1. Cáncer de Pulmón No Células PequeñasAvances recientes Marcelo Tatángelo 12 de agosto de 2011

3. Por que una historia de tantos fracasos? COPA AMERICA 2007 MUNDIAL 2002 COPA AMERICA 2011 MUNDIAL 1990 MUNDIAL 2010

4. Por que una historia de tantos fracasos? 1 ) – El alto consumo de tabaco en todo el mundo 2 ) – Solo 25% de los pacientes se presenta en estadios tempranos. 3 ) – Sobrevidas a 5 años 60-70% E I 40-50% EII 4 ) – Los tratamientos sistémicos resultan en sobrevidas a largo plazo en solo el 20% de pacientes con E III y muy pocos con E IV Todo esto explica porque solo el 15% de todos los pacientes vive más allá de los 5 años desde el diagnóstico

5. SCREENING Meta: mejorar la mortalidad total y cáncer especifica identificando pacientes asintomáticos con estadios tempranos. Es más efectivo cuando se aplica a poblaciones en alto riesgo = Fumadores. Todos los estudios que intentaron disminuir la mortalidad por cáncer de pulmón utilizando Rx de tórax…FRACASARON National Lung Screening Trial (NLST)NEJM 29/jun/11 Reducción del 20 % en la mortalidad por cáncer de pulmón cuando pacientes de alto riesgo fueron vigiliados regularmente con TAC torax comparados con los controlados con Rx de torax

6. SCREENING TAC : 26.722 (Tests + 24.2 %) Ago /02 – Abr/ 04 : enrolaron 53.454 pacientes 1 vez / año Rx TORAX: 26.732 Adherencia = > 90 % (Tests + 6.9 %) Falsos positivos = 96.4% TAC y 94.5% Rx Numero de tumores = 1060 TAC ( 645 casos/100000 personas/año) 941 Rx Tórax ( 572 casos/100000 personas/año) REDUCCION DE LA MORTALIDAD EN UN 20.0% Muertes por cáncer de pulmón = 247 por 100000 personas/año 309 por 100000 personas/año Reducción de la mortalidad por otras causas = 6.7 %

7. Esta es la primera evidencia de un método de screening en mostrar la mejoría en la mortalidad cáncer especifica y global en una población con alto riesgo de desarrollar cáncer de pulmón.

8. Tratamientos adyuvantes Durante muchos años los estudios que evaluaron el rol de tratamientos adyuvantes fallaron en demostrar un beneficio significativo. Entre 2004 y 2006, tres estudios reportaron un aumento de 4% a 15% en la sobrevida global con QT adyuvante basada en cisplatino en tumores completamente resecados. El metanálisis Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE) comparando quimioterapia basada en cisplatino y observación reportó una mejoría en la sobrevida global del 5.4%.¹ Los beneficios, tanto en el metanálisis como en los trabajos individuales, alcanzaron solo a pacientes en estadios II y III. 1 ) - Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV ,et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation : A pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008;26:3552-3559.

9. Tratamientos adyuvantes En 2010, NSCLC Meta-analysis Collaborative Group publicó un reporte sobre dos metanalisis.¹ 1 ) - Cx + QT vs Cx ( 26 trabajos con 8447 pacientes) SG : HR 0.86 p 0.0001 SLR : HR 0.83 p 0.0001 2 ) - Cx + RT + QT vs Cx +RT ( 12 ensayos con 2660 pacientes) SG : HR 0.88 p 0.009 SLR : HR 0.85 y p 0.0006) Basados en Sobrevida global ( SG ) y sobrevida libre de recurrencia ( SLR ) ambos metanálisis apoyan el uso de quimioterapia adyuvante en pacientes operados solamente o en aquellos que hicieron Cx y RT con un beneficio absoluto a 5 años de 4% en ambos grupos. Estos metanálisis proveen la mejor evidencia que los pacientes con estadios IB también se benefician con QT basada en cisplatino con una mejoría en la SG (HR 0.85;p 0.015) similar a la notada en pacientes con estadios II y III Aunque los datos para el estadío I A son escasos , los análisis de sobrevida para estos pacientes no apoyan el uso de QT ( HR 1.19 y p 0.33). 1 - NSCLC Meta-analyses Collaborative Group. Adjuvant chemotherapy,with or without postoperative radiotherapy,in operable non-small-cell lung cancer:Two meta-analyses of individual data. Lancet 2010;375:1267-1277.

