Pharmacokinetics and pharmacodynamics

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  • This presentation considers the topic of context-sensitive half-time. This means that the elimination of a drug will depend on how long it has been infused. And so context-sensitive half-time really means the time dependant elimination of a drug. The slides in this sequence move automatically and do not require you to press a key.
  • If we imagine a 3 compartment model and we infuse a drug to achieve a certain concentration within the blood, and therefore within compartment one. As we infuse the drug the drug will be removed from compartment one by the processes of elimination and also redistribution into compartments 2 and 3.
  • If we imagine a 3 compartment model and we infuse a drug to achieve a certain concentration within the blood, and therefore within compartment one. As we infuse the drug the drug will be removed from compartment one by the processes of elimination and also redistribution into compartments 2 and 3.
  • As the infusion continues more drug will move into compartments 2 & 3
  • Let us consider the situation where we infuse the drug only for a short duration of time
  • When we switch the drug off the drug will be removed from the central compartment by the process of elimination but also by redistribution to the peripheral compartments C2 and C3 drug will therefore move into these compartments as the time passes.
  • If we infuse alfentanil for example to achieve a blood concentration of 200ug per ml and switch of the infusion after 10 minutes then the time taken for the concentration to half is shown in the next slide
  • It takes about 10 minutes for the concentration to decrease from 200 - 100 ug per ml
  • Let us know consider the situation where we have infused the drug for a long duration of time. Drug has now moved into the peripheral compartments C2 & C3
  • When we switch the infusion off drug is removed from the centre compartment now only by elimination. There is no redistribution of the drug from the central to the peripheral compartments, and indeed drug is now able to return from the peripheral compartments, which increases the load in compartment one.
  • The effect of this is to slow the elimination of drug from compartment one following a prolonged infusion
  • If we now graph the results of that long duration of infusion where we infused alfentanil at a blood concentration of 200 ug per ml but this time we infused it for not 10 but for 100 minutes.
  • The time taken to half the concentration has now increased to about 40 minutes.
  • We can see clearly therefore that if we infuse alfentanil for 10 minutes or for 100 minutes the time taken to half the concentration will be markedly different.
  • With the short duration, the concentration is halved in about 10 minutes whereas with the long duration, it will now take about 40 minutes for the concentration to decrease exactly the same amount.
  • If we have a drug which has a rapid clearance like remifentanil and infuse it for a long duration again drug will move into the peripheral compartments. If we switch off the infusion
  • then the drug is removed solely by the process of elimination
  • However, in this example the elimination rate is so rapid that it really does not matter that drug comes back from the peripheral compartments. The metabolic rate is so high it can easily deal with drug returning.
  • The context-sensitive half-time is the time required to half the concentration by 50% The decrement time is the time required to decrease the concentration by a different value for example 25 % or 75 % Decrement times may be of more value clinically because it is rare that we wish to reduce the concentration by precisely by 50% however to overall concept is exactly the same and this understanding gives us a better insight into how to select and how to use the drugs administer in Intravenously Anaesthesia
  • If we graph the changes in blood concentration for remifentanil we can see that remifentanil has been infused to achieve a blood concentration for 10ug per ml and it has been infused for 100 minutes
  • The time taken for the concentration of remifentanil to half is about 3-4 minutes.
  • We can therefore see if we infuse alfentanil to a target of 200ug per ml but the duration is 100 minutes of infusion it will take about 40 min for the concentration to half. Infusing alfentanil to the same blood concentration but for only for 10 minutes will allow the concentration to half in about 10 min. Whereas with the remifentanil if we infuse it for 100 minutes it will still only take a few minutes for the concentration to half.
  • We can therefore see if we infuse alfentanil to a target of 200ug per ml but the duration is 100 minutes of infusion it will take about 40 min for the concentration to half. Infusing alfentanil to the same blood concentration but for only for 10 minutes will allow the concentration to half in about 10 min. Whereas with the remifentanil if we infuse it for 100 minutes it will still only take a few minutes for the concentration to half.
  • We can therefore see if we infuse alfentanil to a target of 200ug per ml but the duration is 100 minutes of infusion it will take about 40 min for the concentration to half. Infusing alfentanil to the same blood concentration but for only for 10 minutes will allow the concentration to half in about 10 min. Whereas with the remifentanil if we infuse it for 100 minutes it will still only take a few minutes for the concentration to half.
