Este documento resume los avances en el tratamiento de la hepatitis C, incluyendo: 1) Nuevas combinaciones de fármacos como sofosbuvir, simeprevir y ledipasvir han aumentado las tasas de curación a más del 90% en algunos genotipos y poblaciones. 2) Estudios recientes demuestran tasas de curación superiores al 90% incluso en pacientes con cirrosis tratados con régimenes de 12 semanas. 3) El tratamiento con sofosbuvir antes del trasplante hepático puede prevenir la recurren

1. Manuel Romero-Gómez.
Unidad Médico-Quirúrgica de
Enfermedades Digestivas y ciberehd.
Hospital Universitario de Valme.
Universidad de Sevilla.
Optimización del
tratamiento de la
hepatitis C

2. El Virus de la Hepatitis C
Replica a través de una ARN polimerasa,
sin actividad correctora de errores.

3. SVR REDUCES MORTALITY
Van der Meer AJ, et al. JAMA. 2012; 308(24):2584-2593.

4. Treatment of Hepatitis C
Peginterferon
+
Ribavirin
+
Boceprevir/Telaprevir/Sofosbu
vir/Simeprevir
Genotype 1,4
Peginterferon
+
Ribavirin
+
Sofosbuvir
Genotype 2, 3
Ribavirin
+
Sofosbuvir
Sofosbuvir+Simeprevir
Sofosbuvir+Daclatasvir
Sofosbuvir+Ledipasvir
ABT450/r+ABT267+ABT333

5. Evolución de la tasa de curación de la
hepatitis C Gen 2&3
16%
29%
69%
76%
0
25
50
75
100
IFN 24 w IFN 48 w I+R PEG+R
SVR
1990 1995 1998 2002
10/64 116/15392/15618/63

6. Nuevos tratamientos en genotipos 2&3
Tasa de RVR
65%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
RVR
MEDIA
n=71
n=55
n=341
n=268
n=281
n=712
n=208

7. All
(n=1469)
RVR:
16 weeks: 67%
24 weeks: 64%
No RVR:
16 weeks: 33%
24 weeks: 36%
p=0.02
RVP
79
85
25
50
75
100
16 weeks 24 weeks
26
45
0
25
50
75
100
16 weeks 24 weeks
SVR
ACCELERATE STUDY: Optimization of treatment
with PEG-IFN + RBV
Shiffman ML, et al. N Engl J Med 2007;357:124–34. RVR: rapid virological response
JLC06

8. ACCELERATE STUDY: Optimization of treatment
with PEG+RIBA
Shiffman ML, et al. N Engl J Med 2007;357:124–34.
JLC07

9. All
(n=1469)
RVR:
16 weeks: 67%
24 weeks: 64%
No RVR:
16 weeks: 33%
24 weeks: 36%
p=0.02
RVP
79
85
25
50
75
100
16 weeks 24 weeks
26
45
0
25
50
75
100
16 weeks 24 weeks
SVR
ACCELERATE STUDY: Optimization of treatment
with PEG-IFN + RBV
Shiffman ML, et al. N Engl J Med 2007;357:124–34. RVR: rapid virological response
JLC08

10. N-CORE STUDY: Optimization of treatment with
PEG-IFN + RBV
Cheinquer H, et al. Hepatology 2012;56:S156. NA: not available; ITT: intent to treat
ITT (n=188) Study completers (n=153)
Patients without an RVR at Week 4 but with HCV <15 IU/mL or >2 log drop at Week 12
P=0.02
P=ns

11. DAA in Genotype 3
JLC19

12. Sofosbuvir in Genotype 3

13. Sofosbuvir in Genotype 3

14. Sofosbuvir in Genotype 3

15. 15Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085
SOF + RBV for 24 Weeks for HCV GT 3
VALENCE Virologic Response and SVR12
 At Week 4, 100% of patients had HCV RNA below LLOQ
 High SVR observed with all oral regimen of SOF + RBV for 24 weeks in GT 3 patients
 No S282T mutations were observed by population or deep sequencing
Noncirrhotic
212/250 12/13
94
86/92
Naïve,
Noncirrhotic
87
87/100
Experienced,
Noncirrhotic
92
Naïve,
Cirrhotic
60
27/45
Experienced,
Cirrhotic
SVR12(%)
0
20
40
60
80
100
85
Overall
212/250
Overall
Cirrhotic