11. Booth¹ analizó los datos del Registro de Cáncer de Ontario y publicó los resultados de la evolución de 6304 pacientes operados por cáncer de pulmón entre 2001 y 2006.Estos hallazgos sugieren que los beneficios de la quimioterapia en ensayos clínicos pueden trasladarse a la población general en la practica diaria. 1 ) - C. Booth, F. Shepherd, Y. Peng, G.Darling, G. Li, W. Kong, and W. Mackillop.Adoption of Adjuvant Chemotherapy for Non–Small-Cell Lung Cancer : A population – Based Outcomes Study J Clin Oncol 28:3472-3478. 2010

12. Tratamientos adyuvantes
A partir de los datos actuales¹ la QT adyuvante, basada en cisplatino, debería recomendarse a todos los pacientes con resección completa de tumores en estadios IB a III. Los candidatos son los pacientes con buen estado general. El tiempo ideal: dentro de los tres meses de la cirugía. Aunque el porcentaje de los pacientes que se beneficia parece ser pequeño el agregado de QT a la cirugía podría salvar cerca de 15000 vidas anuales en el mundo. Cuestiones a resolver : 1 ) - QT en estadio IA 2 ) - QT en ancianos 1 ) - 2011 NCCN Releases Updated Treatment Guidelines for Non-Small Cell Lung Cancer

13. Blancos moleculares En 2007 Soda¹ identificó una inversión en el cromosoma 2 [inv (2)(p21p23)] en cáncer de pulmón de seres humanos que resultó de las fusiones de los genes EML4 y ALK. En 2010, Kwak reportó que crizotinib, una pequeña molécula inhibitoria del gen ALK, inducía respuesta tumoral en casi el 60 % de los pacientes que portaban la mutación EML4-ALK. ALK es un gen que codifica un receptor transmembrana con actividad de tirosinkinasa que tiene un importante papel en la proliferación celular, sobrevida y migración. La fusión EML4-ALK conduce a una activación constitutiva de una proteína intracitoplasmática que induce la transformación maligna en fibroblastos murinos. En forma global la inversión de ALK se identifica por FISH en un 4 % de los pacientes. Varias series han reportado que los pacientes con esta mutación comparten ciertos rasgos clínico-patológicos como edades tempranas, histología de adenocarcinoma con prominentes células en anillo de sello, no fumadores, preponderadamente masculinos y estadios avanzados. Además otras mutaciones como las EGFR y k-ras son con las mutaciones ALK mutuamente excluyentes . Algunas series con pacientes con estas características clínico-patológicas (jóvenes, no fumadores, con adenocarcinomas y sin mutaciones del EGFR y k-ras) , mostraron mutaciones del ALK hasta en el 45% de los casos. 1 ) – Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448:561-566.

14. Fusión de EML4 y ALK 1 ) – Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448:561-566.

15. Blancos moleculares CRIZOTINIB es una pequeña molécula inhibitoria de TK con actividad contra c-MET y ALK. La mayor experiencia se dio en un estudio fase I.¹ 82 pacientes con inversión de ALK en más del 15% de las células tumorales confirmados por FISH Edad mediana : 51 años Histología: adenocarcinoma(96%), Tabaquismo: 94 % eran no fumadores o fumadores de pocos cigarrillos/día Terapias previas: 41 % había recibido tres o más líneas. Tratamiento: 250 mgrs/ día de Crizotinib V.O. Tasa de respuestas objetivas fue de 57% con control de la enfermedad en el 87% de los pacientes. Duración mediana de las respuestas: no fue alcanzada con un seguimiento medio de 6.4 meses Toxicidades Grado 1 a 2 incluyeron náuseas (53%), diarrea(47%), Trastornos visuales (41%), fatiga (10%), y la única toxicidad severa (grado 3 o 4 ) que se presentó en más del 5% de los pacientes fue la elevación de ASAT o ALAT (6% para cada una) 1) – Kwak EL, Bang YJ, CamidgeDR, etal. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2010;363:1693-1703.

16. ANTES DE CRIZOTINIB LUEGO DE CRIZOTINIB

17. TIPO DE RESPUESTAS

18. Blancos moleculares El desarrollo clínico de CRIZOTINIB puede servir como modelo de las TERAPIAS TARGET El enrolamiento selectivo de pacientes que expresan determinadas alteraciones moleculares que son predictivas de respuestas nos permitirían ver respuestas clínicas rápidas ,aunque siempre en una población limitada de pacientes El haber encontrado una respuesta tan impactante a apenas 3 años de haber hallado un defecto molecular es una hallazgo de alta significancia. Una vez aprobada la droga se verán si estos resultados se reproducen a una escala mayor Como ha ocurrido con otras pequeñas moléculas ya se han descripto mutaciones secundarias en el dominio kinasa de ALK que confiere resistencia al CRIZOTINIB.¹ – Kwak E L, Bang Y J, Camidge D R, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2010;363:1693-1703.

