2. Antibiotice
Planul cursului
• Definiţie
– Antibiotice vs Chimioterapice
– Antibiotice vs Antiseptice
• Clasificare
– Spectru de acţiune
– Tipuri de efect antibacterian
• Combinatii de AB
• Farmacocinetica
• Familii de antibiotice
– Mecanisme de acţiune
• Rezistenţa la antibiotice
3. Antibiotice / chimioterapice
• Antibioticele (AB):
– substanţe naturale, cu efect antibacterian,
produse de microorganisme.
• Chimioterapicele (CH) :
– substanţe chimice cu efect antibacterian.
Datorită apariţiei rezistenţei bacteriene:
=> modificarea structurii antibioticelor de bază dintr-o familie,
=> derivaţii semisintetici ai antibioticelor.
• AB/CH diferite după
• provenienţa,
• mod de producere,
• dar au acelaşi efect.
5. Antibioterapia
• origini: antibioza şi toxicitatea selectivă.
• Antibioza – Pasteur: cultură cu 2 microorganisme
– producerea unei substanţe de către una din ele =>
opreşte multiplicarea sau omoară cea de a 2-a
bacterie.
• Toxicitatea selectivă:
– fixarea selectivă, specifică a substanţelor de corpul
bacterian.
– nu se fixează şi nu este toxică asupra altei bacterii sau
asupra celulelor umane (eukariote)
6. DezinfectanteAntiseptice
• substanţe cu efect antibacterian,
• active în concentraţii mari
• NU respectă principiul toxicităţii selective.
• se utilizează doar extern =>
– îndepărtarea microorganismelor de pe suprafeţe
7. Indicele terapeutic
• IT = Doza toxica/doza efectiva.
• Cu cat IT mai mare, cu atat AB este mai bun !
8. Spectrul de acţiune al unui antibiotic
• totalitatea genurilor şi speciilor bacteriene
asupra cărora acţionează antibioticul:
– coci Gram pozitivi şi negativi,
– bacili Gram pozitivi şi negativi,
– bacterii anaerobe,
– spirochete,
– Mycobacterii,
– bacteri cu patogenitate intracelulară:
• Richettsia, Chlamydia, Mycoplasma.
9. Spectrul de acţiune al Antibiotic Spectrum
unui antibiotic Penicillin Gram-positive bacteria
Bacitracin
Gram-positive bacteria
• Spectru îngust => specie bacteriena
• ex. antibioticele antistafilococice, Vancomycin
Gram-positive bacteria
Tuberculostatice
• Spectru restrâns => număr mic de Polymyxin B
Gram-negative bacteria
grupe, genuri bacteriene:
– Ex. Acid nalidixic - activ doar pe bacili Gram Streptomycin
Gram-negative bacteria
negativi
• Specru larg = active asupra majorităţii Gram-positive negative
genurilor, speciilor bacteriene: Erythromycin cocci; some Gram
negative bacilli
• Spectru ultralarg: active asupra Neomycin Broad-spectrum
bacteriilor din mediul spitalicesc, Tetracycline Broad-spectrum
multiplu rezistente la antibiotice. Cephalosporin
Broad-spectrum
Gentamicin Broad-spectrum
Rifamycin Tuberculosis
15. Farmacocinetica unui antibiotic
• In vitro ≠ in vivo
• Localizarea infectiei
– Capacitatea AB de a ajunge la situsul infectiei
• Influentata de cinetica AB = disponbilitatea biologica
– Intracelular, puroi, bariera hematoencefalica
• Tipul infectiei
• Inactivarea AB:
– pH,
– Tesut necrotic
• Rezistenta bacteriei la AB exprimata in vivo (inductie)
19. Condiţii pentru un AB să fie activ
• să ajungă la bacterie
• să pătrundă în bacterie
– să fie permeabilă pentru antibiotice
– să dispună de un transportor pentru antibioticul respectiv
• să atingă ţinta de acţiune
• să realizeze în bacterie o concentraţie optimă, care
să inactiveze reversibil sau ireversibil ţinta de
acţiune.
