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Sandrogreco Apresenta%E7%E3o%20rea%E7%E3o%20de%20 Mannich

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Sandrogreco Apresenta%E7%E3o%20rea%E7%E3o%20de%20 Mannich

  1. 1. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí Reação de Mannich Estereosseletiva: Desenvolvimento e Aplicações Reaç Aplicaç Prof. Dr. Sandro José Greco José R1 H+ R2 R1 NH + R 2 CHO N + H 2O R1 H R1 O H+ HO H R4 R3 R4 R3 R1 R1 O N R2 R1 HO H N + R4 R2 H R1 R4 R3 R3 R1 O R1 R1 Ulrich Franz Carl Mannich NH + R 2 CHO + R3 O N R4 + H 2O R1 R4 R2 R3 Síntese de compostos β -aminocarbonilados Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí I – A DESCOBERTA DA REAÇÃO REAÇ Em 1903 – Tollens e Von Marle 1 Rea ção de Mannich Estereosseletiva O O CH2O N CH3 NH4 Cl 3 acetofenona amina terciária Em 1917 – Carl Mannich 2 CH3 CH3 N CH CH2O N CH N 3 NH4 Cl N 3 Reaç O α O C N antipirina H2 3 ------------------------------------------------------------ 1 – Tollens, B.; Marle, V. - Ber. 1903, 36, 1351-1357; 2- Mannich, C. - J. Chem. Soc., Abstracts 1917, 112, 634. 1
  2. 2. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí II – A REAÇÃO DE MANNICH INTERMOLECULAR – Condição Clássica REAÇ Condiç Clá O O O R R5 α R2 H catálise ácida ou básica 4 R1 + N α β R + N 6 Rea ção de Mannich Estereosseletiva R4 R5 R6 R7 R1 R3 solvente R2 R3 R 7 composto carbonilado aldeído ou cetona amina 1 a ou 2a Aduto ou base de enolizável não-enolizável Mannich Nucleófilo Eletrófilo -Aldeídos ou cetonas; -Sais de imínio; -Derivados de ácidos carboxílicos; -Azacetais; -Compostos β −dicarbonilados; -Iminas; Reaç -Nitroalcanos; -Aminais; -Compostos aromáticos ricos em elétrons; -Alquinos terminais Principais eletrófilos eletró Principais nucleófilos nucleó Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí II – A REAÇÃO DE MANNICH INTERMOLECULAR REAÇ O O O Cl Cl Cl NH N N H O TFA:CH 2Cl2 (1:1) Rea ção de Mannich Estereosseletiva Et Et 81% N N OHC Et H H NHBoc Anel aromático com TFA = ácido trifluoroacético alta densidade eletrônica OPMB O OPMB O H O 1. KHMDS, TMSCl, THF, -78 oC H O H H H H H 3C H 2. Me2N=CH 2 I, DMF, 50 oC H 3C H CH3 3. CH 3I, Et 2O CH3 CH 3 OCH3 CH 3 OCH3 4. K 2CO 3, H2O, CH2Cl 2 Cetona enolizável 66% Reaç H 3C O CO 2H N N H O 1. POCl3 (1,2 equiv.) DMF 31% H H H H3C 2. O N O H 3C H 3C H TIPSO O O O O H 3C O 2
  3. 3. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí II – MECANISMOS DA REAÇÃO DE MANNICH INTERMOLECULAR REAÇ H H H R5 R7 O O O H prototropismo Meio ácido H O N + N R4 R5 R4 R5 R6 R7 H R4 R6 R4 R5 Rea ção de Mannich Estereosseletiva H - H2O O R R 4 5 α β R R1 N 6 OH R5 R7 R5 R7 R2 R3 R N N 7 R2 + O R R R1 α R4 R6 R4 R6 4 5 -H α β R R3 íon aminocarbênio R1 N 6 íon imínio R2 R3 R O H 7 α R2 R1 Meio básico R3 bá R3 R3 Reaç O R3 NH + NH R1 R2 + R1 R2 NH R4 R4 R3 R3 R1 R2 + R HO N R3 R3 N N R3 H2C N H2C N 4 R4 + H 2O R4 R4 + H 3O R4 R4 1 2 Intermediário reativo – metileno-bis-amina Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí III – VERSATILIDADE DAS BASES DE MANNICH O O O R2 R1 R3 R3 Rea ção de Mannich Estereosseletiva (-2H) R2 R1 N R4 H2N R4 8 O R3 H2N R4 O O R1 N Ar -HNR2 R1 NR2 R1 7 R2 R2 N alquil-metal 4 X Reaç NH3 - NC5H5.HX NuH -HNR2 Ar HO R3 O O R1 NR2 O R2 X R1 Nu N 5 R1 R2 R2 6 O Ar 3
