1. Belöningssystemet Mia Ericson Beroendemedicin, Sektionen för psykiatri och neurokemi, Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet

4. Belöningssystemet

5. Intrakraniell självstimulering (Olds and Milner, 1954) -gav belägg för ett “belöningssystem” i hjärnan.

6. Olds och Millner 1954 Elektrisk stimulering i vissa regioner av hjärnan framkallar känslor av välbefinnande

8. BELÖNINGSSYSTEMET -för vår överlevnad SEX DRYCK TRÄNING MAT SPEL Beroendeframkallande droger kapar belöningssystemet

9. Kommunikation mellan nervcellerna nervcell nervcell nervcell

10. Kommunikation mellan nervercellerna sker med hjälp av neurotransmittorer: Exv.: dopamin, serotonin, glutamat, GABA, noradrenalin, acetylkolin synapsklyfta synaps nervsignal lagringsblåsa : är fylld med transmittorer som vid nervsignal töms i synapsklyftan mottagarcellens receptorer

11. Dopamin nervsignal BELÖNINGSSYSTEMET Höjda nivåer dopamin framkallar belöning, men kan senare ge ett sug efter mer. Mat Dryck Nikotin Alkohol Droger

12. Det mesokortikolimbiska dopamin-systemet • förmedlar motiverande signaler för beteenden betydelsefulla för konsumtion, tex födo- och vattenintag, samt sexuell aktivitet • inblandat i inlärning/minne av belöning människa gnagare Det mesolimbiska dopamin-systemet (VTA till ventrala striatum) VTA Ventrala striatum VTA nAc

13. Hur mäter man neurotransmittorer utanför cellen? Dialysprob med semipermiabelt membran Mikrodialys

14. DA Drug Drug

15. Dopaminfrisättning av naturliga belöningar 0 50 100 150 200 0 60 120 180 Time (min) % of Basal DA Output NAc shell Empty Box Feeding Di Chiara et al., Neuroscience, 1999. MAT Fiorino and Phillips, J. Neuroscience, 1997. 100 150 200 DA Concentration (% Baseline) Sample Number SEX Female Present Mounts Intromissions Ejaculations 15 0 5 10 Copulation Frequency 1 2 3 4 5 6 7 8

16. Di Chiara and Imperato, PNAS, 1988 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 0 1 2 3 4 5 hr Time After Amphetamine % of Basal Release DA DOPAC HVA Accumbens AMPHETAMIN 0 100 200 300 400 0 1 2 3 4 5 hr Time After Cocaine % of Basal Release DA DOPAC HVA Accumbens KOKAIN 0 100 150 200 250 0 1 2 3 4 5hr Time After Morphine % of Basal Release Accumbens 0.5 1.0 2.5 10 Dose (mg/kg) MORFIN 0 100 150 200 250 0 1 2 3 hr Time After Nicotine % of Basal Release Accumbens Caudate NIKOTIN

17. Självadministrering av alkohol (och andra droger) ökar DA frisättningen i belöningssystemen

20. Snabbare kick efter drogintag medför inte bara högre koncentrationer av drogen i hjärnan utan det verkar även som att fler hjärnområden aktiveras starkare

23. Längtan efter drog korrelerar med “novelty seeking behavior”

24. Konsumtion av droger som “missbrukas” påverkar hjärnan och belöningssystemet både direkt och indirekt.

29. Image courtesy of Dr. GA Ricaurte, Johns Hopkins University Bloomberg School of Medicine

30. Det är lätt att förenkla…..

31. Att mäta förändringar i dopamin är viktigt men väldigt förenklat

33. Även förväntan ökar DA frisättningen

34. Elektrofysiologiska mätningar har visat att nervceller i belöningssystemet reagerar på ny stimuli, oväntade belöningar, och reward predictive sensory cues.

35. DA systemet blir hyperreaktivt på stimuli som tidigare associerats med drogintag och på drogen som sådan

36. Kokain bygger om delar av hjärnan och får den att ignorera naturliga belöningar

37. Natur Video Kokain Video Främre delen av hjärnan Bakre delen av hjärnan Amygdala inaktivt Amygdala aktiverat

38. Är det ökade nivåer av dopamin som gör att man bli beroende?