26. Familii de Antibiotice
• β Lactamine,
• grup Monobactam şi gamma (γ) Lactamine
• Aminoglicozide
• grup MLS:
• Macrolide, Lincosamide, Sinergistine
• Tetraclicline
• Fenicoli
• Quinolone
• Sulfamide
• Polipeptide ciclice, Glicopeptide
• Sulfamide
• Imidazoli
• Furani
• Rifamicine
• Tuberculostatice
• AB neîncadrate în familii:
• Fosfomicina, Cicloserina, Novobiocina, Acid fusidic,
27. AB => peretele celular - ß Lactamine
• inhibă sinteza peptidoglicanului
– în faza de polimerizare.
• ţintă de acţiune: PBP-uri
– inhibată funcţia enzimatică : transpeptidarea,
transglicozidarea, carboxipeptidarea
• inelul ß lactam = analog structural al
legăturii sterice D Ala - D Ala.
28. Rezistenţa la β-Lactamine
1. Modificarea permeabilităţii bacteriene
2. Modificarea ţintei (PBP)
3. Inactivarea prin β-lactamaze
1. Penicilinaze
2. Cefalosporinaze
3. BLSL
4. BLSE
3. Pompe de eflux
29. Familia β-Lactaminelor
Grup I: Derivaţi ai acidului 6-aminopenicilinic
1. Penami (peniciline)
2. Carbapenemi
3. Oxapenami (Clavani)
30. Familia β-Lactamine
Grup II - Cefalosporine derivati de acid 7 aminocefalosporanic
- Primele izolate din tulpini de Cephalosporium (fung
filamentos)
- Aceeşi acţiune ca şi Penicilinele
- Diferite generatii
31. Familia β-Lactaminelor- Peniciline (Penami)
a) peniciline cu spectru îngust • b) peniciline rezistente la
(Penicilină G şi Penicilină V) penicilinaze - Peniciline M
- coci Gram pozitivi şi negativ,
bacili Gram + şi spirochete • Meticilină
- Penicilina G adm. • Oxacilină
parenterala • Pentru tratamentul
- Penicilina V administrare
p.o. infecţiilor cu stafilococi.
- Reactii alergice ! • MRSA = methicillin
resistant Staphylococcus
Peniciline semiretard şi retard: aureus
Propicilina;
- Procain Penicilină = Efitard;
- Benzantin Penicilină =
Moldamin
32. Familia β-Lactaminelor- Peniciline (Penami)
c) peniciline cu spectru larg :
Amino peniciline
Ampicilină – şi bacili Gram
negativi (NU Pseudomonas)
Amoxicilină – şi unii bacili Gram
negativi (NU Pseudomonas)
Carboxy peniciline
Carbenicilină,
Ticarcilină
şi bacili Gram negativi, inclusiv
Pseudomonas
Ureidopeniciline
Piperacilină
33. Familia β-Lactaminelor- Peniciline (Penami)
d) Inhibitori de β-lactamaze – penicilin sulfone
Sulbactam,
Tazobactam
In combinaţie cu Peniciline cu spectru larg
• Sulbactam + Ampicilină = Sultacilină (Unasyn)
• Sulbactam + Becampicilină = Sultamicillină;
• Tazobactam + Piperacilina = Tazocin
34. Familia β-Lactamine
2. Carbapenemi • 3. Oxapenemi sau
Clavami
• Imipenem,
• acid clavulanic = inhibitor
Meropenem de β-lactamaze
– Spectru larg de – + peniciline cu spectru larg
acţiune (Amoxicilină, Ticarcilină)
– ex. Amoxicilină + acid
– Bactericid, bacterii clavulanic = Augmentin®
Gram + şi –, anaerobi.
35. Familia β-Lactamine – Cefalosporine
Generaţia I • Generaţia a II-a
- Cefalexin, Cefalotin, • Cefuroxim, Cefoxitin
Cefazolin - Spectru extins bacterii
- Spectru îngust - E.coli, Gram – , unii anaerobi
Klebsiella, Proteus şi
Gram + coci sensibili la
Oxacilină.
