Никорандил: данные последних исследований и их значение для практического врача

1. Никорандил: данные последних
исследований и их значение для
практического врача
Профессор
Марцевич Сергей Юрьевич
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины
Национальное общество доказательной фармакотерапии
Казань, 23 сентября 2014 г.
14.00-15.40 Зал «Прокофьев»

2. Конфликт интересов
• Грант от компании ПИК-ФАРМА

3. Препараты с доказанным действием. Всегда ли
они занимают достойное место в реальной
практике ?

4. В Россию препараты с доказанным
действием нередко попадают с большим
опозданием (или не попадают вообще)
• Примеры
• Варфарин – зарегистрирован в РФ более чем через 25 лет после его
появления на Западе (и то в виде дженерика).
• Эплеренон – зарегистрирован в РФ почти через 10 лет после
появления на Западе ( в виде оригинального препарата).
• Никорандил – зарегистрирован в РФ почти через 20 лет после
появления на Западе (в виде дженерика).
• Вернакалант,
• Ибутилид,
• Дофетилид,
• Лабетолол,
• Хлорталидон
• Флекайнид
• Силостазол
• Нитрендипин
Не зарегистрированы вообще

5. Назначение препаратов у пациентов перенесших ишемический
инсульт при выписке (n=612). Данные регистра мозгового
инсульта (ЛИС-2)
Класс препарата % назначений
Аминалон 10,6
Винпоцетин 53,8
Ноотропил 46,2
Пирацетам 3,9
Пентоксифиллин 6,2
Циннаризин 7,2
65
329
283
24
38
44
0 200 400 600
Аминалон
Кавинтон
Ноотропил
Пирацетам
Трентал
Циннаризин
391
1
3
346
7
0 200 400 600
Антиагреганты
Антикоагулянты
Статины
Ингибиторы АПФ/АРА
Антагонисты кальция
Класс препарата % назначений
Антиагреганты 63,9
Антикоагулянты 0,2
Статины 0,5
Ингибиторы АПФ/АРА 56,5
Антагонисты кальция 1,1

6. Недостаточное использование сердечных препаратов
с доказанным действием, с 1990 по 2002 гг.
Заключение: обе национальные базы данных демонстрируют недостаточное
использование лекарственных препаратов с доказанным действием, несмотря на то,
что частота их использования увеличивается.

7. Carasso S., Markiewicz W. Medical treatment of patients with stable
angina pectoris referred for coronary angiography: failure of treatment
or failure to treat.
Clin Cardiol. 2002;25:436-441.
Медикаментозное лечение больных стабильной стенокардией,
поступающих для проведение коронарной ангиографии:
неэффективность лечения или неспособность лечить.
(4)
• Вывод: больным со стабильной стенокардией
напряжения, направляемым для проведения
коронарографии, очень часто не назначается
адекватная медикаментозная терапия. Назначение
такой терапии во многих случаях могло бы
ликвидировать симптомы болезни и снять
необходимость инвазивных вмешательств.

8. Цели медикаментозной терапии
больного ИБС
• 1. Улучшить прогноз (снизить риск
осложнений – внезапной смерти,
инфаркта миокарда, сердечной
недостаточности и т.п.), т.е. продлить
жизнь больного.
• 2. Устранить симптомы заболевания
(приступы стенокардии).
ESC Guidelines, 2006

9. Лекарственные препараты, которые могут
использоваться для вторичной профилактики ИБС
• 1. Антиагреганты всем без исключения больным, в ряде случаев двойная
антиагрегантная терапия.
• 2. Гиполипидемические препараты – всем больным.
• 3. Бета-адреноблокаторы (в первую очередь у больных, перенесших инфаркт
миокарда, и у больных с сердечной недостаточностью).
• 4. Ингибиторы АПФ (в первую очередь больным, перенесшим инфаркт
миокарда, больным с сердечной недостаточностью или нарушенной функцией
левого желудочка, больным с АГ, больным сахарным диабетом).
• 5. Антагонисты рецепторов ангиотензина (только при непереносимости
ингибиторов АПФ, для тех же категорий больных).
• 6. Антагонисты альдостерона (для больных, перенесших острый инфаркт
миокарда, имеющих признаки сердечной недостаточности и/или сахарного
диабета).
• 7. Прочие группы препаратов – никорандил, ивабрадин, омега-3-ПНЖК (у
определенных групп больных).

