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Aula reposição hormonal masculina - Mitos e Verdades - HCFMUSP

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Aula reposição hormonal masculina - Mitos e Verdades - HCFMUSP

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Aula reposição hormonal masculina - Mitos e Verdades - HCFMUSP

  1. 1. Highlights Reposição Hormonal no DAEM Dr. Conrado Alvarenga Médico da Divisão de Urologia HC-FMUSP
  2. 2. Massachusetts General Hospital, Boston. Endocrine Unit, Massachusetts General Hospital,
  3. 3. Testosterone therapy is prescribed for millions of men each year, and the number is increasing rapidly. Prescription sales of testosterone increased by 500% in the United States between 1993 and 2000. Liverman CT, Blazer DG. Testoster- one and aging: clinical research direc- tions. Washington, DC: National Acade- my of Sciences, 2004.
  4. 4. Most testosterone prescriptions are written to treat non-specific symptoms, such as fatigue or sexual dysfunction, when accompanied by testosterone levels below the laboratory reference range.
  5. 5. More than 80% of circulating estradiol in men is derived from the aromatization of testosterone. Thus, as serum testosterone levels decline, there is a concomitant decline in serum estradiol levels.
  6. 6. The potential role of estrogen deficiency in the pathogenesis of other consequences of hypogonadism, such as alterations in body composition or sexual function, is largely unknown ESTROGENIO???????
  7. 7. 2 COORTES COM HOMENS 20-50 ANOS COM TT NORMAL TODOS RECEBERAM ZOLADEX 3,6 – SEMANAS 0,4,8 E 12 RANDOMIZACAO 1- PLACEBO, E DOSES VARIADAS DE GEL POR 16 SEMANAS 2- PLACEBO, E DOSES VARIADAS DE GELPOR 16 SEMANAS + ARIMIDEX
  8. 8. Participants were seen every 4 weeks. At each visit, fasting blood samples were obtained to measure gonadal steroid levels, and questionnaires were administered to assess physical function, health status, vitality, and sexual function.
  9. 9. At baseline and week 16, body fat and lean mass were assessed by means of dual-energy x-ray absorptiometry (DXA); subcutaneous- and intraabdominal-fat areas and thigh-muscle area were measured by means of computed tomography (CT); and lower-extremity strength was de- termined by means of a leg press. Data on bone homeostasis (bone-turnover markers and bone mineral density), risk factors for cardiovascular disease (blood pressure, lipids, and insulin sensi- tivity), and levels of leptin and prostate-specific antigen were also collected but are not included in the present report.
  10. 10. In cohort 1, the percentage of body fat increased significantly in men who received 0 g, 1.25 g, or 2.5 g of testosterone daily, as compared with men who received 5 g daily, and it decreased significantly in men who received 10 g of testosterone daily, as compared with each of the other groups Lean mass decreased significantly in men who received placebo or 1.25 g of testosterone daily, as compared with men who received 2.5 g, 5 g, or 10 g of testosterone daily
  11. 11. Thigh-muscle area decreased significantly in men who received placebo or 1.25 g of testosterone daily, as compared with men who received 5 g of testosterone daily, and it increased significantly in men who received 10 g of testosterone daily, as compared with all the other groups Leg-press strength decreased significantly in men who received placebo, as compared with men receiving 2.5 g, 5 g, or 10 g of testosterone daily
  12. 12. Cohort 2 = com arimidex In cohort 2, the percentage of body fat increased in all groups when the aromatization of testosterone to estradiol was inhibited. A finding that suggests a predominantly estrogenic effect
  13. 13. Cohort 2 = com arimidex Total body lean mass decreased significantly in men who received placebo, as compared with those who received 1.25 g, 2.5 g, or 10 g of testosterone daily A finding that implies an independent effect of testosterone
  14. 14. Effects of Testosterone with and without Aromatase Inhibition on Sexual Function In cohort 1, sexual desire decreased progressively with declining testosterone doses, from 10 g to 0 g of testosterone daily, and all dose groups differed significantly from one another except for the 2.5g and 5g dose groups Erectile function worsened significantly in men who received placebo, as compared with men who received testosterone
  15. 15. In cohort 2, sexual desire declined significantly in men who received placebo, as compared with men in the three highest dose groups, and declined more in men who received 1.25 g of testosterone daily than in men in the two highest dose groups Erectile function decreased more in men who received placebo than in men who received testosterone
  16. 16. Comparação with and without Aromatase Inhibition on Sexual Function In the groups that received testosterone, inhibition of estrogen synthesis (cohort 2), as compared with intact estrogen synthesis (cohort 1), was associated with significant increases in the percentage of body fat (P<0.001), subcutaneous­fat area (P<0.001), and intraabdominal­fat area (P=0.002) and with significant decreases in sexual desire (P<0.001) These findings provide additional evidence of an independent effect of estradiol on these measures
  17. 17. We found that lean mass, muscle size, and strength are regulated by androgens; fat accumulation is primarily a consequence of estrogen deficiency; and sexual function is regulated by both androgens and estrogens. Delineation of the degrees of hypogonadism at which undesirable consequences develop and of the relative roles of androgens and estrogens in each outcome should facilitate the development of more rational approaches to the diagnosis and treatment of hypogonadism in men.