16. 16Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085
SOF + RBV for 12 Weeks for HCV GT 2 and 24 Weeks for GT 3
VALENCE Safety Summary
n (%)
GT 2/3*
SOF + RBV
12 wk
(n=84)
GT 3
SOF + RBV
24 wk
(n=250)
Any adverse event (AE) 72 (86) 228 (91)
AE Grade ≥3 3 (4) 17 (7)
Serious adverse event (SAE) 0 10 (4)
AE leading to discontinuation 1 (1) 1 (< 1)
Death 0 0
* Eleven GT3 patients that completed 12 weeks of SOF + RBV were included in safety analysis
SOF + RBV has a low rate of discontinuation due to AEs, similar to all past
Phase 3 trials for 12-24 weeks

17. SOF + PegIFN + RBV in HCV GT 3 Treatment-Experienced Patients
LONESTAR-2 Virologic Response
Lawitz E, et al. AASLD 2013. Washington, DC. Oral #LB-4
20/24* 10/12 10/12
SOF + PegIFN + RBV achieved high SVR rates in both noncirrhotic and cirrhotic
TE GT 3 patients with historically low response rates and limited treatment options
*2 relapses; 2 lost to follow-up10/12†

18. All-oral SOF + daclatasvir ± RBV
• Showed no need for RBV
Sulkowski M, et al. N Engl J Med 2014;370:211–21. TE: treatment experienced; TN: treatment naive
SVR12(%)
GT 1
TN
GT 1
TE
GT 2
TN
GT 3
TN
24 W12/24 W
JLC17

19. Genotype 3
Naïve
Peg+RBV
4w
RVR
Peg+RBV 16w-24w
Non-RVR
SOF+RBV 24w
Treatment
Experienced
SOF+RBV 24w

20. Respuesta viral sostenida en genotipo 1
7%
36%
46%
79%
0
25
50
75
100
IFN 48 w I+R Peg+Riba IP+Peg+RBV
SVR genotipo1
D25% +Riba
McHutchinson et al. NEJM 1998; Manns et al. Lancet 2001; Fried et
al. NEJM 2002; Hezode et al. NEJM 2009
D10% +Peg D30% +RGT

21. Nuevas variables implicadas en la toma de
decisiones en la era de la triple terapia
TIPO DE RESPUESTA PREVIA
RESPUESTA VIRAL SEMANA 4
GENOTIPO IL28B
GENOTIPO VIRAL: Subtipo 1a/1b
CARGA VIRAL BASAL
FIBROSIS
FACTORES METABÓLICOS: RI, LDL y GGT.

22. QUEST-1/QUEST-2: Simeprevir (IP) + PR (G1 Naïve)
PROMISE: SMV + PR (G1 recidivantes)
Jacobson I, The Liver Meeting 2013 #1122. Forns X The Liver Meeting 2013 #1092
84
60
55
34
0
20
40
60
80
100
F0-F2 F4
SMV + PEG-IFN/RBV PBO + PEG-IFN/RBV
RVS12(%)
82
74
41
26
0
20
40
60
80
100
F0-F2 F4
SMV + PEG-IFN/RBV PBO + PEG-IFN/RBV
La respuesta depende del genotipo (70% vs 86% RVS)
Genotipo 1a, hay que investigar polimorfismo Q80K (58%)
En Cirrosis nullresponder 31%.
SEGURIDAD: Hiperbilirrubinemia y fotosensibilidad. DC EAG 3%
G1 No tratados G1 Recidivantes

23. Sofosbuvir (NI)Estudio NEUTRINO
respuesta según grado de fibrosis
100
91 89
78
0
20
40
60
80
100
Grado de Fibrosis
RVS12/%)
F0 F1-2 F3 F4
Cirrosis
SOF + PR
12 sem
(n=327)
EA Grado ≥ 3, %
No 14
Si 17
EAG, %
No 1
SI 2
D/C por EA, %
No 2
Si 2
Patel K. The Liver Meeting 2013 #1093
Efectos secundarios similares en pacientes con y sin cirrosis
La trombopenia no modificó los resultados
124/137 34/38 32/4116/16
N=232
327 pacientes Genotipo 1,4,5 y 6. Tratamiento Sofosbuvir + PR/12 sem

24. HCV
DMT2
Descom-
pensación
Plaquetas
IL28B
CT/TT
Genotype
1a
Gen 3
Null
Responder
Barreras en el tratamiento de los pacientes
con cirrosis hepática C
Albúmina < 3,5 g/dl
Plaquetas < 100.000

