Neurofarmacologia da neurotransmissão GABAérgica e glutamatérgica Prof. Aux. Sub. Caio Maximino 2010
O sistema GABAérgico Olsen, 2002
O receptor GABA A
O receptor GABA A
Eletrofisiologia do receptor GABA A : Condutância de cloro
Eletrofisiologia do receptor GABA A : Hiperpolarização versus  shunting
Eletrofisiologia do receptor GABA A : Sítios sinápticos e extra-sinápticos
O receptor GABA A
Domínios funcionais <ul><li>Insensível a BZDs </li></ul><ul><li>Altamente sensível a alfaxolona </li></ul><ul><li>Altament...
Domínios funcionais α 4 β 3 δ  (atv. tônica) α 1 β 2 γ 2  (atv. fásica)
Exemplo de seletividade ao domínio: Gaboxadol <ul><li>No receptor  α 1 β 2 γ 2 , é um agonista parcial. </li></ul><ul><li>...
Exemplo de seletividade ao domínio: L-838,417 <ul><li>Agonista parcial seletivo a subunidades. </li></ul><ul><li>Não apres...
Inibidores do metabolismo do GABA <ul><li>Tiagabina </li></ul><ul><li>Inibidor competitivo do GAT-1 GABA em neurônios e gl...
Epilepsia: Nosologia e diagnóstico <ul><li>Convulsões parciais (foco epiléptico) </li></ul><ul><ul><li>Convulsões parciais...
Patofisiologia da epilepsia <ul><li>O nrn “A” encontra-se no foco epiléptico, apresentando descargas despolarizantes parox...
Atividade anormal dos canais na convulsão tônico-clônica
Convulsões e excitotoxicidade
Ação GABAérgica dos anticonvulsivantes
Anestesia geral <ul><li>Estado reversível de inibição do SNC, induzido por drogas, usado em procedimentos cirúrgicos que n...
Monoanestesia vs. anestesia balanceada
Anestesia balanceada
Anestésicos inalados Anestésicos e analgésicos
Anestésicos inalados
Vias de eliminação de anestésicos voláteis
Anestésicos intravenosos
Benzodiazepínicos <ul><li>Potencializam a ativação do receptor GABA A  pelo agonista, causando um deslocamento da curva co...
Benzodiazepínicos
Afinidade dos benzodiazepínicos: Relevância da subunidade  α Composto α 1 β x γ 2 α 2 β x γ 2 α 3 β x γ 2 α 4 β x γ 2 α 5 ...
Eficácia de benzodiazepínicos: Relevância da subunidade  α Percentual de aumento do efeito do GABA em receptores compostos...
Subunidade  α 2  e efeitos do diazepam <ul><li>Uma mutação pontual H101R no gene que codifica a subunidade  α 2  elimina o...
 
Modulação alostérica de outros sítios
Barbitúricos
Sítios de ação de BZDs e barbitúricos na insônia
Barbitúricos: Ação sobre receptores GABA A  e AMPA
Receptor GABA B
Modulação alostérica no receptor GABA B
Modulação alostérica no receptor GABA B
Baclofen <ul><li>Agonista seletivo dos receptores GABA B . </li></ul><ul><li>Ação antiespástica; utilizado principalmente ...