  • If we now consider remifentanil we see that it has a very low context-sensitive half-time indeed it is context-insensitive this means that even though we infuse remifentanil for a prolonged period of time it still takes only a few minutes for the concentration to be halved. Remifentanil therefore can be thought of context-insensitive and indeed alfentanil after infusing for about 3 hours is also context-insensitive In that no matter for how much longer we infuse alfentanil it will always take the same time for the concentration to half.
  • This understanding of the context-sensitive half-time helps us to explain why propofol is a better drug than thyopent for Total Intravenous Anaesthesia We can see that if we infuse propofol for 6 hours then it will take about 30-35min for the concentration of propofol to half, in contrast if we infuse thiopentone for 6 hours then it takes over two and a half hours for thiopentone concentration to half. This really make thiopentone not a useful drug to reduce hypnosis for a long period of time and this is why propofol is now the standard hypnotic that we use for Total Intravenous Anaesthesia
  • Pharmacokinetics and pharmacodynamics

    1. 1. FARMACOLOGIA GERAL Carlos Darcy Alves Bersot Título Superior em Anestesiologia-SBA Responsável pelo CET-Hospital Federal da Lagoa-SUSMédico Anestesiologista do Hospital Pedro Ernesto-UERJ
    2. 2. FARMACOCINÉTICA What the body does to the drug?The dose-concetration relationship
    3. 3. FARMACODINÂMICAWhat the drug does to the body?The concetration-efect relationship
    4. 4. FARMACOCINÉTICA• Absorção• Distribuição• Redistribuição• Biotransformação• Eliminação
    5. 5. ABSORÇÃO:• Passagem do fármaco do seu local de administração até a corrente sangüínea.
    6. 6. Vias de administração Sistema porta Ríns Fígado Urina Oral / retal Sistema Metabólitos Intestino Fezes biliar Intravenosa Placenta Plasma FetoIntramuscular Músculo Glândulas Leite, suor Tópica Pele TECIDOS F + Receptor Inalação Pulmão Ar expirado
    7. 7. Fatores que influenciam a absorçãoPropriedades químicas do fármaco Natureza química Lipossolubidade / hidrossolubilidade Grau de ionização do fármaco: pKa X pH do meio Tamanho das partículas e formulação farmacêuticaFatores fisiológicos pH e fluxo sanguíneo no sítio de absorção Área de superfície disponível para absorção Tempo de contato com a superfície de absorção Espessura da membrana Eliminação pré-sistêmica = metabolismo de primeira passagemFatores relacionados ao paciente Obesidade Idade Doenças Uso de outros medicamentos
    8. 8. Grau de ionização e pH do meio FÁRMACOS= ácidos e bases fracasMoléculas ionizadas Moléculas não-ionizadas Lipossolúveis Difusão pela membrana celular pKa pH no qual 50% do fármaco está na forma ionizada e 50% na forma não-ionizada Equação de Henderson-Hasselbalch pH= pKa + log I I pH= pKa + log NI NI
    9. 9. Grau de ionização e pH do meio
    10. 10. Fluxo sanguíneo Grande Maior absorçãoPequeno Menor absorção choque, insuficiência cardíaca...
    11. 11. Superfície do trato gastrintestinal Esôfago AbsorçãoTempo de Velocidadeesvaziamento de dissoluçãogástrico Intestino Intestino Duodeno Estômago Estômago
    12. 12. Efeito de primeira passagem
    13. 13. FARMACOCINÉTICA• Absorção• Distribuição• Redistribuição• Biotransformação• Eliminação
    14. 14. Fatores que influenciam a distribuição  Fluxo sanguíneo  Lipossolubilidade  Ligação a proteínas plasmáticas albumina glicoproteína α1-ácida  Ligação tecidual
    15. 15. FARMACOCINÉTICA DistribuiçãoFluxo Sanguíneo
    16. 16. Fatores que influenciam a distribuição
    17. 17. FARMACOCINÉTICA• Absorção• Distribuição• Redistribuição• Biotransformação• Eliminação
    18. 18. Citocromo P450
    19. 19. Citocromo P450
    20. 20. Fase 1 Fase 2
    21. 21. METABOLISMO DAS DROGASRepresentação esquemáticaMetabolismos de FASE I : convertem o fármaco original emum metabólito mais polar através de oxidação, redução ouhidrólise. O metabólito resultante pode serfarmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, maisativo que a molécula original. Algumas drogas polares sãoconjugadas na sua forma original sem passarem por reaçõesda Fase I.