39. Nivåer i blodet ” High”

40. Adaptationer av belöningssystemet vid upprepat intag

41. Hjärnan försöker alltid uppnå en balans

42. Positive reinforcement Negative reinforcement Upprepat drogintag

45. Wanting - Liking

47. Tid Effekt Tolerans Sensitisering Tolerans Sensitisering Minskad drogeffekt av en given dos efter upprepad administrering, eller, större dos krävs för att uppnå samma effekt. Exempel: Heroin, alkohol (sensibilisering, omvänd tolerans) ökad drogeffekt av en given dos efter upprepad administration, eller, samma effekt av en lägre dos. Exempel: Heroin, nikotin Intermittent administrering viktig faktor 0% 100% 50% Tid rökning Nikotinnivåer Dopaminsvar rökning rökning

48. Det livsviktiga, motiverande mesolimbiska dopaminsystemet byggs om

50. Adaptationer vid abstinens Normalt Med drog Vid abstinens

54. Kan man se på en hjärna att den är abstinent på drog? Positron Emission Tomography (PET)

55. Synbar abstinens efter kokain Normal Cocaine Abuser (10 d) Cocaine Abuser (100 d)

56. Volkow et al., Neuropharmacology, 2004. Drift Belöning Minnen kontroll Icke-beroende hjärna NOT GO Beroende hjärna Drift Minnen GO Belöning Beroende förändrar hur hjärnan fungerar kontroll

57. Normal Systemet adapteras som svar på upprepad exponering - lika hos alla?

58. Samma mängd alkohol påverkar belöningssystemet olika beroende på vilka vi är! Subjektiva skillnader i hur vi svarar på droger

59. Individuella belöningskurvor av alkohol Stimulation Sedation Stimulation Sedation Stimulation Sedation

60. Individuella belöningskurvor av alkohol Högkonsumenter Lågkonsumenter Dopamin känsliga individer GABA känsliga individer Stimulation Sedation

61. Vilka faktorer påverkar hur du dricker alkohol? Gener Hur din familj dricker alkohol Hur dina vänner dricker alkohol Stress

62. Känslighet för en drog kan innebära ökad känslighet för en annan?

63. Arch Intern Med 2007

64. Kan dessa samband tillskrivas farmakologiska, toxikologiska, genetiska, socioekonomiska eller psykologiska fenomen?

67. Nikotin ökar känsligheten för alkohol 8% LP <20% 64% MP 20-60% 8% HP >60% +Nikotin > 50% HP

68. Förbehandling med nikotin ökar etanolintag Ola Blomqvist et al. 1996

73. Samband mellan nikotinets disinhiberande effekt och etanolpreferens; korrelation Peter Olausson et al. 2001

75. Hypotes - baserad på djur- och humanstudier Nikotinexponering in utero och/eller senare i livet ger upphov till avhämning som ökar risken att drabbas av ADHD-symtom, substansmissbruk och ”kriminalitet”. Antal individer Avhämning/”impulsivitet” dysfunktionell

76. Ökad risk för nikotinberoende hos barn till rökande mammor

77. Korrelation mellan rökning hos mamman och ADHD hos barnet

78. Ytterligare humanstudie på samma tema

79. Dosberoende samband mellan rökning hos mamman och andel barn som blir beroende

80. Dosberoende?

81. Är alkohol och nikotin verkligen en inkörsport till tyngre droger?