36. Familia β-Lactamine – Cefalosporine
Generaţia a III-a • Generaţia a IV-a
Cefotaxim, Ceftazidim Cefepime, Cefpirom
- spectru larg, - Spectru extins :
- Enterobacteriaceae Pseudomonas, alţi bacili
şi Pseudomonas Gram negativi, coci Gram
aeruginosa pozitivi
- Traversează bariera
hemato-encefalică
37. Familia β-Lactamine - GRUP III
Grup III Monobactami
- Aztreonam
- Spectru îngust
- Pseudomonas aeruginosa.
39. Alte AB => peretelui celular bacterian
FOSFOMICINA
• Spectru de acţiune: îngust,
– coci Gram + si MRSA, unii coci Gram (-).
– bună difuzie în LCR.
• bacteriostatic.
BACITRACINĂ
• Spectru de acţiune: îngust: doar pe bacteriile Gram pozitive.
• Ţinta de acţiune: Bactoprenolul - inhibă reciclarea.
• Toxicitate: crescută => Administrare: locală
CICLOSERINĂ
• Spectru de acţiune: Tuberculostatic
40. AB care acţionează la nivelul peretelui celular bacterian
Glicopeptide: Vancomicină (activa pe MRSA),
Teicoplanină
41. Polimixine
• AB izolate din Bacillus polymyxa
• Polimixină B
• distrug membrana citoplasmatică efect bactericid
• spectru îngust
• Doar bacterii Gram –, mai ales Pseudomonas aeruginosa
42. AB care acţionează la nivelul acizilor nucleici bacterieni
Quinolone
Imidazoli
Furani
Rifamicine
45. AB care inhibă sinteza proteică bacteriană
• Ribozomi: sediul sintezei proteice
– 30 S 50 S
• Aminoglicozide, grupul MLS
• Tetracicline, Fenicoli
» Acid fusidic
48. Cloramfenicol
• spectru larg
• inhibirea sintezei proteice: subunitatea ribozomală 50 S
• De elecţie pentru febra tifoidă (bacteriostatic pentru
Salmonella)
• Bactericid: Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae
şi Haemophilus influenzae
• Efecte adverse numeroase
49. Macrolide Lincosamine
• inhibirea sintezei proteice: • Acţionează pe
subunitatea ribozomală 50 S subunitatea ribozomală
• Spectru larg 50 S
• coci Gram (+) şi (–), bacili Gram (+) • Clindamicină,
• Mycoplasma, Legionella, Lincomicină
Chlamydia, Campylobacter ,
• bacterii Gram + şi Gram
Helicobacter
– anaerobe:
• pacienţi alergici la Penicilină
(Clostridium perfringens,
• Eritromicină, Azitromicină, Bacteroides fragilis)
Claritromicină
50. Oxazolidine
• Linezolid
• Spectru îngust
• DOAR bacterii G +,
– VRE, MRSA
• Subunitatea ribozomală 50 S
52. AB care inhibă sinteza acidului folic
• Sulfamide, Trimetoprim
53. Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
• Definiţie
– Bacterii rezistente = bacteriile care supravieţuiesc
la concentraţii mari de antibiotic, mult mai mari
decât cele din organismul uman.
• Naturală
• Dobândită
54. Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
Naturală - caracter de Dobândită: când o tulpină
specie bacteriană anterior sensibilă
1. Absenţa ţintei de la un anumit antibiotic
acţiune devine rezistentă
– Ex. Mycoplasma • Caracter de tulpină
rezistentă la β-lactamine • Ex. Staphylococcus aureus
• NU are perete celular.
– anterior sensibil la Penicilină,
2. Impermeabilitatea – În prezent 90% dintre tulpinile de
bacteriei pentru Sa = tulpini rezistente la Penicilină
antibiotic
– Ex. Mycobacterium
55. Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
Mecanisme genetice
• Rezistenţa apare indiferent de antibiotic
• rolul antibioticelor : selecţie a tulpinilor rezistente.
