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Pharmacokinetics and pharmacodynamics

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Pharmacokinetics and pharmacodynamics

  1. 1. FARMACOLOGIA GERAL Carlos Darcy Alves Bersot Título Superior em Anestesiologia-SBA Responsável pelo CET-Hospital Federal da Lagoa-SUSMédico Anestesiologista do Hospital Pedro Ernesto-UERJ
  2. 2. FARMACOCINÉTICA What the body does to the drug?The dose-concetration relationship
  3. 3. FARMACODINÂMICAWhat the drug does to the body?The concetration-efect relationship
  4. 4. FARMACOCINÉTICA• Absorção• Distribuição• Redistribuição• Biotransformação• Eliminação
  5. 5. ABSORÇÃO:• Passagem do fármaco do seu local de administração até a corrente sangüínea.
  6. 6. Vias de administração Sistema porta Ríns Fígado Urina Oral / retal Sistema Metabólitos Intestino Fezes biliar Intravenosa Placenta Plasma FetoIntramuscular Músculo Glândulas Leite, suor Tópica Pele TECIDOS F + Receptor Inalação Pulmão Ar expirado
  7. 7. Fatores que influenciam a absorçãoPropriedades químicas do fármaco Natureza química Lipossolubidade / hidrossolubilidade Grau de ionização do fármaco: pKa X pH do meio Tamanho das partículas e formulação farmacêuticaFatores fisiológicos pH e fluxo sanguíneo no sítio de absorção Área de superfície disponível para absorção Tempo de contato com a superfície de absorção Espessura da membrana Eliminação pré-sistêmica = metabolismo de primeira passagemFatores relacionados ao paciente Obesidade Idade Doenças Uso de outros medicamentos
  8. 8. Grau de ionização e pH do meio FÁRMACOS= ácidos e bases fracasMoléculas ionizadas Moléculas não-ionizadas Lipossolúveis Difusão pela membrana celular pKa pH no qual 50% do fármaco está na forma ionizada e 50% na forma não-ionizada Equação de Henderson-Hasselbalch pH= pKa + log I I pH= pKa + log NI NI
  9. 9. Grau de ionização e pH do meio
  10. 10. Fluxo sanguíneo Grande Maior absorçãoPequeno Menor absorção choque, insuficiência cardíaca...
  11. 11. Superfície do trato gastrintestinal Esôfago AbsorçãoTempo de Velocidadeesvaziamento de dissoluçãogástrico Intestino Intestino Duodeno Estômago Estômago
  12. 12. Efeito de primeira passagem
  13. 13. FARMACOCINÉTICA• Absorção• Distribuição• Redistribuição• Biotransformação• Eliminação
  14. 14. Fatores que influenciam a distribuição  Fluxo sanguíneo  Lipossolubilidade  Ligação a proteínas plasmáticas albumina glicoproteína α1-ácida  Ligação tecidual
  15. 15. FARMACOCINÉTICA DistribuiçãoFluxo Sanguíneo
  16. 16. Fatores que influenciam a distribuição
  17. 17. FARMACOCINÉTICA• Absorção• Distribuição• Redistribuição• Biotransformação• Eliminação
  18. 18. Citocromo P450
  19. 19. Citocromo P450
  20. 20. Fase 1 Fase 2
  21. 21. METABOLISMO DAS DROGASRepresentação esquemáticaMetabolismos de FASE I : convertem o fármaco original emum metabólito mais polar através de oxidação, redução ouhidrólise. O metabólito resultante pode serfarmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, maisativo que a molécula original. Algumas drogas polares sãoconjugadas na sua forma original sem passarem por reaçõesda Fase I.
  22. 22. A indução enzimática: Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos Aumenta a depuração plasmática da droga Diminui a meia-vida sérica da droga Diminui as concentrações séricas da droga livre e total Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.Um indutor pode estimular ativamente a síntese de uma enzimaO citocromo P450 é rapidamente induzido por muitas drogas
  23. 23. INDUÇÃO ENZIMÁTICA A estimulação da atividade das enzimasmicrossomais por medicamentos e outras substânciasrepresenta importante problema clínico. Drogas tais como analgésicos, anticonvulsivantes,hipoglicemiantes orais, sedativos e tranquilizantesestimulam a sua própria biotransformação e a de outrasdrogas.
