Hematopoese e Leucemia: da
normalidade à patologia
Profa Mariana Bohns Michalowski
Serviço de Oncologia Pediátrica/HCPA
De...
Plano
• Hematopoese
– Definição
– Fisiologia
– Aspectos essenciais
• Leucemia e leucemogênese
Definição
• Formação e desenvolvimento das células
sanguíneas (3 linhagens)
• Ocorre a partir de um precursor comum
plurip...
Hematopoiese Embrionária e Fetal
Hematopoiese Mesoblástica
 Saco Vitelino
2 - 3 sem. após fertilização
Ilhotas Sangüín...
Hematopoiese Embrionária e Fetal
Hematopoiese Definitiva
Fígado - 9 sem. gestação
eritropoiese normoblástica e extravas...
ONDE TUDO COMEÇA?
STEM CELL OU CÉLULA TRONCO
Definições
• Stem cells: células clonais raras capazes de
– Auto-renovação (evitam encurtamento fatal do
telomero)
– Difer...
Histórico
• 1961: Till and McCulloch
– Células clonogênicas capazes de:
• regenerar as colônias mieloeritróides no baço de...
MPP x HSC
-Maior potencial mitótico
-Menor auto-renovação
Independência
• Durante ou após a divisão celular as células
filhas devem decidir o seu destino:
– Permanecer HSC
– Difere...
COMO?
Mecanismo de diferenciação e
maturação
• Processo em etapas
• Expressão alternada de :
– Fatores transcripcionais
– Fatore...
QUANDO?
Quando
• LT-HSC entra em ciclo celular, prolifera,
expande seu número por auto-renovação e
mobiliza para corrente sanguíne...
Portanto
• Para manter a auto-renovação precisa-se de
– Complexos de Telomerase
– Citoquinas e/ou moléculas de superfície ...
Portanto
• Para manter a hematopoiese normal precisa-
de
1. proliferação
mas também
2. diferenciação controlada das célula...
LEUCEMIA
Conceitos
• A leucemia aguda é o resultado de um ou
mais eventos malignos sobre as células
precursoras hematopoiéticas
• N...
Definição
• Tecido hematopoiético aberrante
• Iniciado por célula leucêmica tumorogênica
• Capacidade de proliferação inde...
Conceitos
• Os blastos são incapazes de se diferenciar em
células maduras, devido a um bloqueio da
maturação
• A leucemia ...
Definição
Proliferações clonais e malignas de células hematopoiéicas
imaturas (blastos), bloqueadas no processo de
diferen...
Epidemiologia e Etiologia
3 / 105 habitantes/ ano
Mais frequentemente idiopática
Alguns fatores etiológicos
Irradiação ter...
Diagnóstico clínico
1. Insuficiência medular
• Síndrome anêmica: palidez; dispnéia; taquicardia..
• Infecção: febre isolad...
Diagnóstico clínico
2. Síndrome tumoral
• Hipertrofia de órgãos hematopoiéticos:
– adenopatias difusas, simétricas e indol...
LEUCEMOGÊNESE
Leucemogênese
• Leukemia stem cell
– Park et all, 1970
– Somente uma parte das células leucêmicas são
capazes de causar pr...
Leucemogênese (controvérsias)
HSC normal x LSC
• Capacidade de auto-renovação
• HSC persistem durante toda a vida
– Oportu...
TUDO É POSSIVEL
Leucemia Mielóide Aguda não M3
• Somente os blastos leucêmicos CD34+ CD38-
são capazes de “transplantar” a leucemia
• Conc...
Leucemia Mielóide Crônica
• 99% possuem cromossoma Philadelphia, t
(9;22)
• Produção de proteína quimérica BCR-ABL de
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Leucemia Mielóide Crônica
• Sugere que a translocação ocorre na LT-HSC
• IL-3/fator estimulador de formação de
colônias gr...
LEMBRE: ASSOCIAÇÃO DE ALTERAÇÕES
GENÉTICAS E CITOQUINAS
A EXCEÇÃO QUE CONFIRMA A
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Leucemia Promielocítica
• Gene de fusão específico PML/RAR: t(15;17)
• Presente nas células CD34-CD38+ mas não nas
CD34+CD...
Conclusão
• A leucemia deriva do funcionamento
inadequado de mecanismos normais da
hematopoiese
• Mutações genéticas imped...
Conclusão
• Compreendendo melhor a normalidade
compreendemos melhor também a patologia
OBRIGADA
mmichalowski@hcpa.ufrgs.br
Hematopoese e Leucemia - Dra. Mariana Michalowski - XII Jornada de Onco-hematologia da Casa Durval Paiva (08.04.2015)
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Hematopoese e Leucemia

Dra. Mariana Michalowski – Chefe do Serviço de Oncologia e Hematologia Pediátrica na Irmandade Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre.