• mecanisme cromozomiale
– Mutaţii
=> mutante rezistente => clonă mutantă
57. Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
Mecanisme genetice
• mecanisme extra-cromozomiale
– Achiziţia de material genetic extracromozomial
– Ex.” plasmide R “
58. Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
Mecanisme
• modificarea permeabilităţii bacteriene
• modificarea transportului antibioticului in
bacterie
• modificarea ţintei
• Enzime de inactivare a antibioticului
• Activarea pompelor de eflux
• Combinaţii ale acestor mecanisme.
61. Antibiotic Discovered I ntroduced Resistance
int o Clinical I dentified
Use
Penicillin 1940 1943 1940
Strept omycin 1944 1947 1947
Tetracycline 1948 1952 1956
Erythromycin 1952 1955 1956
Vancomycin 1956 1972 1987
Gentamycin 1963 1967 1970
62. Testarea sensibilităţii bacteriilor la antibiotice
Antibiograma
• Determinarea sensibilitatii/rezistentei
bacteriilor la antibiotice
• Efect bacteriostatic
• Efect bactericid
63. Testarea sensibilităţii bacteriilor la antibiotice
Antibiograma
• !!! Orice infectie bacteriana va fi tratata
numai dupa identificarea bacteriei si
efectuarea antibiogramei
• Metode:
» Metoda dilutiilor
» Metoda difuzimetrica
» E-test
64. Antibiograma
Metoda dilutiilor
• Medii de cultura lichide
• Dilutii de antibiotic intr-un
mediu de cultura favorabil
dezvoltarii bacteriilor
• Cantitati egale din cultura
bacteriana testata
• Incubare
• Metoda de referinţă
• Avantaj major: determinarea
valorii concentraţie minime
inhibitorii (CMI)
65.
66. Antibiograma - Metoda diluţiilor
Citire si interpretare
Mediu de cultura
clar, limpede
tulbure
Se stabileste CMI
(concentraţia minimă
inhibitorie)
CMI – valoare diferită
pentru fiecare bacterie şi
antibiotic
67. Antibiograma
Metoda dilutiilor
!!!!! Reducerea timpului de citire al rezultatelor:
Indicator de pH (virarea culorii mediului apare
mai rapid decat tulburarea lui)
68. Antibiograma
Metoda difuzimetrică
Medii de cultura solide - Mueller
Hinton
AB depuse pe placa însămânţată
cu tulpina bacteriană difuzează
în mediu
Se măsoară DIAMETRUL ZONEI
DE INHIBIŢIE (mm)
Rezultatul se compară cu tabele
standard
70. Antibiograma prin metoda difuzimetrică
Tehnica de lucru
• După identificarea şi izolarea tulpinii
bacteriene
• Se însămânţează cultura bacteriană
(se prepară în prealabil o suspensie
bacteriană=> trebuie sa aiba o
anumita densitate)
• Se însămânţează “în pânză”
• Pe suprafata placii se depun AB
(rondele/ microcomprimate)
• Termostat (24-48h)
• Interpretare
71. Antibiograma prin metoda difuzimetrică
Interpretarea rezultatelor
• Cu o rigla se masoara diametrul
zonei de inhibitie a dezvoltarii
bacteriene (exprimat in mm)
• Se compara cu datele din
tabelele standard
• Rezultatele se exprima:
» Sensibil (S)
» Intermediar sensibil
(IS)
» Rezistent (R)
72. Antibiograma
E-testul
• Combina avantajele cele doua
metode
• Medii de cultura solide
• Benzi impregnate cu AB în
concentraţii descrescătoare
• !!! Citire: locul în care zona de
inhibitie intersectează banda =
CMI
73. • Medii cu sange- pt.
streptococi
• Lowenstein-Jensen-
pt. bacilul TBC
• Pt anaerobi
• !!Se pot studia
efectele asocierilor de
antibiotice