  4. 4. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí IV – APLICAÇÕES NO DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS APLICAÇ FÁ OCH 3 O Rea ção de Mannich Estereosseletiva Et O OH OH N N N(CH 3) 2 H3C N O N H PrO Tramadol (analgésico) Osnervan (antiparkinsoniano) Moban (Neuroléptico) Falicain (anaestético) OH O H3C O OAc O H H H CH3 H H O N N H O H H3C O H Reaç CH3 O CH 3 OCH3 Be-2254 (anti-hipertensivo) (-)-O-metilshicocina (antitumoral) (+)-Croomina (antibacteriano) Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí V – DESVANTAGENS DA METODOLOGIA CLÁSSICA DA REAÇÃO DE MANNICH CLÁ REAÇ Condições reacionais drásticas e longos tempos reacionais; Formação de subprodutos indesejáveis; Rea ção de Mannich Estereosseletiva O O O O O O NR2 R1 R1 R1 N R1 N R1 R1 R2 R2 R2 R R2 R2 R2 3 R2N 9 10 11 12 Deaminação Poliaminoalquilações Baixo controle da estereosseletividade para cetonas assimétricas; Reprodutibilidade de resultados ruim para cetonas complexas, principalmente impedidas estericamente. Reaç HCHO, (CH3)2NH, HCl N(CH3)2 H O O HCHO, (CH3)2NH, HCl N(CH3)2 H O A reação não ocorre O 4
  5. 5. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí VI – VERSÕES MODERNAS DA REAÇÃO DE MANNICH REAÇ Utilização de eletrófilos pré-formados R N R R R N N N NR 2 Rea ção de Mannich Estereosseletiva R1 N 13 R1 R1 NR 2 R Imina Aminal Hexaidrotriazinas RX HNR2 . HClO 4 CH 3COCl O N R R - [(CH3) 3Si]2O NR2 - CH3CONR2 N N X = Cl, OTf X = Cl R H N R1 NR2 X R1 (CH3) 3SiX, (CH 3)3SiNR2 14 -NR2 NR 2 20 - [(CH3) 3Si]2O R1 (CH 3)3SiX X = Cl, OTf Benzotriazóis X=I Reaç CH 3SiCl3 - CH3Si(OR)Cl2 X = Cl OR 2 O N R OR2 R1 NR2 (H 3C) 3SiO NR 2 R1 NR2 N,O-Acetais 15 Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí VII – REAÇÕES DE MANNICH ESTEREOSSELETIVAS REAÇ VII.1 - REAÇÕES DIASTEREOSSELETIVAS – USO DE AUXILIARES QUIRAIS A geração de um ou mais centros quirais ocorre concomitantemente à formação da ligação C-C Rea ção de Mannich Estereosseletiva - Badía e colaboradores – uso da amida derivada da pseudoefedrina como auxiliar quiral OH R1 OH 1) LDA, LiCl, THF, -78oC N R2 N R1 Ph 2) NPMP Ph O , THF, 0 oC PMPHN O 21a-h R2 H 23a-j 22a-e α-alquil-β-aminoamidas β Entrada Amida Imina R1 R2 Produto Rendimento % r.d. 1 21a 22a Me Ph 23a 86 Maior 99:1 2 21b 22a Et Ph 23b 72 Maior 99:1 3 21c 22a n-Pr Ph 23c 56 Maior 99:1 4 21d 22a n-Bu Ph 23d 34 Maior 99:1 Reaç 5 21g 22a Bn Ph 23e 48 Maior 99:1 6 21e 22a i-Pr Ph 23f 34 Maior 99:1 7 21f 22a t-Bu Ph - Menor que 5 Maior 99:1 8 21h 22a Ph Ph - Menor que 5 Maior 99:1 9 21a 22b Me 3,4-(MeO)2C6H3 23g 77 Maior 99:1 10 21a 22c Me 2-furil 23h 80 Maior 99:1 11 21a 22d Me 2-tienil 23i 83 Maior 99:1 12 21a 22e Me t-Bu 23j 69 Maior 99:1 5