    22. 22. A indução enzimática: Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos Aumenta a depuração plasmática da droga Diminui a meia-vida sérica da droga Diminui as concentrações séricas da droga livre e total Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.Um indutor pode estimular ativamente a síntese de uma enzimaO citocromo P450 é rapidamente induzido por muitas drogas
    23. 23. INDUÇÃO ENZIMÁTICA A estimulação da atividade das enzimasmicrossomais por medicamentos e outras substânciasrepresenta importante problema clínico. Drogas tais como analgésicos, anticonvulsivantes,hipoglicemiantes orais, sedativos e tranquilizantesestimulam a sua própria biotransformação e a de outrasdrogas.
    24. 24. INIBIÇÃO ENZIMÁTICAA inibição das enzimas microssomais:• Diminui a velocidade de produção de metabólitos• Diminui a depuração total• Aumenta a meia vida da droga no soro• Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total• Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos
    25. 25. Inibidores da biotransformação de drogas:• Exposição aguda ao etanol• Cloranfenicol e alguns outros antibióticos• Cimetidina• Dissulfiram• Propoxifeno• Enzimas que sofrem interferência de inibidores:• - Colinesterases,• - Monoaminooxidase (MAO),• - Aldeído Desidrogenase,• - Álcool Desidrogenase• - Citocromo P450.
    26. 26. FARMACOCINÉTICA• Absorção• Distribuição• Redistribuição• Biotransformação• Eliminação
    27. 27. EliminaçãoRins sistema hepatobiliar pulmões Suor Saliva Lágrimas Leiteurina bile/fezes ar expirado
    28. 28. PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS• Clearance• Volume de distribuição• Half-life-Meia Vida-T1/2• Biodisponibilidade
    29. 29. Clearance• Quantifica a ELIMINAÇÃO• É o volume de fluido(plasma) que é depurado por unidade de tempo.• Unidade (L/h, mL/min)• Geralmente constante
    30. 30. DepuraçãoDepuração: eficácia do organismo na eliminação do fármaco. Cl = taxa de eliminação C Cl sistêmico = Cl renal + Cl hepático + Cl outros Cl = dose AUC
    31. 31. PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS• Clearance• Volume de distribuição e Half-life-Meia Vida-T1/2• Biodisponibilidade• Ligação as proteínas plasmáticas
    32. 32. BiodisponibilidadeBiodisponibilidade: fração do fármaco inalterada que alcança acirculação sistêmica após ter sido administrada por qualquer via. Concentração plasmática Máxima (Cmax) Cp(mg/ml) Via intravenosa: F = 1 Duração de Ação AUC Outras vias: F < 1 Tempo de Cmax Tempo (horas) AUC: “area under the curve” – área sob a curva
    33. 33. Meia-vida (t1/2)t1/2: tempo necessário para as concentrações plasmáticas oua quantidade de fármaco no corpo serem reduzidas em 50%. t1/2 = 0,693 x Vd Cl
    34. 34. BioequivalênciaBioequivalência: Taxa e extensão de biodisponibilidade do princípioativo em dois produtos não são significativamente diferentes emcondições adequadas de teste.
    35. 35. EliminaçãoRins sistema hepatobiliar pulmões Suor Saliva Lágrimas Leiteurina bile/fezes ar expirado
    36. 36. Excreção renal Arteríola Arteríola aferente eferenteInfluxo pela Filtração Capilares Artéria peritubulares Renal Reabsorção Secreção Excreção Plasma urinária venoso renal
    37. 37. pH urinário X excreção renal
    38. 38. Características dos efeitos dos fármacos
    39. 39. Terapia de doses repetidas
    40. 40. Terapia de doses repetidas Teofilina Cp alvo=10 mg/ml 672 mg, 24/24 h Infusão iv 28 mg/h 224 mg, 8/8 h
    41. 41. Modelos de Compartimentos Modelo de uni compartimental bolus C k k1
    42. 42. Modelos de Compartimentos Modelo de uni compartimental bolus C k k1
    43. 43. Modelos de Compartimentos Modelo de uni compartimental bolus C k k1
    44. 44. Modelos de Compartimentos Modelo de bicompartimentalbolus CC CP k k1
    45. 45. Modelos de Compartimentos Modelo de bicompartimentalbolus CC CP k k1
    46. 46. Modelos de Compartimentos Modelo de bicompartimentalinfusão CC CP k k1
    47. 47. Modelos de Compartimentos Modelo de bicompartimentalinfusão CC CP k k1
    48. 48. Modelos de Compartimentos Modelo de bicompartimentalinfusão CC CP k k1
    49. 49. CONTEXTO- SENSITIVO HALF-TIME= TEMPO DEPENDENTE DA ELIMINAÇÃO
    50. 50. 3 compartimentos.C2 C1 C3
    51. 51. C2 C1 C3Quando infundimos uma droga no compartimento C1adroga é removida desse compartmento por um processode eliminação e também por redistribuição.