10. Активаторы калиевых каналов
(Potassiun channel openers)
• Принципиальный препарат этого класса, никорандил, имеет двойной
механизм действия. Являясь активатором калиевых каналов, он также
обладает нитратоподобным действием.
• Никорандил назначается в обычной дозе 20 мг 2 раза в день.
• Может развиться толерантность к его антиангинальному действию,
однако перекрестная толерантность к нитратам не представляется
проблемой.
• В дополнение к антиангинальному действию никорандил обладает
кардиопротективым действием.
• В исследовании IONA продемонстрировано существенное снижение
частоты серьезных сердечно-сосудистых событий при приеме
никорандила в дополнение к основной терапии больными стабильной
стенокардией. Однако этот результат достигался за счет снижения
частоты госпитализаций, риск сердечной смерти и нефатального
инфаркта миокарда снижался недостоверно.
ESC Guidelines, 2006

11. Препараты, с помощью которых пытались
повлиять на прогноз жизни больных со
стабильной ИБС
• 1. Дигидропиридиновые антагонисты кальция
(исследование ACTION).
• 2. Ингибиторы АПФ – квинаприл (QUIET),
рамиприл (HOPE*), периндоприл (EUROPA),
трандолаприл (PEACE).
• 3. АРА – телмисартан (ONTARGET*)
• 4. Никорандил (IONA).
• 5. Блокаторы If-рецепторов - ивабрадин
(BEAUTIFUL**, SHIFT, SIGNIFY).
* Включались не только больные ИБС
* * Включались больные с дисфункцией левого желудочка.

12. Влияют ли антиангинальные
(антиишемические) препараты на прогноз
ИБС ?

13. Данные доказательной медицины о способности
антиангинальных препаратов влиять на прогноз жизни больных
стабильной ИБС
Препараты На что
повлияли
У каких больных Исследования
Нитраты Нет
доказательств
- -
Бета-блокаторы Общая
смертность
Перенесшие ИМ,
ХСН
BHAT, Metoprolol
trials, Norwegian
Timolol Study,
MERIT-HF,
COPERNICUS
Дигидропиридины Нет эффекта Стабильная ИБС ACTION
Недигидропиридины
(верапамил,
дилтиазем)
Повторный
ИМ
Перенесшие ИМ
без СН
DAVIT II, MDIPT
Никорандил С.с. события Стабильная ИБС IONA
Ивабрадин С.с. События
Нет эффекта
ИБС + СН
Стабильная ИБС
SHIFT
SIGNIFY

16. Влияние никорандила на коронарные события у
больных со стабильной стенокардией –
исследование IONA

17. Больные, включенные в
исследование IONA

18. Сопутствующая терапия в
исследовании IONA

19. Влияние никорандила на вероятность
сердечно-сосудистых событий –
исследование IONA

20. Исследование IONA (The Impact of Nicorandil in
Angina)
Влияние никорандила на вероятность достижения первичной конечной
точки – сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, госпитализация
по поводу загрудинной боли
Lancet 2002;
359:1269-1270

21. Влияние никорандила на коронарные события у
больных со стабильной стенокардией –
исследование IONA
Показана существенная
способность никорандила
улучшать исходы ХИБС за счет
снижения вероятности главных
коронарных событий

22. Фармакологическое лечение ХИБС

23. Тактика лечения больного стабильно
протекающей ИБС.
Рекомендации ESC, 2013 г.