  6. 6. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí - Badía e colaboradores – uso da amida derivada da pseudoefedrina como auxiliar quiral Controle diastereofacial OLi(solvente) n H H OLi(solvente) Rea ção de Mannich Estereosseletiva n Ataque preferencial na face si H3C N H 3C R menos impedida estericamente H PMPH2 N R2 H Formação do diastereoisômero anti OH N R1 Ph R1 OH Ln O Reaç OLi H R2 N (X)nLi H Ph + MeN Me PMPH 2 PMPHN O N R2 Ln Li O 23a-j R2 H HN PMP R1 X = molécula de THF ou de diisopropilamina (DIPA) Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí - Yamamoto e colaboradores – uso de enolatos de lítio como auxiliar quiral X OH O O NH Rea ção de Mannich Estereosseletiva O 1) BuLi, THF, -78oC, 0,5h O 2) Ácido de Lewis Ph X (R,R) 3) N Ph 2,6-bis(2-isopropilf enil)3,5-dimetilf enol (R,R) (R,R) Auxiliar quiral Entrada Aldimina Ácido de Lewis Rendimento % % e.d. 1 X=OCH3 Et2Zn 82 91 2 X=OCH3 Me2Zn 70 92 3 X=OCH3 i-Bu3Al 69 92 Reaç 4 X=OCH3 Et3Al 40 86 5 X=OCH3 BF3.OEt2 34 65 6 X=OCH3 Me3Ga 67 94 7 X=F Et2Zn 55 94 8 X=Cl Et2Zn - - 6
  7. 7. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí - Yamamoto e colaboradores – uso de enolatos de lítio como auxiliar quiral L O Ln-1 M Ln-1 M Rea ção de Mannich Estereosseletiva O O L O *RO *RO Equilíbrio entre as formas U e W do enolato Forma U Forma W (R,R) Ln CH 3 OCH 3 OCH 3 M O N Ph NH O MLn O Li O O Li O N Ph Reaç *RO R H Ataque preferencial na face si Modelo bote torcido Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí - Pilli e colaboradores – uso de íons N-acilimínio como auxiliar quiral O OH H O Rea ção de Mannich Estereosseletiva O OCH3 O 1. H2, Pd-C N Ph OTBS Ph O O N O N 2. NaOMe, MeOH, 110oC O TiCl4, TMSOTf + + CH 2Cl2, -78 oC O OH H O O N Ph O N O r.d = 3:1 butenolidas Reaç Análise de difração de raio-X Aná difraç raio- 7
  8. 8. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí - Williams e colaboradores – uso de enolatos de alumínio da oxazinona como auxiliar quiral Aproximação da imina pela face oposta aos grupos fenilas OH Rea ção de Mannich Estereosseletiva Ph Ph 1. LHMDS Ph H 2N Ph 2. Me2AlCl O O O Cbz N 3. NBn Cbz N O NH O Oxazinona quiral TBSO TBSO NHBn N NH H THF, 1h, -780C 66% - r.d. = 3,3:1 2S,3R-Capreomicidina Mistura inseparável dos diastereisômeros Propriedades tuberculostática - Viallefont e colaboradores – uso da pirrolidinopiperazinediona como auxiliar quiral O O S R Reaç S R 1. 1eq. ZnCl2, Et 2O N N Bn HN H3C OSiCH 3 N N N Bn H 3C S + CH 2Cl2, 8h, - 78 oC O S H 3C OCH 3 S H3C H Ph Ph O 2. Cromatograf ia Ph CO 2CH 3 80%, r.d. = 12:1 Ataque preferencial pela face re da imina Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí O - Li e colaboradores – uso de oxazolidinonas como auxiliar quiral Ph OH Reação tipo halo-Mannich TsN Rea ção de Mannich Estereosseletiva O NHTs O O Preparação de pirrolidinas quirais O Et 2AlI, CH 2Cl2 N Ph N O ou O Ph NTs I O Ph O Ph Ph 82%, r.d. = maior que 95% N O HN Ph Derivados da β− prolina Et Et Al O O Reaç Ph I N O TsN H H Ph Modelo proposto para a indução assimétrica 8