Palestra realizada na XII Jornada de Onco-hematologia da Casa Durval Paiva (08/04/15) em Natal/RN.

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Hematopoese e Leucemia - Dra. Mariana Michalowski - XII Jornada de Onco-hematologia da Casa Durval Paiva (08.04.2015)

  1. 1. Hematopoese e Leucemia: da normalidade à patologia Profa Mariana Bohns Michalowski Serviço de Oncologia Pediátrica/HCPA Departamento de Pediatria/UFRGS
  2. 2. Plano • Hematopoese – Definição – Fisiologia – Aspectos essenciais • Leucemia e leucemogênese
  3. 3. Definição • Formação e desenvolvimento das células sanguíneas (3 linhagens) • Ocorre a partir de um precursor comum pluripotente (UFC – unidade formadora de colônia; stem-cell ou célula-tronco).
  4. 4. Hematopoiese Embrionária e Fetal Hematopoiese Mesoblástica  Saco Vitelino 2 - 3 sem. após fertilização Ilhotas Sangüíneas - sist. hematopoiético e vascular célula pluripotente: 16 dias de gestação migração para fígado: 5 - 6 sem. gestação eritropoiese megaloblástica Hb embrionárias
  5. 5. Hematopoiese Embrionária e Fetal Hematopoiese Definitiva Fígado - 9 sem. gestação eritropoiese normoblástica e extravascular Hb fetal e adulto Timo - Baço - Linfonodos - 8 a 11 sem. gestação linfopoiese Medula Óssea - 16 sem. gestação mielopoiese - eritropoiese 22 sem. gest: celularidade adequada (3 séries) 32 sem. gest: totalmente preenchida
  6. 6. ONDE TUDO COMEÇA?
  7. 7. STEM CELL OU CÉLULA TRONCO
  8. 8. Definições • Stem cells: células clonais raras capazes de – Auto-renovação (evitam encurtamento fatal do telomero) – Diferenciação multi-linhagem – Repopulação • Sub-tipos: – Longo prazo (LT-HSC): indefinida auto-renovação – Curto prazo (ST-HSC): intervalo definido de auto- renovação (8 semanas)
  9. 9. Histórico • 1961: Till and McCulloch – Células clonogênicas capazes de: • regenerar as colônias mieloeritróides no baço de ratos irradiados com doses letais • Serem re-transplantadas e manter esta capacidade • Gerar células “filhas” com maior grau de diferenciação
  10. 10. MPP x HSC -Maior potencial mitótico -Menor auto-renovação
  11. 11. Independência • Durante ou após a divisão celular as células filhas devem decidir o seu destino: – Permanecer HSC – Diferenciação – Morrer em apoptose • E ainda: – Ficar na medula óssea – Migrar para a periferia
  12. 12. COMO?
  13. 13. Mecanismo de diferenciação e maturação • Processo em etapas • Expressão alternada de : – Fatores transcripcionais – Fatores de crescimento – Receptores de fatores de crescimento
  14. 14. QUANDO?
  15. 15. Quando • LT-HSC entra em ciclo celular, prolifera, expande seu número por auto-renovação e mobiliza para corrente sanguínea – Mielossupressão com agentes quimioterápicos – Uso de citoquinas
  16. 16. Portanto • Para manter a auto-renovação precisa-se de – Complexos de Telomerase – Citoquinas e/ou moléculas de superfície expressas nas células estromais
  17. 17. Portanto • Para manter a hematopoiese normal precisa- de 1. proliferação mas também 2. diferenciação controlada das células tronco hematopoiéticas pluripotenciais
  18. 18. LEUCEMIA
  19. 19. Conceitos • A leucemia aguda é o resultado de um ou mais eventos malignos sobre as células precursoras hematopoiéticas • Nas leucemias agudas há um acúmulo de progenitores ou precursores da linhagem linfóide ou mielóide : blastos
  20. 20. Definição • Tecido hematopoiético aberrante • Iniciado por célula leucêmica tumorogênica • Capacidade de proliferação indefinida através de mutações acumuladas
  21. 21. Conceitos • Os blastos são incapazes de se diferenciar em células maduras, devido a um bloqueio da maturação • A leucemia mais comum é a leucemia mielóide aguda (LMA) • Na faixa etária infantil (menores de 12 anos) a leucemia linfóide aguda (LLA) é a mais frequente, sendo a primeira neoplasia maligna da infância