    52. 52. C2 C1 C3Com infusão contínua mais droga move-se para ocompartimento 2 e 3
    53. 53. Curta Duração C2 C1 C3Considere uma situação ondenós asministramos uma drogapor um curto período de tempo
    54. 54. Quando nós pararmos de infundir a droga se move docompartimento central por eliminação, mas também porprocesso de redistribuição parea os compartimentosperiféricos 2 e 3 C2 C1 C3
    55. 55. C2 C1 C3
    56. 56. C2 C1 C3
    57. 57. C2 C1 C3
    58. 58. C2 C1 C3
    59. 59. C2 C1 C3
    60. 60. Infusão de Alfentanil por 10 Minutos Concentração de 200ng por ml20015010050 0 10 30 50 70 90 110
    61. 61. Infusão de Alfentanil por 10 Minutos200 Leva 10 minutos para cair a concentração de 200 para 100ng150 ou seja T1/210050 0 10 30 50 70 90 110
    62. 62. Longa Duração C2 C2 C1 C3 A droga não moveráConsidere agora uma mais para ossituação em que a droga é compartimentosinfundida por um longo periféricos que já estãoperiodo. saturados
    63. 63. Então quando desligamos a infusão a droga só é removidapor eliminação C2 C2 C1 C3
    64. 64. C2C2 C1 C3
    65. 65. C2C2 C1 C3
    66. 66. C2C2 C1 C3
    67. 67. C2 C1 C3
    68. 68. C2 C1 C3
    69. 69. Infusão de Alfentanil por 100 Minutos200150100 50 0 100 150 200 250 300 350
    70. 70. Infusão de Alfentanil por 100 Minutos200 40 minutos.150100 50 0 100 150 200 250 300 350
    71. 71. Infusão de Alfentanil por 10 e 100 Minutos200150100 50 0 100 150 200 250 300 350
    72. 72. Infusão de Alfentanil por 10 e 100 Minutos200150100 50 0 100 150 200 250 300 350
    73. 73. Longa Duração - Rápido ClearanceC2C2 C1 C3
    74. 74. A droga é rapidamente metabolizadaC2C2 C1 C3
    75. 75. C2C2 C1 C3
    76. 76. C2C2 C1 C3
    77. 77. C2 C1 C3
    78. 78. C2 C1 C3
    79. 79. C2 C1 C3
    80. 80. C2 C1 C3
    81. 81. C2 C1 C3
    82. 82. C2 C1 C3
    83. 83. Infusão de Remifentanil por 100 Minutos 10 concentração de 10ng per ml por for 100 minutos 5 0 100 105 110 115 120
    84. 84. Infusão de Remifentanil por 100 Minutos 10 Leva poucos minutos para cair a metade de sua concentração 5 0 100 105 110 115 120
    85. 85. ALFENTANIL /200 REMIFENTANIL 10150100 5 50 0 0 100 150 200 250 300 350
    86. 86. ALFENTANIL /200 REMIFENTANIL 10150100 5 50 0 0 100 150 200 250 300 350
    87. 87. ALFENTANIL /200 REMIFENTANIL 10150100 5 50 0 0 100 150 200 250 300 350
    88. 88. CONTEXTO-SENSITIVO HALF TIMES 300CT half time (min) fentanil 250 200 tiopental 150 100 alfentanil 50 propofol 0 remifentanil 0 0.5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 duração da infusão (hr)
    89. 89. CONTEXTO-SENSITIVO 200 180 HALF TIMES tiopentalCT half time (min) 160 140 120 100 80 60 40 propofol 20 0 0 0.5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 duração da infusão (hr)
    90. 90. Drug Receptors and Pharmacodynamics (how drugs work on the body)The action of a drug on the body, including receptor interactions, dose-response phenomena, and mechanisms of therapeutic and toxic action.
    91. 91. Farmacodinâmica Estudo dos processos bioquímicos e fisiológicos subjacentes à ação das drogas Droga faz com o organismo– Mecanismo de ação da droga • Interacção Droga - receptor– Eficácia– Perfil de segurança
    92. 92. Ações da Droga A maioria das drogas ligam-se a receptores celulares– Iniciam reações bioquímicas– Efeito farmacológico é devido a alteração de um processo fisiológico intrínseco e não a criação de um novo processo.