19. Inhibidores del EGFR Con el mejor conocimiento de la biología tumoral en NSCLC han aparecido varios agentes dirigidos contra blancos terapéuticos específicos que parecen romper la meseta de respuestas alcanzadas con los tratamientos clásicos de quimioterapia. Inhibidores de tirosinkinasa (TKI ) Inhibidores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) Inhibidores del receptor de factor de crecimiento epidermico (EGFR). Terapias nuevas inhibidores de traslocación del ALK. Inhibidores de los receptores HER Inhibidores del receptor del factor de crecimiento I simil insulina. Inhibidores de la ciclooxigenesa 2 (COX-2) Inhibidores del c-met Inhibidores de rapamycin (mTOR) Inhibidores de la histona deacitilasa (HDAC)

20. Blancos moleculares y nuevas drogas

21. Inhibidores del EGFR

22. Inhibidores del EGFR Cierto subgrupo de pacientes mostraron inicialmente una alta respuesta a los inhibidores del receptor de crecimiento epidérmico (EGFR). Pacientes con Adenocarcinoma No fumadores Mujeres Asiáticas

24. La SLP ( sobrevida libre de progresión) fue significativamente mayor en pacientes asignados a Gefitinib. El beneficio fue mayor en pacientes con mutación del EGFR. En pacientes con MUT ( - ) la SLP fue mayor en aquellos que recibieron QT.

25. LA SG ( sobrevida global) fue mayor en el brazo Gefitinib en toda la población y en los pacientes con MUT (+). Pero en pacientes con MUT (-) La sobrevida global (SG) fue mayor en aquellos que recibían QT.

26. Los datos finales de SG: ESMO 2010 no mostraron diferencias entre ambos grupos ( MUT +/ MUT -) Alta tasa de “cross –over” luego de la progresión.

27. Los resultados de este estudio nos informan que los predictores clínicos son inadecuados para seleccionar pacientes para terapias de primera línea con TKI. Este tratamiento es más apropiado para pacientes con MUT + mientras pacientes con MUT – se benefician más con QT1 ) - Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or Carboplatin- Paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009; 361: 947-957.

30. n = 230 pacientes, 63% mujeres, 62 % no fumadores y 93% adenocarcinomas y 94% mutación L858R o delección del exón 19.

31. Rápida interrupción por la marcada diferencia en SLP a favor del Gefitinib

32. Sin embargo no hubo diferencia marcada en la SG probablemente como consecuencia de un 95% de “cross-over” de los pacientes del brazo gefitinib a QT luego de la progresión. 1 ) - Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small – cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. 2010;362:2380-2388.

33. ¹ MUTACIONES MAS FRECUENTES SOBREVIDA LIBRE DE PROGRESION 1 ) - Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small – cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. 2010;362:2380-2388.

34. Efficacy results from the randomized phase III OPTIMAL
(CTONG0802) study comparing first-line erlotinib versus
carboplatin plus gemcitabine in Chinese advanced
non-small –cell lung cancer patients with EGFR activating
mutations .
Annals of Oncology 2010;21(suppl 8):viii6 - Zhou C, Wu YL, Chen G Erlotinib vs. Carboplatino/gemcitabina N= 154 pacientes 59% mujeres, 71% no fumadores, 87 % adenocarcinoma. SLP favorece al erlotinib EURTAC ( European Randomized Trial of Tarceva versus Chemotherapy ) Erlotinib vs quimioterapia basada en platino, en europeos con MUT (+) fue suspendido prematuramente a causa de una significativa ventaja en la SLP en el brazo erlotinib N= 174 pacientes .Enrolamiento 5 años. Respuestas de 54.5 % en la rama de erlotinib vs. 10.5% en la de QT. La SLP fue de 9.4 y 5.2 meses respectivamente. La sobrevida media de 22.9 y 18.8 meses

35. Inhibidores del EGFR 1 2 3 1 ) - Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or Carboplatin- Paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009; 361: 947-957. 2 ) - Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small – cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. 2010;362:2380-2388. 3 ) - Zhou C, Wu YL, Chen G Efficacy results from the randomized phase III OPTIMAL (CTONG0802) study comparing first- line erlotinib versus carboplatin plus gemcitabine in Chinese advanced non-small – cell lung cancer patients with EGFR activating mutations . Annals of Oncology 2010;21(suppl 8):viii6

36. Inhibidores del EGFR El uso optimo de los inhibidores del EGFR se esta definiendo gradualmente. Los pacientes con MUT (+) tienen altas chances de responder ( en primera o subsecuentes línea) El perfil toxico favorable y la mejoría en la SLP favorece su uso en 1º línea con un régimen de QT ( basado en platino) ante la recaída. Parta aquellos con MUT (-) aun con parámetros clínicos predictores de respuestas la QT ofrece las mejores chances de respuesta con mejores SLP. Ninguno de estos estudios muestra beneficios en términos de sobrevida global, y nos lleva a preguntar……. Cual es la secuencia óptima de tratamiento ? Hoy podemos decir que pacientes con factores clínicos favorables y MUT (+) tendrán mejor pronóstico con Inhibidores de la TK y vivirán más….LO SUFICIENTE PARA RECIBIR MULTIPLES LINEAS DE QUIMIOTERAPIA Y TRATAMIENTOS DIRIGIDOS CONTRA BLANCOS MOLECULARES ESPECIFICOS.

