. Biogenesis of lamin A Meta et al (2006) Trends Mol Med 12,480-487. Daniela Pereira MBCM 2010/2011
- 7. Potencial mechanisms of disease Coutinho et al (2009) Immun Ageing, 6: p. 4. Daniela Pereira MBCM 2010/2011
- 8. Structure and function of the nuclear lamina Worman And Bonne (2007) Exp Cell Res 313, 2121-2133. Daniela Pereira MBCM 2010/2011
- 9. How many different mutations lead to many diseases? Worman And Bonne (2007) Exp Cell Res 313, 2121-2133. Daniela Pereira MBCM 2010/2011
- 10. How many different mutations in LMNA lead to many diseases? Worman And Bonne (2007) Exp Cell Res 313, 2121-2133. Daniela Pereira MBCM 2010/2011
- 11. How many different mutations lead to many diseases? Worman And Bonne (2007) Exp Cell Res 313, 2121-2133. Daniela Pereira MBCM 2010/2011
- 12. Nuclear morphology and levels of DSBs Constantinescu et al (2010) Exp Cell Res 316, 2747-2759. Daniela Pereira MBCM 2010/2011
- 13. Telomere length • no chromosomal abormalities • no translocations • no aneuploidy Decker et al (2009) Mech Ageing Dev, 130, 377-383. Daniela Pereira MBCM 2010/2011
- 14. Telomere length and expression of LMNA Decker et al (2009) Mech Ageing Dev, 130, 377-383. Daniela Pereira MBCM 2010/2011
- 15. Lamins in DNA replication Dechat et al (2008) Genes & development 22, 832-853. Daniela Pereira MBCM 2010/2011
- 16. Mechanism of modified protein accumulation Viteri et al (2010) Mech Ageing Dev 131, 2-8. Daniela Pereira MBCM 2010/2011
- 17. To study progeria and laminopathies Zebrafish models to study human premature aging disorder. Koshimizu et al (2011) PloS one 6, e17688. Daniela Pereira MBCM 2010/2011
- 18. Take Home Message • Small perturbations in metabolism of lamin A are sufficient to cause prominent nuclear defects and result in a progeroid phenotype. Suggest that lamin A metabolism may play an important role in human aging. Daniela Pereira MBCM 2010/2011
- 19. Thanks for your attention Daniela Pereira MBCM 2010/2011
Editor's Notes
- Morrem normalmente de enfarte do miocárdio.
- A laminina A localiza-se à superficie da membrana nuclear interna INM e é responsavel pela manutenção da estabilidade nuclear, organização da cromatina e pela ligação de complexos de poros nucleares (NPC), proteínas do invólucro nuclear (rôxo) e factores de transcrição (rosa).
- Perda da integridade da arquitectura normal da laminina leva à fragilidade e vulnerabilidade de mecanismos de stress e a invaginações na membrana nuclear.
- Localização e interacção de várias proteínas na membrana nuclear. Estão apresentadas as doenças causadas por mutações em genes que codificam as proteínas apresentadas.
- mostra o nº de doenças causadas por mutações em genes que codificam a lamininas nucleares ou as proteinas associadas.
- Espectro de doenças causadas por mutações de LMNA.
- Potenciais mecanismos patogénicos resultantes das mutações em LMNA e ZMPSTE24.
- Imunocitoquímica para H2A e laminina A em wild-type e fibroblastos de HGPS. vermelho - histonas H2A fosforiladas que são um indicador da presença de quebras nas cadeias duplas de DNA. verde - laminina A azul - DNA Verificamos que os nucleos anormais das wild-type têm mais H2A, logo mais quebras nas cadeias duplas de DNA . Assim concluiu-se neste estudo que a dificuldade de reparação das quebras nas cadeias duplas de DNA contribuem para a aceleração do fenótipo de envelhecimento em HGPS.
- linhas celulares de biópsias de 3 pacientes com HGPS A) e B) - encurtamento significativo dos telómeros em comparação com o controlo C) - Não se verifica encurtamento em comparação com o controlo mas deve-se ter em conta que o controlo tem 50 anos... Quando os telómeros ficam com um comprimento critico as células ou param de se dividir, entrando em estado de senescência ou entram em apoptose. Limitações no potencial de replicação das células impostas pelo encurtamento dos telómeros podem evitar a proliferação de células anormais, no entanto contribuem para a perda de células e perda da função dos tecidos com a idade.
- O encurtamento dos telómeros em HGPS é muito variavel entre os cromossomas, demonstando que não afecta nenhum cromossoma especifico. BJ - Linha celular de fibroblastos G - granulócitos T - células T
- Potenciais vias envolvidas na regulação epigenética da cromatina pelas lamininas A/C setas vermelhas - regulação directa setas pretas - regulação indirecta A proteina do retinoblastoma pode ser um importante elo de ligação destes processos.
- Neste estudo verificaram também que o knockdown da laminina A/C induz anormalidades no ciclo celular, apoptose e senescência e também verificaram nestas condições que induz laminpatias associadas com a distrofia muscular e anormalidades craniofaciais.