25. Рациональная фармакотерапия больных
сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Российские рекомендации. ВНОК 2009
• Назначение никорандила, активатора калиевых каналов
(исследование IONA, более 5000 больных со стабильно
протекающей ИБС) в дополнение к стандартной терапии
таких больных , способствовало небольшому, но
статистически значимому снижению вероятности
смерти, нефатального инфаркта миокарда или
госпитализации в связи с загрудинными болями.
• Исследование IONA является фактически единственным,
в котором удалось доказать положительное влияние
антиангинальной терапии на прогноз ИБС.

26. Изучение эффективности
никорандила в рамках регистров

27. Использование регистров для
оценки лекарственной терапии (2)
• Регистр может выступать в виде
неконтролируемого наблюдательного
исследования.
• Может ли регистр заменить рандомизированное
клиническое исследование ?

28. Недостатки регистров как источника
данных об эффективности лекарств
• Регистры значительно уступают
рандомизированным контролируемым
исследованиям в возможности
объективной оценки лекарства
– Причина: bias («предвзятость»), confounding
factors («смешивающие факторы»).

29. Однако
• Нередки случаи, когда данные РКИ
отсутствуют, устарели и т.д.
• Есть ли возможность объективно оценить
действие лекарства в условиях регистра ?

30. Приемы, использующиеся для
объективизации оценки эффекта лекарств в
рамках регистра (1)
• 1. Ограничение (restriction). Исключение ряда
больных с целью создания более однородной
группы.
• 2. Стратификация (stratification). Разделение
популяции регистра на страты.
• 3. Выравнивание (matching). Выделение
подгрупп больных, имеющих сходные
смешивающие факторы.

31. Приемы, использующиеся для
объективизации оценки эффекта лекарств в
рамках регистра (2)
• Propensity score matching («шкала выравнивания
предрасположенности к лечению») –
статистический подход, использующийся для
повышение сравнимости групп контроля и
лечения в наблюдательных исследованиях.
Предложен в 1983 г. Rosenbaum и Rubin.
• Фактически симулирует рандомизацию.

32. Влияние никорандила на сердечно-сосудистые события у
больных с коронарной болезнью сердца в Японском
исследовании коронарной болезни сердца

33. Влияние никорандила на сердечно-сосудистые
события у больных с коронарной болезнью сердца
в Японском исследовании коронарной болезни
сердца (JCAD)
• Нерандомизированное когортное исследование.
• Больные с ангиографически доказанной ИБС. Из 15628
зарегистрированных больных выбрано
– 2588, получавших никорандил (средняя доза 15±5 мг в день);
– 2558, не получавших никорандил.
• Наблюдательное исследование - не было данных о
точном режиме приема никорандила, приверженности
терапии.
Circ J 2010; 74: 503-509.

34. Сравнение двух групп больных (контрольной и
получавшей никорандил)
Circ J 2010; 74: 503-509.

35. Влияние никорандила на первичную
конечную точку – общую смертность
больных

36. Назначение никорандила внутрь при
выписке из стационара связано со
сниженной смертностью после острого
инфаркта миокарда

37. ИССЛЕДОВАНИЕ
«КОРОНЕЛЬ»

38. Проведение исследования:
 в соответствии с утвержденным и согласованным с
участниками исследования протоколом
 персоналом, имеющим соответствующее образование
опыт и навыки такой работы
 согласно правилам Надлежащей клинической практики
 в соответствии с Этическими принципами на основании
Хельсинской Декларации
Методические основы исследования:

39. «КОРОНЕЛЬ»
Сравнительная оценка антиангинальной
эффективности и безопасности перорального
применения никорандила и плацебо на фоне
базисной терапии бета-адреноблокатором
метопролола тартратом у пациентов со стабильной
стенокардией.
Многоцентровое, рандомизированное, двойное
слепое исследование, проводимое в параллельных
группах пациентов в течение 6 недель.
(фаза IV)