82. Nikotin är ofta den första drogen och den som är mest sammissbrukad NICOTINE age 1 0 -15 ETHANOL age 14-18 CANNABIS age 14-18 AMPHETAMINE/COCAINE OPIATES

83. Kokain Vägen till att använda kokain (baserat på 32 594 människor i USA) Tobak Cannabis Alkohol Tobak Tobak Tobak Cannabis Cannabis Cannabis Alkohol Alkohol Alkohol 1 eller 2 av ovanstående 52% 13% 17% 5% 13% 0%

86. Vi har funnit att taurin fungerar på liknande sätt som alkohol i hjärnans belöningssystem….. och…..det ser ut som att taurin förstärker effekterna av alkohol

87. Utveckling… Koffein och Taurin

88. Spelmissbruk Spelmissbrukare får en större dopamin frisättning i hjärnans belöningssystem än icke spelmissbrukande individer. I en studie på 43 093 individer i USA fann man att spelmissbrukare har en livstidsprevalens för alkoholmissbruk på 73,2%, drogmissbruk 38,1%, förstämningssyndrom 49,6%, ångest 41,3% och 60,8% hade någon form av personlighetsstörning. Läkemedel som hjälper mot alkoholism har även effekt mot spelmissbruk. Många biologiska och genetiska likheter med drogmissbrukare.

90. Adaptiva processer i belöningssystemet relaterade till konsumtion av farmakologiskt aktiva substanser eller beteenden lägger grunden för ett beroende

92. THE END

93. Hjärnan bygger om sig efter droganvändning, men är det bara droger som gör detta?

94. Spel Beteendet styr…… Shopping Internet Choklad Energidrycker Motion … och mycket mera

95. Varför påverkas ungdomar av alkohol och droger mer än vuxna?

96. 100 miljarder nervceller är bildade vid 2-års ålder Varje nervcell har runt 7 000-10 000 synapser En 3-åring har runt 10 15 synapser (en kvadriljon) That's it?

97. Rate of Change  Utveckling av hjärnan

98. motivation emotion judgment cerebellum amygdala nucleus accumbens prefontal cortex physical coordination; sensory processing; Hjärnans utveckling börjar bakifrån

99. Brain Development Vid sen barndom (ca 11 år hos flickor och 12,5 hos pojkar) blir nerverna ”buskigare” och får en mängd nya synapser (ställen där cellen kan kommunicera med andra celler) Vid denna tid förtjockas lagret av myelin runt nervcellerna Myelin är som isolering som gör att cellerna kommunicerar mer effektivt med varandra

100. motivation emotion judgment Age 24 physical coordination; sensory processing;

101. Deborha Yurgelon-Todd, 2000 Ungdomar skiljer sig från vuxna i deras förmåga att förstå känslor. Deras framhjärna, som kontrollerar rationellt tänkande är mindre aktivt än amygdala (involverat i känslomässigt tänkande)

102. National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions, 2003. % in each age group who develop first-time dependence Beroende är en utvecklingssjukdom som ofta börjar i tonåren Age 0.0% 0.2% 0.4% 0.6% 0.8% 1.0% 1.2% 1.4% 1.6% 1.8% 5 10 15 21 25 30 35 40 45 50 55 60 65 CANNABIS ALCOHOL TOBACCO Age at tobacco , alcohol , and cannabis dependence per DSM IV

103. Ålder vid alkoholdebuten påverkar konsumtionen

105. ≈ 25 år Ungdom Ålderdom Utvecklingsmognad av cortex Individens förmåga Impulskontroll Resonemang Planering Utförande Beslutsfattande Riskbedömning Inverkan av alkohol på hjärnans utveckling Crews et al., 2007

106. Source: Spear, 2002 Ungdomar ÄR känsligare för alkohol Av etiska skäl kan man inte studera människor Djurstudier visar att ungdomar är mindre känsliga för alkoholens sederande effekter. Man behöver konsumera större mängder innan signalen att sluta sätts igång

107. Source: Spear, 2002 Minskad hämning Ungdomar som dricker alkohol är mer känsliga för den socialt smörjande effekten som alkohol har.

108. Left hippocampal smaller in AUD (alcohol use disordered) teens compared to healthy teens by about 10%. Source: Nagel et al., 2005 Alkoholkonsumtion ger ett minskat minnescentrum MRI: Hippocampal Size

109. Berusningsdrickande hos unga jämfört med vuxna Större skador på hjärnan Förändrar utvecklingen av nätverk av nervceller Ändrar beteendet i större utsträckning Ökar risk för beroende

110. Biologi/gener Miljö Biologi/ Miljö interaktioner