  18. 18. 12 Urologistas
  19. 19. Integração da Sociedade Americana 1. Guidelines da Sociedade Int. Andrologia (ISA) 2. Sociedade Européia de Urologia (EAU) 3. ISSAM 1. Sociedade Americana de Andrologia (ASA) 2. EAA ( Academia e. Andrologia) Consenso publicado Euro J Urology e Euro J. Endrocrinol – Tampa 2008
  20. 20. IMPORTANCIA NO BRASIL 1. Crescimento exponencial de homens > 60 anos – como PEA 2. Vida sexual ativa prolongada > 60/70 anos 3. Crescimento do país = > poder aquisitivo 4. Maior exigência de performance Sub Avaliados
  21. 21. Subavaliação e subtratamento Problemas encarados como normais Geralmente não se conhece os efeitos da queda gradual da testosterona Outras especialidades – receio de reposicão Mitos (falta de conhecimento) Papel da mulher fundamental
  22. 22. QUADRO CLINICO Diminuição libido (*) Queda Massa M. Aumento Gordura C. Perda Massa Ossea Disfunção Erétil Alterações Humor
  23. 23. De 32 sintomas possivelmente associados à queda dos níveis de testosterona, nove confirmaram guardar relação direta com ela Ligados à sexualidade (frequência diminuída de ereções matinais espontâneas, de pensamentos eróticos e disfunção erétil), Físicos (dificuldade de praticar exercícios como correr ou levantar objetos pesados, incapacidade de andar mais de 1 km e de ajoelhar e levantar sem ajuda) “psicológicos” (falta de energia, fadiga e tristeza).
  24. 24. Diagnóstico de DAEM • Testosterona Total ( 7 - 11h da manhã) • > 350/380 – sem indicação de reposição, qual a crítica a este critério? • < 230 – reposição em todos • 230 – 380 = avaliar caso a caso e pede SHBG = Testosterona livre calculada • Cuidado com obesos – importância de T livre biodisponivel (SHBG reduzido) • T livre < 65 = reposição
  25. 25. Diagnóstico Patologias Agudas Podem suprimir temporariamente os niveis de Testosterona Total Patologias crônicas DM, DPOC, OBESIDADE, SIND METABOLICA + Fatores de Risco para DAEM
  26. 26. Exames pré reposição Hemograma completo e coagulograma PSA total e livre (TR) Densitometria óssea ( > 65 anos ) Testosterona total, T livre, glicemia, TSH, T4 livre, creatinina, SHBG, prolactina, FSH e albumina. Colesterol T e F
  27. 27. Diagnóstico de DAEM • T livre salivar = substituto independe dos niveis de albumina e SHBG ( laboratório Jablonka- Itaim) Testosterona livre tem atividade biológica mas ligada a SHBG não Homens com hipogonadismo geralmente tem SHBG elevado ( disf hepática e hipertireoidismo tb)
  28. 28. METAS NA REPOSICAO HORMONAL Massa Muscular e osséa comprovados por densitometria (nivel 1a) e medidas antropométricas Efeitos sobre melhora DM e resistência a insulina ainda incertos Libido comprovado (nivel 1b) Disposição fisica e melhora do humor
  29. 29. Os implantes extruídos eram limpos, secados e pesados para determinar a massa de testosterona liberada em comparação com a função linear do tempo acima de 120 dias.