25. CUPIC: SVR12 & Safety
*Missing data for 63 patients
Severe complications include death, hospitalisation and hepatic decompensation
Platelets
≤100,000/mm3
Platelets
>100,000/mm3
Albumin
<35 g/L
N
SAE, n (%)
SVR12, n (%)
37
19 (51.4%)
10 (27.0%)
31
5 (16.1%)
9 (29.0%)
Albumin
≥35 g/L
N
SAE, n (%)
SVR12, n (%)
74
9 (12.2%)
27 (36.5%)
306
19 (6.2%)
168 (54.9%)
Hézode C, et al.
presented at Viral Hepatitis Meeting 26 September 2013
F0 F1 F2 F3 F4
Liver
cancer
Albumin < 3.5 g/dl
Platelets < 100.000
Fibroscan
> 7.5 kPa

26. Pacientes Naïves

27. Pacientes
No Respondedores

28. Making decision
Selection of patients
Chance of achieving SVR
Needs to treat
Safety
F2 F4

29. Simeprevir (IP) + Sofosbuvir (NI) + RBV
Estudio COSMOS:Pacientes con Fibrosis avanzada
RVS4Pacientes(%)
12 semanas tratamiento
7/7 12/12 7/7 14/1526/2714/14
100
100 100
96.3
100
93.3
0
20
40
60
80
100
Total Naives Nulls
SMV/SOF SMV/SOF/RBV
14/14 26/27 7/7 12/12 7/7 14/15
• Cohorte 2: No tratados y Null Responders (METAVIR F3-F4). 47% F4 y 54% NR
– G 1a 78% (Q80K en 50%)
– 12 sem de tratamiento . RVS 4 en Brazos 3 y 4 (12 semanas)
– Cirrosis con RVS4 (17/18: 94%)

30. Sofosbuvir (NI)+Ledipasvir(NS5A) en
pacientes G1: ION-1, ION-2
97.7 99.197.2 99.1
0
20
40
60
80
100
12 sem 12 sem 24 sem
SOF+LDV SOF+LDV+RBV
Gilead. Press releases. Diciembre 2013
209/214 211/217
102/109 107/111 108/109 110/111
ION-1. G1 No tratados
N=865 15% Cirrosis
ION-2. G1 tratados
N= 440 20% Cirrosis
RVS12(%)
93,6 96,4

31. Estudio M13-099 (TURQUOISE II):
Cirrosis G1 compensados
92
96
0
20
40
60
80
100
12 sem 24 sem
ABT-450r+ABT-267+ABT-333+RBV
Abbvie Press Release Enero 2014
RVS12(%)
191/208 165/172
• 380 pacientes con cirrosis compensada
• Fármacos
– ABT-450r (IP) (150/100 mgr)
– ABT-267 (NS5A) (25 mgr)
– ABT-333 (NNI) (250 mg)
– RBV 15 mg/Kgr
• Efectos adversos
– Cefalea, nauseas
– DC 2% (12 w) 2% (24 w)
• Recidivas:
– 6% 12 w
– 2% 24 w

32. SOF+RBV en pre-TOH
Prevención de recidiva VHC post TH
pRVT 12SOF 400 mg + RBV 1000‒1200 mg (n=61)
Curry MP. The Liver Meeting 2013 #213
• Criterios de inclusión:
- Pacientes en lista de espera de TH con función hepática conservada
- Child Pugh ≤ 7, MELD < 22.
- CHC con criterios de Milán.
• IS: Tacrolimus + Prednisona ± Micofenolato
• Tratamiento con SOF + RBV hasta el TH (en principio 24 semanas, máximo 48
semanas)
• Objetivo primario: Prevención de la recidiva VHC. pRVT
N=61 tratados. 44 TH

33. 93
64
0
20
40
60
80
100
Respuesta virológica post TH
SOF+RBV Prevención de recidiva VHC post TH
BL 1 2 3 84
Study Week
MeanChangein
HCVRNA±SD(log10IU/mL)
Trasplante pTVR
Respuestaviral(%)
41/44* 25/39*†
HCV RNA Change from Baseline (n=61)
Curry MP The Liver Meeting 2013 #213
Respuesta Viral
*3 subjects were >LLOQ at transplant
†1 subject has not reached PTVR12, 1 subject LTFU at Week 8 post transplant
SOF+RBV fue bien tolerado y eficaz en pacientes con cirrosis (18% de SAE no relacionados)
Previno la recurrencia VHC en 64% de los pacientes Con RNA VHC < 25 UI/mL

34. 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330
Días con RNA VHC TND antes del TH
SOF+RBV en pre-TOH Prevención de recidiva
Días RNA VHC no detectable antes de TH
Sin recurrencia (n=28) Recurrencia (n=10)
Media días TND
• Sin recurrencia: 95
• Recurrencia: 5.5
p <0.001
>30 días TND
OR (95% CI): 1.042 (1.01-1.08) p=0,007
Curry MPThe Liver Meeting 2013 #213