40. основная цель исследования:
доказательство эффективности лечения никорандилом в
дозе 10-20 мг 2 раза/сутки в сравнении с плацебо при
назначении в комбинации с бета-адреноблокатором (ББ)
метопролола тартратом у пациентов с ИБС со стабильной
стенокардией напряжения.
Основным критерием эффективности будет эффект
лечения, определяемый как уменьшение приступов
стенокардии и снижение потребности в нитратах
короткого действия (НКД) и/или увеличение времени до
развития приступа стенокардии средней интенсивности
при проведении пробы с дозированной физической
нагрузкой (ПДФН) на тредмиле по протоколу Брюса.
мягкие конечные точки

41. СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ
Вводный период
(метопролол
50 мг х 2 р/сут)
SEL
НИКОРАНДИЛ
КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА (плацебо)
- КОНТРОЛЬ АД И ЧСС, ЭКГ, ПДФН
2 НЕДЕЛИ
10 мг х 2 р/сут
10-14 ДНЕЙ
4 НЕДЕЛИ
20 мг х 2 р/сут
Рандомизация (1:1)
В-0 В-2 нед В-6недВ-1
телефон

42. «КОРОНЕЛЬ»
Результаты
рандомизации

43. Основные данные
группа
КОРОНЕЛЬ
n=61
ПЛАЦЕБО
n=59
р
Возраст(м>55, ж>65лет) 53 51 0,94
Курение 10 16 0,15
Стенокардия (II /III ф.кл) 49/12 45/15 0,45
Наследственность 23 16 0,27
Сахарный диабет 7 11 0,27
Основные анамнестические данные

44. Клиническая характеристика больных (1)
показатель
группа
КОРОНЕЛЬ ПЛАЦЕБО р
ОИМ в анамнезе 46 39 0,26
КАГ 32 45 0,01
ЧКВ 16 20 0,36
АКШ 6 10 0,25
Сцинтиграфия 1 3 0,29
Стресс-ЭХОКГ 7 8 0,73
Отклонения от нормы на ЭКГ 19 20 0,75

45. показатель
группа
КОРОНЕЛЬ ПЛАЦЕБО р
Возраст, лет 64,8 ± 1,0 63,7 ± 1,1 0,45
Вес, кг 84,0 ± 1,6 84,1 ± 1,1 0,97
Давность стенокардии 7,9 ± 0,8 8,0 ± 0,9 0,94
САД, мм рт.ст. 130,0 ± 1,2 128,4 ± 1,2 0,38
ДАД, мм рт.ст. 80,4 ± 0,9 79,5 ± 0,9 0,44
ЧСС, в мин 65,5 ± 1,1 68,0 ± 1,1 0,10
ЧСС, в мин по ЭКГ 61,7 ± 1,2 66,1 ± 1,2 0,01
Приступы стенокардии / нед 4,49 ± 0,58 5,19 ± 0,59 0,93
Нитроглицерин / нед 2,66 ± 0,37 2,61 ± 0,37 0,93
Клиническая характеристика больных (2)

46. Динамика клинических показателей
Частота приступов
стенокардии в неделю
Частота приема таблеток
нитроглицерина в неделю
p=0,02
p=0,02
p=0,20 p=0,99
p=0,20
p=0,08
- КОРОНЕЛЬ - ПЛАЦЕБО

47. Изменение качества жизни (по ВАШ)

48. Динамика временных показателей переносимости
пробы с физической нагрузкой (сек)

49. Выбытие из исследования и нежелательные
явления
Причина КОРОНЕЛЬ ПЛАЦЕБО р
ВЫБЫТИЕ (n =9 ) 5 (8,2%) 4 (6,8%) 0,77
НЕЖЕЛАТЕЛЬНОЕ
ЯВЛЕНИЕ (n = 22 )
13 (21,3%) 9 (15,3%) 0,39

50. Никорандил
• Никогда не был зарегистрирован в РФ в
виде оригинального препарата.
• В 2009 г. зарегистрирован дженерик –
Коронель (Пик-фарма).
• В настоящее время выпускается под
названием Кординик (Пик-Фарма).

51. www.cardiodrug.ru
Независимый сайт для практикующих врачей