  9. 9. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí VII.2 - REAÇÕES DIASTEREOSSELETIVAS – Uso de Substratos Quirais A) Uso de enolatos - Seebach e colaboradores – Diastereosseletividade anti preferencial Rea ção de Mannich Estereosseletiva Li O O N OTiCl3 O N N N N + Ph + - 70oC Ph Ph - 70oC Ph OLi Ph ant i syn 44%, anti:syn = 4:1 OTiCl3 Reaç N H Ph H Estado de transição estabilizado eletrostaticamente Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí - Katritzky e Harris – Uso de enolatos e benzotriazóis OLi N N N 22 oC, 16h O N O N Sofre uma deaminação Rea ção de Mannich Estereosseletiva + + Pref erencialmente N Ph Ph Ph Benzotriazol ant i syn 48%, anti:syn = 4:1 N N O OSiMe3 CH 3Li, THF OLi N + 25 oC, 1h N N Silil enol éter da cânf ora Reaç Ph endo + exo A razão endo:exo não foi informada pelos autores 9
  10. 10. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí - Holy e colaboradores – Uso de enolato de potássio da cânfora H H 2C=N(CH3) 2 I N(CH 3)2 Rea ção de Mannich Estereosseletiva KH, THF N(CH 3)2 + H O 0 oC OK O O 1R-(+)-cânf ora endo exo 70%, endo:exo = 4:1 Equilíbrio termodinâmico H CHOH HN(CH3) 2 N(CH 3)2 N(CH 3)2 + H H 2, Pt, HCl O O Reaç O endo exo 3-(hidroximetileno)-d-cânf ora 90%, endo:exo = 4:1 Confirmação da diastereosseletividade Confirmaç Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí B) Uso de Boro Enol Éter O N(CH 3)2 O N(CH 3)2 OBBu2 N(CH3) 2 + Rea ção de Mannich Estereosseletiva Ph Ph + Ph Ph Ph Ph N(CH3) 2 ant i syn Temperatura (oC) Tempo de reação Razão anti:syn Rendimento (%) -78 5 a 20 minutos 1:4 33 N 25 6 horas 1:1 90 Ph N 25 16 a 20 horas 17:1 90 Reaç Boro enol éteres são mais nucleofílicos do que os enolatos; nucleofí Os resultados não são reproduzidos Metodologia experimental difícil. difí com outros aminais 10
  11. 11. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí - Nolen e colaboradores – Uso do boro enol éter da cânfora (H3C) 2N N(CH 3)2 Bu 2BOSO2CF 3 N(CH 3)2 Rea ção de Mannich Estereosseletiva H CH 2Cl2 OSi(CH 3)3 OBBu2 O 39%, exo C) Uso de Silil Enol Éter São melhores nucleófilos do que os correspondentes derivados carbonilados ; nucleó Condições reacionais muito mais suaves; Condiç Níveis efetivos de estereosseletividade. - Enders e colaboradores – Uso silil enol éter na síntese de β -aminocetonas acíclicas Reaç O OSiMe3 O R LDA, HMPA, THF R H 3CO NBn2 R NBn2 (CH3) 3SiCl, -70oC BF 3.Et2O, CH2Cl2 HextMe2Si SiMe2tHex SiMe2tHex 100% -95oC α-sililcetona Z:E maior 50:1 94-95%, 92-96% e.d. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí - Enders e colaboradores – Uso do silil enol éter na síntese de β -aminocetonas acíclicas Bn 2 OCH3 H 2C=NBn 2 N R H CH 3 Rea ção de Mannich Estereosseletiva O (H3C) 3Si ou (H3C)3SiO Si(CH3) 2tHex Si(CH3) 2tHex R Estado de transição cíclico Estado de transição acíclico Reação tipo SN2 Reação tipo SN1 Face re do silil enol éter bloqueada pelo grupo Si(CH3)2tHex - Mosher e colaboradores – Uso do silil enol éter da cânfora H H Reaç Zn, (CH 3)3SiCl H 2C=N(CH3) 2 X N(CH 3)2 Br N(CH 3)2 + H O OSi(CH 3)3 O O endo exo X = Cl, 66%, endo:exo = 15:85 X = I, 86% bruto, endo:exo = 03:97 11
  12. 12. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí - Agami e colaboradores – Síntese de γ-oxoaminoácido O OSi(CH 3)3 O OSi(CH3) 3 ZnBr2 O O NHCH 3 + Ph N SPh (H3C)3SiO 22 oC, 2h Ph N CO 2H Rea ção de Mannich Estereosseletiva CH3 37% CH3 75% Diastereoisômero formado exclusivamente O OSi(CH 3)3 Ataque nucleofílico ocorrendo pela face re Ph N Nucleóf ilo CH3 D) Uso de Enaminas e Iminas - Rish e Esser – Uso de enaminas e sais de imínios Reaç O O OCH 3 N H 2C=N(CH3) 2 [AlCl4] N(CH 3)2 N(CH 3)2 + THF, -70 oC a 20 oC 79%; 65% e.e. Ocorre racemização da base de Mannich durante o procedimento de workup tradicional racemizaç tradicional Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí - Vinkovic e Sunjic – Proposta de estado de transição para a reação de Mannich com enaminas O H 3CO H2C N O [AlCl4] H 3CO N N N Rea ção de Mannich Estereosseletiva H RN Ar O THF, -78 oC a 0 oC H H CH3 95% e.e. tBu Estado de transição tipo aldol Surpreendentemente o ataque do sal de imínio ocorre pela face mais impedida estericamente. imí - Martens e Kossenjans – Reação com enaminas altamente diastereosseletiva N N O Reaç H 1) NaI, (CH3) 3SiCl, NEt3, CH3CN + HCl 6N * I Ph N 2) O N * H H Ph 44-78% r.d. anti/syn 98:2 r.d. anti/ syn 98:2 12
  13. 13. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí Como explicar a diastereosseletividade anti e a ausência da sua redução quando usa-se mistura E:Z de enaminas? - Viehe e colaboradores– Proposta de mecanismo do tipo cicloadição [2+2] R3 R3 R2N R 2N Rea ção de Mannich Estereosseletiva R'N R'N NR' NR2 O NR2 R1 R2 R2 R1 Hidrólise R1 R3 R1 R3 R3 R2N R3 R2 R2 R 2N R1 anti R2 R1 Favorecido R'N R2 R'N R2N R 2N R3 R3 Reaç R'N R'N R2 R2 NR' NR2 O NR2 R1 R1 Hidrólise R1 R3 R1 R3 R2N R2 R2 R3 R 2N R3 R1 syn R2 R1 Desfavorecido R'N R2 R'N Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí - Arend e Rich – Uso de iminas na reação de Mannich N(CH 3)2 NPr O N(CH3) 2 Ph Cl Ph Rea ção de Mannich Estereosseletiva CH 2Cl2, -80 oC a -30 oC 62%, 99 r.s NHR' R' NHR' N R4 R2 R4 R2 R4 R2 R3 R3 NR'' R3 X R1 Reaç R1 R1 R''N R''N O NR'' NR'' O R4 R'HN R'HN R4 R2 R1 R1 R3 R2 R2 R3 R3 R4 R2 R3 R4 Produto majoritário Estericamente favorecido Estericamente desfavorecido Produto minoritário 13

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