  24. 24. INIBIÇÃO ENZIMÁTICAA inibição das enzimas microssomais:• Diminui a velocidade de produção de metabólitos• Diminui a depuração total• Aumenta a meia vida da droga no soro• Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total• Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos
  25. 25. Inibidores da biotransformação de drogas:• Exposição aguda ao etanol• Cloranfenicol e alguns outros antibióticos• Cimetidina• Dissulfiram• Propoxifeno• Enzimas que sofrem interferência de inibidores:• - Colinesterases,• - Monoaminooxidase (MAO),• - Aldeído Desidrogenase,• - Álcool Desidrogenase• - Citocromo P450.
  26. 26. FARMACOCINÉTICA• Absorção• Distribuição• Redistribuição• Biotransformação• Eliminação
  27. 27. EliminaçãoRins sistema hepatobiliar pulmões Suor Saliva Lágrimas Leiteurina bile/fezes ar expirado
  28. 28. PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS• Clearance• Volume de distribuição• Half-life-Meia Vida-T1/2• Biodisponibilidade
  29. 29. Clearance• Quantifica a ELIMINAÇÃO• É o volume de fluido(plasma) que é depurado por unidade de tempo.• Unidade (L/h, mL/min)• Geralmente constante
  30. 30. DepuraçãoDepuração: eficácia do organismo na eliminação do fármaco. Cl = taxa de eliminação C Cl sistêmico = Cl renal + Cl hepático + Cl outros Cl = dose AUC
  31. 31. PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS• Clearance• Volume de distribuição e Half-life-Meia Vida-T1/2• Biodisponibilidade• Ligação as proteínas plasmáticas
  32. 32. BiodisponibilidadeBiodisponibilidade: fração do fármaco inalterada que alcança acirculação sistêmica após ter sido administrada por qualquer via. Concentração plasmática Máxima (Cmax) Cp(mg/ml) Via intravenosa: F = 1 Duração de Ação AUC Outras vias: F < 1 Tempo de Cmax Tempo (horas) AUC: “area under the curve” – área sob a curva
  33. 33. Meia-vida (t1/2)t1/2: tempo necessário para as concentrações plasmáticas oua quantidade de fármaco no corpo serem reduzidas em 50%. t1/2 = 0,693 x Vd Cl
  34. 34. BioequivalênciaBioequivalência: Taxa e extensão de biodisponibilidade do princípioativo em dois produtos não são significativamente diferentes emcondições adequadas de teste.
  35. 35. EliminaçãoRins sistema hepatobiliar pulmões Suor Saliva Lágrimas Leiteurina bile/fezes ar expirado
  36. 36. Excreção renal Arteríola Arteríola aferente eferenteInfluxo pela Filtração Capilares Artéria peritubulares Renal Reabsorção Secreção Excreção Plasma urinária venoso renal
  37. 37. pH urinário X excreção renal
  38. 38. Características dos efeitos dos fármacos
  39. 39. Terapia de doses repetidas
  40. 40. Terapia de doses repetidas Teofilina Cp alvo=10 mg/ml 672 mg, 24/24 h Infusão iv 28 mg/h 224 mg, 8/8 h
  41. 41. Modelos de Compartimentos Modelo de uni compartimental bolus C k k1
  42. 42. Modelos de Compartimentos Modelo de uni compartimental bolus C k k1
  43. 43. Modelos de Compartimentos Modelo de uni compartimental bolus C k k1
  44. 44. Modelos de Compartimentos Modelo de bicompartimentalbolus CC CP k k1
  45. 45. Modelos de Compartimentos Modelo de bicompartimentalbolus CC CP k k1
  46. 46. Modelos de Compartimentos Modelo de bicompartimentalinfusão CC CP k k1
  47. 47. Modelos de Compartimentos Modelo de bicompartimentalinfusão CC CP k k1
  48. 48. Modelos de Compartimentos Modelo de bicompartimentalinfusão CC CP k k1
  49. 49. CONTEXTO- SENSITIVO HALF-TIME= TEMPO DEPENDENTE DA ELIMINAÇÃO
  50. 50. 3 compartimentos.C2 C1 C3
  51. 51. C2 C1 C3Quando infundimos uma droga no compartimento C1adroga é removida desse compartmento por um processode eliminação e também por redistribuição.