GLUTAMATO
Receptores ionotrópicos
Receptores ionotrópicos
Receptores metabotrópicos
Transdução de sinal nos mGluRs
 
 
Glutamato e excitotoxicidade
Mecanismos da farmacoterapia da convulsão
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Neurofarmacologia da neurotransmissão GABAérgica e glutamatérgica

  1. 1. Neurofarmacologia da neurotransmissão GABAérgica e glutamatérgica Prof. Aux. Sub. Caio Maximino 2010
  2. 2. O sistema GABAérgico Olsen, 2002
  3. 3. O receptor GABA A
  4. 4. O receptor GABA A
  5. 5. Eletrofisiologia do receptor GABA A : Condutância de cloro
  6. 6. Eletrofisiologia do receptor GABA A : Hiperpolarização versus shunting
  7. 7. Eletrofisiologia do receptor GABA A : Sítios sinápticos e extra-sinápticos
  8. 8. O receptor GABA A
  9. 9. Domínios funcionais <ul><li>Insensível a BZDs </li></ul><ul><li>Altamente sensível a alfaxolona </li></ul><ul><li>Altamente sensível a BZDs </li></ul><ul><li>Sensível a alfaxolona </li></ul><ul><li>Sensíveis a BZDs </li></ul><ul><li>Sensíveis a alfaxolona </li></ul>
  10. 10. Domínios funcionais α 4 β 3 δ (atv. tônica) α 1 β 2 γ 2 (atv. fásica)
  11. 11. Exemplo de seletividade ao domínio: Gaboxadol <ul><li>No receptor α 1 β 2 γ 2 , é um agonista parcial. </li></ul><ul><li>No receptor α 4 β 3 δ , age como um superagonista (160% de eficácia). </li></ul><ul><li>O gaboxadol é um sedativo-hipnótico com efeito tônico; funcionalmente diferente do zolpidem (BZD seletivo para receptores com domínio α 1 [efeito fásico]) </li></ul>
  12. 12. Exemplo de seletividade ao domínio: L-838,417 <ul><li>Agonista parcial seletivo a subunidades. </li></ul><ul><li>Não apresenta eficácia na subunidade α 1 . </li></ul><ul><li>Efeitos: ansiolítico não-sedativo; antinociceptivo; antiinflamatório. </li></ul>α 1 β x γ 2 α 2 β x γ 2 α 3 β x γ 2 α 4 β x γ 2 α 5 β x γ 2 Afinidade 0.79 nM 0.67 nM 0.67 nM > 10.000 2.25 nM
  13. 13. Inibidores do metabolismo do GABA <ul><li>Tiagabina </li></ul><ul><li>Inibidor competitivo do GAT-1 GABA em neurônios e glia. </li></ul><ul><li>A inibição da recaptação de GABA resulta em aumento da concentração extracelular de GABA, que irá agir em sítios sinápticos e extra-sinápticos. </li></ul><ul><li>Utilizada no tratamento da epilepsia. </li></ul><ul><li>γ -vinil GABA </li></ul><ul><li>Inibidor irreversível da GABA transaminase. </li></ul><ul><li>Bloqueia a conversão do GABA em semi-aldeído succínico, resultando em concentrações intracelulares elevadas de GABA e aumento da liberação. </li></ul><ul><li>Utilizada no tratamento da epilepsia </li></ul>
  14. 14. Epilepsia: Nosologia e diagnóstico <ul><li>Convulsões parciais (foco epiléptico) </li></ul><ul><ul><li>Convulsões parciais simples </li></ul></ul><ul><ul><li>Convulsões parciais complexas </li></ul></ul><ul><ul><li>Convulsões parciais complexas, evoluindo para convulsões generalizadas secundárias </li></ul></ul><ul><li>Convulsões generalizadas </li></ul><ul><ul><li>Mal de ausência </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Típico (Pequeno mal) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Atípico </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Mioclônica </li></ul></ul><ul><ul><li>Clônica </li></ul></ul><ul><ul><li>Tônica </li></ul></ul><ul><ul><li>Tônico-clônica (Grande mal) </li></ul></ul><ul><ul><li>Atônica </li></ul></ul>