  22. 22. Definição Proliferações clonais e malignas de células hematopoiéicas imaturas (blastos), bloqueadas no processo de diferenciação, que invadem a medula óssea, o sangue periférico e numerosos órgãos • Déficit de células maduras: insuficiência medular • Urgência: 1. pesquisa e tratamento das complicações associadas 2. identificação da doença
  23. 23. Epidemiologia e Etiologia 3 / 105 habitantes/ ano Mais frequentemente idiopática Alguns fatores etiológicos Irradiação terapêutica ou acidental Produtos químicos: Benzeno e solventes Quimioterápicos Congênitos: trissomia 21, doença de Fanconi Ataxia télangiectasia Virus: EBV Síndrome mielodisplásica
  24. 24. Diagnóstico clínico 1. Insuficiência medular • Síndrome anêmica: palidez; dispnéia; taquicardia.. • Infecção: febre isolada ou associada a um foco • Síndrome hemorrágica: hemorragias cutâneas (petéquias), mucosas (epistaxe), espontâneas
  25. 25. Diagnóstico clínico 2. Síndrome tumoral • Hipertrofia de órgãos hematopoiéticos: – adenopatias difusas, simétricas e indolores; – esplenomegalia e/ou hepatomegalia • Dores ósseas • Hipertrofia gengival: nas LA monociticas • Leucoestase: – nas LAs hiperleucocitárias (principalmente monocíticas) – associação com sintomas respiratórios (cianose e dispnéia) e neurológicos – urgência • Tumor localisado (cloroma) • Síndrome infiltrativa nos « santuários » – espaço subaracnoideo ; meningite blástica ou lesões de pares cranianos – Testicular: nas recaídas
  26. 26. LEUCEMOGÊNESE
  27. 27. Leucemogênese • Leukemia stem cell – Park et all, 1970 – Somente uma parte das células leucêmicas são capazes de causar proliferação (1:10.000- 1:100) – Semelhante às células hematopoiéticas normais • Progênies fenotipicamente diversas: – Potencial de proliferação indefinido – Potencial de proliferação limitado ou nenhum
  28. 28. Leucemogênese (controvérsias) HSC normal x LSC • Capacidade de auto-renovação • HSC persistem durante toda a vida – Oportunidades de acumular mutações • LSC: poderiam ser um progenitor mais restrito ou uma célula madura diferenciada que readquire a capacidade “stem cell”
  29. 29. TUDO É POSSIVEL
  30. 30. Leucemia Mielóide Aguda não M3 • Somente os blastos leucêmicos CD34+ CD38- são capazes de “transplantar” a leucemia • Conclusão – HSC são o alvo para a transformação leucêmica – Independente da linhagem e da diferenciação das células leucêmicas presentes na circulação periférica
  31. 31. Leucemia Mielóide Crônica • 99% possuem cromossoma Philadelphia, t (9;22) • Produção de proteína quimérica BCR-ABL de 210 kDa • Encontrada nas células mielóides, mas também – Eritróides, linfóides B, e ocasionalmente linfóides T
  32. 32. Leucemia Mielóide Crônica • Sugere que a translocação ocorre na LT-HSC • IL-3/fator estimulador de formação de colônias granulocíticas autócrinas não usuais
  33. 33. LEMBRE: ASSOCIAÇÃO DE ALTERAÇÕES GENÉTICAS E CITOQUINAS
  34. 34. A EXCEÇÃO QUE CONFIRMA A REGRA
  35. 35. Leucemia Promielocítica • Gene de fusão específico PML/RAR: t(15;17) • Presente nas células CD34-CD38+ mas não nas CD34+CD38- • Sugere que: – O processo de transformação acontece em uma célula mais diferenciada
  36. 36. Conclusão • A leucemia deriva do funcionamento inadequado de mecanismos normais da hematopoiese • Mutações genéticas impedindo a apoptose e diferenciação e causando aumento da proliferação celular parecem estar envolvidas • Estímulos locais como fatores de crescimento produzidos de forma anômala parecem também estar presentes
  37. 37. Conclusão • Compreendendo melhor a normalidade compreendemos melhor também a patologia
  38. 38. OBRIGADA mmichalowski@hcpa.ufrgs.br

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