  30. 30. Farmacocinética Para cada tubo contendo 200 mg de testosterona, a taxa estimada de absorção foi de 1,3 mg/dia, baseada no peso remanescente de 59 implantes extruídos que exibiram taxa linear de absorção durante mais de cem dias após implantação (Handelsman et al., 1990)
  31. 31. • Effects on sexual interest = 3 weeks plateauing at 6 weeks. • Changes in erections/ejaculations = require up to 6 months. • Effects on depressive mood = detectable after 3–6 weeks with a maximum 18–30 weeks. • Effects on erythropoiesis = evident at 3 months, peaking at 9–12 months. • Effects on lipids = after 4 weeks, maximal after 6–12 months. • Insulin sensitivity may improve within few days, but effects on glycemic control become evident only after 3–12 months. • Changes in fat mass, lean body mass, and muscle strength = within 12– 16 weeks, stabilize at 6–12 months, but can marginally continue over years. • Effects on bone are detectable already after 6 months while continuing at least for 3y POLIMORFISMO DO RECPETOR ANDROGENICO
  32. 32. Papel testosterona na ereção Essencial para a manutenção do metabolismo dos corpos cavernosos do pênis e da sua integridade estrutural e funcional, que regulam o mecanismo de veno-oclusão da função erétil. Diminuição das trabéculas das células lisas dos corpos cavernosos, um queda da síntese do NO no endotélio vascular e produz alterações estruturais dos nervos dorsal e cavernosos do pênis Acúmulo de células gordurosas e tecido conjuntivo nos corpos cavernosos, diminuindo o numero células responsáveis pelo relaxamento do pênis A reposição hormonal pode desempenhar papel fundamental na recuperação da fisiologia da ereção
  33. 33. Homens com baixos índices de testosterona e que não respondiam bem aos inibidores da PDE-5 passaram a responder melhor após a reposição hormonal. Antes de iniciar tratamento para DE = guideline mandatório dosagem de T total
  34. 34. Acompanhamento PSA e TR semestrais Densitometria anual Hematócrito semestral (eritrocitose – homens acima de 70 com injetáveis) Elevação de PSA = biópsia PR ( e implante? )
  35. 35. Contra Indicações • Apnéia do sono não tratada • Insuficiência Cardiaca CF II – médios esforços • Ht > 52% • Hiperplasia prostática benigna ( relativa – depende dos sintomas HPB ) • História de CA próstata já tratado – !!!!!!! ***** • Levar em conta HX familiar de Ca próstata
  36. 36. Subcutaneous T pellet implants have been available in the United States since 1972 and afford several advantages over other T formulations 100% patient compliance Avoidance of the peaks and troughs found with injectable treatments Lower risk of drug transfer from patient to others Maintenance of a stably elevated serum T level. While T pellets are used to treat androgen deficiency, limited data exist regarding their pharmacokinetics and side effect profiles (Cavender and Fairall, 2009). Furthermore, the incidence of erythrocytosis and effects on lipid profiles is relatively unknown for T pellets.
  37. 37. Trabalhos Importantes J Urol. 2005 Feb;173(2):533-6.Testosterone replacement therapy after primary treatment for prostate cancer A cohort of hypogonadal patients treated with radical retropubic prostatectomy (RRP) for organ confined prostate cancer to determine if testosterone replacement therapy (TRT) could be efficacious and administered safely without causing recurrent prostate tumor 19 MESES DE SEGUIMENTO – 10 PACIENTES POS PRR TT 197 – 591 ( P≤0,0002) MELHORA DOS FOGACHOS E ENERGIA NENHUMA RECORRENCIA APOS 19 MESES TODOS COM PSA < 0,1
  38. 38. Testosterone Replacement for Hypogonadism After Treatment of Early Prostate Cancer With Brachytherapy • Pacientes tratados com braquiterapia entre 1996 e 2004 + hipogonadismo sintomático – 31 homens • TRT iniciando em média 2 anos após • Duração de tratamento em média de 4,5 anos • 200 mg ciprionato de testosterona 21/12d
  39. 39. In highly select patients after RRP TRT can be administered carefully and with benefit to hypogonadal patients with prostate cancer.
  40. 40. A vanguarda na reposição hormonal ! “ Goodbye Androgen hypothesis, Hello Saturation Model”
  41. 41. Principio da uro-oncologia > 70 anos Hipótese androgênica para o câncer de próstata Surge com 2 prêmios Nobel - Charles Huggins e Clarence Hodges (1941) - Cancer Research 1941 – castração = regressão do câncer metastático e administração de T = elevação da FA
  42. 42. Desenvolvimento da teoria – até 80 • CAp é androgênio dependente • Niveis elevados de T contribuem para desenvolvimento de CAp • Niveis reduzidos de T diminuem riscos de CAp • T = alimento para o incêndio
  43. 43. E o que parecia estar errado? • Biópsias em homens com níveis baixos de T antes da reposição hormonal • 15% de câncer de próstata em homens com PSA normal e toque retal normal. (JAMA 2004 e Urology de 2006) • 1 em cada 7 homens com níveis reduzidos de T tinham CAp oculto – Efeito protetor dos níveis baixos de T ?
  44. 44. E como derrubar o resultado de 1941 da progressão do cancer em homens com CA EIV e que receberam T? Análise do trabalho – apenas 18 dias, 2 homens e com FA (não se usa mais) – pouco tempo, não suficiente para saturar.
  45. 45. Idéia central Androgênios possuem capacidade finita e limitada de estimular tecido prostático, benigno e maligno.
  46. 46. Braço Placebo Estudo REDUCE – Dutasterida J Urol 2004 • Relação entre T/DHT e biópsias no braço placebo – que não recebeu Avodart • 8.122 homens – 4.073 foram placebo • Destes 3.255 – BIOPSIAS • Resultados destas BX versus T/DHT
  47. 47. Curva de resultados - saturação
  48. 48. Derrubemos todos os mitos sobre o uso de testosterona, usando como arma o conhecimento científico baseado em evidências !!!!!!

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