  52. 52. C2 C1 C3Com infusão contínua mais droga move-se para ocompartimento 2 e 3
  53. 53. Curta Duração C2 C1 C3Considere uma situação ondenós asministramos uma drogapor um curto período de tempo
  54. 54. Quando nós pararmos de infundir a droga se move docompartimento central por eliminação, mas também porprocesso de redistribuição parea os compartimentosperiféricos 2 e 3 C2 C1 C3
  55. 55. C2 C1 C3
  56. 56. C2 C1 C3
  57. 57. C2 C1 C3
  58. 58. C2 C1 C3
  59. 59. C2 C1 C3
  60. 60. Infusão de Alfentanil por 10 Minutos Concentração de 200ng por ml20015010050 0 10 30 50 70 90 110
  61. 61. Infusão de Alfentanil por 10 Minutos200 Leva 10 minutos para cair a concentração de 200 para 100ng150 ou seja T1/210050 0 10 30 50 70 90 110
  62. 62. Longa Duração C2 C2 C1 C3 A droga não moveráConsidere agora uma mais para ossituação em que a droga é compartimentosinfundida por um longo periféricos que já estãoperiodo. saturados
  63. 63. Então quando desligamos a infusão a droga só é removidapor eliminação C2 C2 C1 C3
  64. 64. C2C2 C1 C3
  65. 65. C2C2 C1 C3
  66. 66. C2C2 C1 C3
  67. 67. C2 C1 C3
  68. 68. C2 C1 C3
  69. 69. Infusão de Alfentanil por 100 Minutos200150100 50 0 100 150 200 250 300 350
  70. 70. Infusão de Alfentanil por 100 Minutos200 40 minutos.150100 50 0 100 150 200 250 300 350
  71. 71. Infusão de Alfentanil por 10 e 100 Minutos200150100 50 0 100 150 200 250 300 350
  72. 72. Infusão de Alfentanil por 10 e 100 Minutos200150100 50 0 100 150 200 250 300 350
  73. 73. Longa Duração - Rápido ClearanceC2C2 C1 C3
  74. 74. A droga é rapidamente metabolizadaC2C2 C1 C3
  75. 75. C2C2 C1 C3
  76. 76. C2C2 C1 C3
  77. 77. C2 C1 C3
  78. 78. C2 C1 C3
  79. 79. C2 C1 C3
  80. 80. C2 C1 C3
  81. 81. C2 C1 C3
  82. 82. C2 C1 C3
  83. 83. Infusão de Remifentanil por 100 Minutos 10 concentração de 10ng per ml por for 100 minutos 5 0 100 105 110 115 120
  84. 84. Infusão de Remifentanil por 100 Minutos 10 Leva poucos minutos para cair a metade de sua concentração 5 0 100 105 110 115 120
  85. 85. ALFENTANIL /200 REMIFENTANIL 10150100 5 50 0 0 100 150 200 250 300 350
  86. 86. ALFENTANIL /200 REMIFENTANIL 10150100 5 50 0 0 100 150 200 250 300 350
  87. 87. ALFENTANIL /200 REMIFENTANIL 10150100 5 50 0 0 100 150 200 250 300 350
  88. 88. CONTEXTO-SENSITIVO HALF TIMES 300CT half time (min) fentanil 250 200 tiopental 150 100 alfentanil 50 propofol 0 remifentanil 0 0.5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 duração da infusão (hr)
  89. 89. CONTEXTO-SENSITIVO 200 180 HALF TIMES tiopentalCT half time (min) 160 140 120 100 80 60 40 propofol 20 0 0 0.5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 duração da infusão (hr)
  90. 90. Drug Receptors and Pharmacodynamics (how drugs work on the body)The action of a drug on the body, including receptor interactions, dose-response phenomena, and mechanisms of therapeutic and toxic action.
  91. 91. Farmacodinâmica Estudo dos processos bioquímicos e fisiológicos subjacentes à ação das drogas Droga faz com o organismo– Mecanismo de ação da droga • Interacção Droga - receptor– Eficácia– Perfil de segurança
  92. 92. Ações da Droga A maioria das drogas ligam-se a receptores celulares– Iniciam reações bioquímicas– Efeito farmacológico é devido a alteração de um processo fisiológico intrínseco e não a criação de um novo processo.