    93. 93. Receptores das Drogas• Proteínas ou glicoproteínas – Presentes na superfície celular, em uma organela dentro da célula ou no citoplasma
    94. 94. Ação das drogas• Ação ocorre quando a droga se liga ao receptor e a ação pode ser: – Canal iónico (aberto ou fechado) – Segundo mensageiro é activado • cAMP, cGMP, Ca++, inositol fosfatos, etc. • Inicia uma série de reações químicas – Normal função celular é fisicamente inibida – Função Celular é “ligada”
    95. 95. AFINIDADE, EFICÁCIA E POTÊNCIAAFINIDADE É a propriedade que retrata a facilidade encontradapelo fármaco em se ligar ao receptor. F+R K1 FR K-1 100% lig. ao Lei de ação das massasreceptor 50 Kd Log [F ] ⇓ Kd ⇒ ⇑ afinidade
    96. 96. EFICÁCIA = ATIVIDADE INTRÍNSICA É a propriedade que o fármaco tem de apósse ligar ao receptor determinar nele as alteraçõesnecessárias à sua ativação e ao efeito. Agonista Total = 1 Agonista parcial < 1
    97. 97. POTÊNCIA Dose necessária para produzir um determinadoefeito. Intimamente relacionada com a afinidade. ⇑ Afinidade ⇒ ⇑ Potência ACh – Acetilcolina PCh – propionilcolina
    98. 98. CONCEITOS• Agonista – Drogas que alteram a fisiologia de uma célula por ligação a receptores da membrana plasmática ou receptores intracelulares• Agonista Parcial – Uma droga que não produz o efeito máximo mesmo quando todos os receptores estão ocupados• Agonista inverso: reduz a atividade constitutiva do receptor (eficácia negativa)
    99. 99. ...• Antagonistas – Inibem ou bloqueiam respostas causadas pelos agonistas• Antagonista Competitivo – Compete com um agonista para os receptores – Altas doses de um agonista podem geralmente sobrepor-se ao antagonista
    100. 100. Receptores das Drogas• Antagonista Não Competitivo – Liga-se a um local diferente do domínio de ligação do agonista – Induz uma mudança de conformação no receptor, de modo que o agonista não “reconhece” mais o seu local de ligação. – Altas doses do agonista não se sobrepõem ao antagonista nesta situação
    101. 101. • Antagonista Irreversível – Liga-se permanentemente ao local de ligação do receptor, portanto não consegue ser ultrapassado pelo agonista
    102. 102. Antagonistas• Competitivo reversível e irreversível
    103. 103. Antagonistas• Não competitivo
    104. 104. Interação farmacodinâmica:• Sinergismo: é um tipo de resposta farmacológica obtida a partir da associação de dois ou mais medicamentos, cuja resultante é maior do que simples soma dos efeitos isolados de cada um deles.
    105. 105. 35 30 TRAMADOL 20mg/Kg MAPROTILINA 20mg/Kg TRAMADOL 10mg/Kg+MAPROTILINE 10 mg/Kg 25 Lantence(s) 20 15 10 5 0 5 30 60 90 120 Time(min) Hot plate im miceARLOS D A BERSOT,MD,PhD.OBERTO TAKASHI SUDO, MD,PhD
    106. 106. Interação farmacodinâmica:– Aditivo: os fármacos apresentam o mesmo mecanismo de ação; Ex: AAS + Diclofenaco Sódico ( Bloqueio enzimático da ciclooxigenase)– Somatório: os fármacos agem por diferentes modos; Ex: Meperidina + Cetoprofeno (Bloqueio receptores opiódes x Bloqueio enzimático da COX).– Potencialização: fármacos que atuam em diferentes receptores ; Ex: Codeína + Imipramina (Bloqueio receptores opióides x Ativação do sistema descendente serotoninérgico e bloqueio de recaptação das encefalinas)
    107. 107. Definições importantes• Concentração Efetiva 50% (ED50) – Concentração da droga que induz um efeito clínico específico em 50% de indivíduos• Dose Letal 50% (LD50) – Concentração da droga que induz morte em 50% de indivíduos
    108. 108. Definições importantes• Índice Terapêutico – Medida de segurança de uma droga – Calculado: LD50/ED50• Margem de Segurança – Margem (≠) entre as doses terapêutica e letal de uma droga

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