35. Tratamiento antiviral recidiva VHC post TH
• Peg-Riba: 30% RVS
– 40% uso EPO
– 30% Suspensión
• Triple terapia
– Interacciones con Inmunosupresión, en la absorción
(P-glycoprotein) y en el metabolismo hepático
(CYP3A4)
CsA reducir ~ 1/4 (200 mg/d to 50 mg/d)
TAC reducir ~ 1/30 (2 mg/d to 0.5 mg/sem)
Telaprevir: Ajuste IS
CsA reducir ~ 1/2 (200 mg/d to 100 mg/d)
TAC reducir ~ 1/8 (4 mg/d to 0.5 mg/d)
Boceprevir: Ajuste IS
Coilly A Liver Int 2013

36. Telaprevir o Boceprevir + PegIFN/RBV en el
tratamiento de la recurrencia VHC post-TH
Faisal N. #63; Coilly A. #216; Brown KA. #3. Todd Strawitz R #461 . The Liver Meeting 2013
Estudio VHC G1 Triple terapia
Respuesta
virológica
Seguridad
Multicéntrico
Canada
N=76
TPV n=35 (LI)
BOC=41 (100% LI)
EOT: 77%
RVS12: 58.3%
DC precoz 30%
EAG 25%
Anemia < 8 g/dL + EPO, 43%
Trasfusion 50%
Multicéntrico
Europa
N=79
TPV n=44 (43% LI)
BOC n=35 (100% LI)
EOT: 50.6%
RVS12: 48.6%
DC precoz 56 %
Anemia, 95%
Transfusión, 49%
Exitus 7,6%
Multicéntrico USA
REFRESH Study
N=46 Telaprevir BID No LI
RVR: 53%
RVS12 60%
DC precoz 13%
EAG 15%
Anemia 48%
I. Renal 13%
Multicéntrico USA
CRUSH-C Cohort
N=125
TPV n= 112 (90% LI)
BOC N= 13
EOT: 66%
RVS12: 59%
I Renal 41%
Trasfusiones 56%, EPO 84%
Exitus 7%,

37. Charlton M The Liver Meeting 2013 #LB-2
SOF + RBV en la recidiva post-TH VHC
• Criterios de inclusión:
– TH ≥ 6 meses y ≤ 150 meses
– Child-Pugh≤ 7 y MELD ≤ 17
– Exclusion: Prednisona > 5 mg/dia
– Cualquier genotipo, no tratados o no respondedores
• Objetivo: RVS12 en recidiva VHC post TH
• 40 Pacientes Recidiva VHC (Ningún caso de HCF)
– G1 83%. IL28B CC 33%
– Cirrosis 16/40 (40%). HCF 0
– Tratamiento previo 88%.
– Años desde TH: 4.3
SOF 400 mg + RBV (dosis 400 -1200 mg) SVR 12
Pacientes con
Recurrencia
VHC post TH
N=40
0 12 36Semanas 24

38. 100
Charlton M The Liver Meeting 2013 #LB-2
RNAVHVIndetectable(%)
77
0
25
50
75
100
Sem 4 EOT RVS4
27/35*39/3940/40
100
1 patient still on treatment,
*4 patients have not reached SVR4 visit.
SOF + RBV en la recidiva post-THO
Post-Liver Transplant Study Design
• SOF 400 mg QD + RBV x 24 semanas
– Recidiva en 8 pacientes (22.5%)
• Seguridad
– EAG: 6/40 (15%).
No relacionados con SOF
– Suspensión por EAs, n=2
– Anemia, n=6 (15%)
– Sin episodios de rechazo
– Sin Interacción con IS
• 4 casos con TAC se aumento dosis

39. Forns X. The Liver Meeting 2013. #1084
SOF + RBV±PegIFN en la recidiva grave VHC post-TH
Uso compasivo
SOF 400 mg + RBV± PEG SVR 12
Recidiva grave
VHC post TH
N=44
83
6064
50
56
0
20
40
60
80
100
RV sem 24 RVS 12
RNAVHVIndetectable(%)
SOF + R SOF + R +PEG Global
• Pacientes
– 32 SOF+RBV; 12 SOF PR
– 20 Casos de HCF
– MELD 6-43
• Seguridad Clínica
– EAG con tto 1 (2.3)%
– DC EAG 3 (6.8%)
• Evolución Clínica
– 64% pacientes mejoraron
– 11% Estable
– 25% Emperoramiento
0 48 60Semana 24