  93. 93. Receptores das Drogas• Proteínas ou glicoproteínas – Presentes na superfície celular, em uma organela dentro da célula ou no citoplasma
  94. 94. Ação das drogas• Ação ocorre quando a droga se liga ao receptor e a ação pode ser: – Canal iónico (aberto ou fechado) – Segundo mensageiro é activado • cAMP, cGMP, Ca++, inositol fosfatos, etc. • Inicia uma série de reações químicas – Normal função celular é fisicamente inibida – Função Celular é “ligada”
  95. 95. AFINIDADE, EFICÁCIA E POTÊNCIAAFINIDADE É a propriedade que retrata a facilidade encontradapelo fármaco em se ligar ao receptor. F+R K1 FR K-1 100% lig. ao Lei de ação das massasreceptor 50 Kd Log [F ] ⇓ Kd ⇒ ⇑ afinidade
  96. 96. EFICÁCIA = ATIVIDADE INTRÍNSICA É a propriedade que o fármaco tem de apósse ligar ao receptor determinar nele as alteraçõesnecessárias à sua ativação e ao efeito. Agonista Total = 1 Agonista parcial < 1
  97. 97. POTÊNCIA Dose necessária para produzir um determinadoefeito. Intimamente relacionada com a afinidade. ⇑ Afinidade ⇒ ⇑ Potência ACh – Acetilcolina PCh – propionilcolina
  98. 98. CONCEITOS• Agonista – Drogas que alteram a fisiologia de uma célula por ligação a receptores da membrana plasmática ou receptores intracelulares• Agonista Parcial – Uma droga que não produz o efeito máximo mesmo quando todos os receptores estão ocupados• Agonista inverso: reduz a atividade constitutiva do receptor (eficácia negativa)
  99. 99. ...• Antagonistas – Inibem ou bloqueiam respostas causadas pelos agonistas• Antagonista Competitivo – Compete com um agonista para os receptores – Altas doses de um agonista podem geralmente sobrepor-se ao antagonista
  100. 100. Receptores das Drogas• Antagonista Não Competitivo – Liga-se a um local diferente do domínio de ligação do agonista – Induz uma mudança de conformação no receptor, de modo que o agonista não “reconhece” mais o seu local de ligação. – Altas doses do agonista não se sobrepõem ao antagonista nesta situação
  101. 101. • Antagonista Irreversível – Liga-se permanentemente ao local de ligação do receptor, portanto não consegue ser ultrapassado pelo agonista
  102. 102. Antagonistas• Competitivo reversível e irreversível
  103. 103. Antagonistas• Não competitivo
  104. 104. Interação farmacodinâmica:• Sinergismo: é um tipo de resposta farmacológica obtida a partir da associação de dois ou mais medicamentos, cuja resultante é maior do que simples soma dos efeitos isolados de cada um deles.
  105. 105. 35 30 TRAMADOL 20mg/Kg MAPROTILINA 20mg/Kg TRAMADOL 10mg/Kg+MAPROTILINE 10 mg/Kg 25 Lantence(s) 20 15 10 5 0 5 30 60 90 120 Time(min) Hot plate im miceARLOS D A BERSOT,MD,PhD.OBERTO TAKASHI SUDO, MD,PhD
  106. 106. Interação farmacodinâmica:– Aditivo: os fármacos apresentam o mesmo mecanismo de ação; Ex: AAS + Diclofenaco Sódico ( Bloqueio enzimático da ciclooxigenase)– Somatório: os fármacos agem por diferentes modos; Ex: Meperidina + Cetoprofeno (Bloqueio receptores opiódes x Bloqueio enzimático da COX).– Potencialização: fármacos que atuam em diferentes receptores ; Ex: Codeína + Imipramina (Bloqueio receptores opióides x Ativação do sistema descendente serotoninérgico e bloqueio de recaptação das encefalinas)
  107. 107. Definições importantes• Concentração Efetiva 50% (ED50) – Concentração da droga que induz um efeito clínico específico em 50% de indivíduos• Dose Letal 50% (LD50) – Concentração da droga que induz morte em 50% de indivíduos
  108. 108. Definições importantes• Índice Terapêutico – Medida de segurança de uma droga – Calculado: LD50/ED50• Margem de Segurança – Margem (≠) entre as doses terapêutica e letal de uma droga

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