37. Tratamientos personalizados La mayoría de los avances en oncología clínica se han visto en los tratamientos dirigidos contra blancos moleculares. Sin embargo esos logros fueron modestos y vistos en pequeños subgrupos de pacientes. Dada la alta carga de síntomas y la pobre calidad de vida que tiene la mayoría de pacientes con NSCLC es razonable que un tratamiento personalizado se acompañe de mejores cuidados paliativos para que los resultados se traduzcan en una mejor evolución de estos sujetos.

38. Tratamientos personalizados Temel randomizó 151 pacientes con NSCLC avanzado a recibir tratamiento de quimioterapia standard sola o con cuidados paliativos inmediatos.¹ Fueron enrolados dentro de las 8 semanas del diagnóstico y evaluado por un miembro del equipo de cuidados paliativos dentro de las tres semanas de la randominzación y al menos una vez por mes hasta su muerte. La intervención se basó en la evaluación de síntomas físicos y psicosociales, establecer metas de cuidados,y determinar tratamientos acordes a las necesidades de cada paciente Los pacientes en ambas ramas recibieron los tratamientos oncológicos standard indicados por sus oncólogos de cabecera. 1 ) –Temel JS, Greer JA, Muzikansky A, et al. Early palliative care for patients with metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2010;363:733-742.

39. Tratamientos personalizados Los pacientes fueron bien balanceados por los factores pronósticos asociados al diagnóstico, incluyendo el score basal de calidad de vida y los dos grupos recibieron tratamientos de QT similares. Los pacientes en la rama intervencional ( C.P.) tenían un promedio de cuatro síntomas.¹ A 12 semanas los pacientes en la rama de C.P. demostraron scores de calidad de vida significativamente superiores con un incremento medio de 2.3 puntos comparados con un descenso medio de 2.3 puntos en el brazo control ( p = 0.04). Además muchos menos pacientes en la rama de C.P. reportaron síntomas de depresión. Cuidados agresivos del fin de la vida fueron menos frecuentes en el brazo de C.P. (33% vs. 54%; p = 0.05). Tuvieron menos cursos de QT y menos internaciones hasta su muerte. Lo más importante es que además de recibir cuidados menos agresivos vivieron más (sobrevida media ,11.6 vs. 8.9 meses; p = 0.02). 1 ) –Temel JS, Greer JA, Muzikansky A, et al. Early palliative care for patients with metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2010;363:733-742.

40. 1 SOBREVIDA ANSIEDAD - DEPRESIÓN 1 ) –Temel JS, Greer JA, Muzikansky A, et al. Early palliative care for patients with metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2010;363:733-742.

41. Tratamientos personalizados Ninguno de nosotros debe estar sorprendido con estos resultados. La calidad de vida es el mayor determinante de la cantidad de vida. Los beneficios en estos pacientes son idénticos a los alcanzados con las nuevas drogas . Por ejemplo : el agregado de bevacizumab a carboplatino/paclitaxel (12.3 vs.10.3 meses), erlotinib como segunda línea comparada contra placebo (6.7 vs. 4.7meses) pemetrexed como droga de mantenimiento (13.4 vs. 10.6 meses) Todos con similares beneficios en término de sobrevida pero a costas de mayor toxicidad y muy altos costos para los sistemas de salud. Además estas drogas solo benefician a un pequeño subgrupo de pacientes. La medicina personalizada continua siendo en NSCLC una utopía. En contraste los C.P. personalizados , apuntando a un mejor control de síntomas puede beneficiar a la mayoría de los pacientes con NSCLC avanzado son fáciles de implementar y con costos mínimos.

42. Conclusiones La TAC helicoidal como método de screening es el primer método en demostrar una reducción en la mortalidad por cáncer. Todos los pacientes con estadios IB a III deben recibir tratamientos de QT adyuvante basados en platino. Hasta el momento no hay evidencias de beneficios en el estadio I A. Los tratamientos paliativos deben implementarse desde el diagnóstico. Los tratamientos “a medida” con nuevas moléculas benefician a pocos pacientes. Los tests mutacionales deben solicitarse de rutina ? Estamos preparados ?

43. Conclusiones