  15. 15. Patofisiologia da epilepsia <ul><li>O nrn “A” encontra-se no foco epiléptico, apresentando descargas despolarizantes paroxísmicas. </li></ul><ul><li>A atividade no nrn “A” pode ativar outro nrn (“B”); quando várias células se sincronizam dessa forma, uma onda pode ser observada no EEG. </li></ul><ul><li>Um nrn tbm ativa internrns GABAérgicos (INH), e a INH por feedback por parte desses internrns pode reduzir a atividade dos nrns “A” e “B” (inibição circundante). </li></ul><ul><li>Quando fatores extrínsecos ou intrínsecos alteram esse equilíbrio EXC-INH, a atividade epiléptica se espalha. </li></ul>
  16. 16. Atividade anormal dos canais na convulsão tônico-clônica
  17. 17. Convulsões e excitotoxicidade
  18. 18. Ação GABAérgica dos anticonvulsivantes
  19. 19. Anestesia geral <ul><li>Estado reversível de inibição do SNC, induzido por drogas, usado em procedimentos cirúrgicos que necessitam da eliminação da cs, da resposta à dor, de mvmts defensivos involuntários, e de reflexos autonômicos. </li></ul>
  20. 20. Monoanestesia vs. anestesia balanceada
  21. 21. Anestesia balanceada
  22. 22. Anestésicos inalados Anestésicos e analgésicos
  23. 23. Anestésicos inalados
  24. 24. Vias de eliminação de anestésicos voláteis
  25. 25. Anestésicos intravenosos
  26. 26. Benzodiazepínicos <ul><li>Potencializam a ativação do receptor GABA A pelo agonista, causando um deslocamento da curva concentração-resposta para a esquerda. </li></ul>
  27. 27. Benzodiazepínicos
  28. 28. Afinidade dos benzodiazepínicos: Relevância da subunidade α Composto α 1 β x γ 2 α 2 β x γ 2 α 3 β x γ 2 α 4 β x γ 2 α 5 β x γ 2 α 6 β x γ 2 Clonazepam 1.3 nM 1.7 nM 2.0 nM - - > 10.000 Diazepam 16.1 nM 16.9 nM 17 nM > 10.000 14.9 nM >10.000 Triazolam 1.8 nM 1.2 nM 3.0 nM - 1.2 nM - Zolpidem 17 nM 291 nM <ul><li>nM </li></ul>> 10.000 > 10.000 -
  29. 29. Eficácia de benzodiazepínicos: Relevância da subunidade α Percentual de aumento do efeito do GABA em receptores compostos por diferentes subunidades Composto α 1 β x γ 2 α 2 β x γ 2 α 3 β x γ 2 α 4 β x γ 2 α 5 β x γ 2 Clordiazepóxido - - 4% 134% Diazepam 156% 89% 211% - 73% Triazolam 81% 109% 90% - 77% Zolpidem 133% 187% 142% -22% -16%
  30. 30. Subunidade α 2 e efeitos do diazepam <ul><li>Uma mutação pontual H101R no gene que codifica a subunidade α 2 elimina o efeito ansiolítico do diazepam. </li></ul><ul><li>O mesmo não é observado em mutações α 1 H101R, α 3 H126R e α 5 H105R. </li></ul><ul><li>A mutação é específica para BZDs, porque o pentobarbital continua produzindo um efeito ansiolítico. </li></ul>
  31. 32. Modulação alostérica de outros sítios
  32. 33. Barbitúricos
  33. 34. Sítios de ação de BZDs e barbitúricos na insônia
  34. 35. Barbitúricos: Ação sobre receptores GABA A e AMPA
  35. 36. Receptor GABA B
  36. 37. Modulação alostérica no receptor GABA B
  37. 38. Modulação alostérica no receptor GABA B
  38. 39. Baclofen <ul><li>Agonista seletivo dos receptores GABA B . </li></ul><ul><li>Ação antiespástica; utilizado principalmente no tratamento da espasticidade associada a doenças dos neurônios motores ou de lesão da medula espinhal. </li></ul><ul><li>Produz sedação, sonolência e ataxia. </li></ul>
  39. 40. GLUTAMATO
  40. 41. Receptores ionotrópicos
  41. 42. Receptores ionotrópicos
  42. 43. Receptores metabotrópicos
  43. 44. Transdução de sinal nos mGluRs
  44. 47. Glutamato e excitotoxicidade
  45. 48. Mecanismos da farmacoterapia da convulsão

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