Vascularites cryoglobulinémiques et infection par le virus de l’hépatite C : avancées physiopathologiques, implications thérapeutiques et pronostiques.   L’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) est la deuxième infection virale chronique la plus fréquente dans le monde, avec environ 170 millions de personnes infectées. Cette infection, le plus souvent chronique (80%), conduit à une inflammation hépatique puis à une cirrhose et/ou à un cancer du foie. Le VHC est également associé à une grande variété d’atteintes extra hépatiques, la plupart immunologiques, traduisant à des degrés divers une auto-immunité. Parmi ces manifestations extrahépatiques, les cryoglobulinémies et leurs principales manifestations, les vascularites (inflammation de la paroi des vaisseaux) sont celles pour lesquelles des progrès importants dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques ont permis des avancées thérapeutiques et pronostiques significatives.

1. Department of Internal Medicine and Clinical Immunology
Hopital La Pitié Salpêtrière

2. Vascularites cryoglobulinémiques et infection par le virus de
l’hépatite C : avancées physiopathologiques, implications
thérapeutiques et pronostiques.
L’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) est la deuxième infection virale chronique
la plus fréquente dans le monde, avec environ 170 millions de personnes infectées.
Cette infection, le plus souvent chronique (80%), conduit à une inflammation
hépatique puis à une cirrhose et/ou à un cancer du foie. Le VHC est également associé
à une grande variété d’atteintes extra hépatiques, la plupart immunologiques,
traduisant à des degrés divers une auto-immunité. Parmi ces manifestations
extrahépatiques, les cryoglobulinémies et leurs principales manifestations, les
vascularites (inflammation de la paroi des vaisseaux) sont celles pour lesquelles des
progrès importants dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques ont
permis des avancées thérapeutiques et pronostiques significatives.

3. Principales manifestations clinico-biologiques des vascularites
cryoglobulinémiques liées au VHC.
La cryoglobulinémie est un auto-anticorps particulier par sa faculté de précipitation au
froid. Elle est produite par 60 à 90% des patients VHC, alors qu’une vascularite
cryoglobulinémique n’apparaît que chez 5-10 % de ceux-ci. Les principales cibles de
cette vascularite touchant les vaisseaux de petits calibres sont la peau, les
articulations, les nerfs périphériques et les reins. L’expression de la maladie est très
variable, d’une atteinte modérée (taches rouges sur les membres inférieurs, douleurs
articulaires, fatigue) à des formes fulminantes ou catastrophiques engageant le
pronostic vital (défaillance rénale, vascularite multiviscérale). De nombreux autres
organes peuvent être plus rarement touchés. Les atteintes du système nerveux central
se manifestent par des accidents ischémiques transitoires déficitaires, plus ou moins
régressifs, voire une encéphalopathie. Une atteinte digestive est à l’origine de douleurs
abdominales, saignements digestifs, voire de perforations. Une atteinte pulmonaire,
voire une attente cardiaque sont possibles dont le pronostic est redoutable.

4. Données physiopathologiques récentes
Dans les tissus touchés, les lésions sont caractérisées par un infiltrat de lymphocytes T
entourant en « manchon » les vaisseaux de petits calibres (artérioles, capillaires ou
veinules), infiltrant peu ou pas la paroi du vaisseau. L’ensemble des acteurs du système
immunitaire est impliqué dans la genèse des anomalies immunologiques consécutives
à la stimulation antigénique prolongée par le VHC. Celle-ci conduit à la production de la
cryoglobulinémie (par les lymphocytes B), puis à la mobilisation de cellules effectrices
(le plus souvent lymphocytes T), à l’origine des lésions vasculaires inflammatoires et
des symptômes cliniques de la maladie. Le virus ne semble pas avoir de rôle toxique
direct.

5. Traitement actuel des vascularites cryoglobulinémiques VHC
Vingt-cinq ans après la découverte et le clonage du VHC et la démonstration de son
rôle comme agent causal majeur des vascularites cryoglobulinémiques, la stratégie
thérapeutique a été progressivement modifiée en étant mieux adaptée aux données
physiopathologiques modernes, permettant d’être plus efficace et moins toxique. La
principale piste de réflexion a été basée sur le fait qu’un traitement anti-VHC actif sur
le « starter antigénique » viral peut bloquer la réaction immune à l’origine de la
formation de cryoglobuline et du développement de la vascularite. Le second élément
reflète le caractère potentiellement toxique de l’utilisation des traitements
conventionnels des vascularites (corticoïdes, immunosuppresseurs), en particulier au
cours d’une infection virale chronique.
Les traitements antiviraux dirigés contre le VHC représentent la pierre angulaire du
traitement des vascularites cryoglobulinémiques. Jusqu’à une période très récente
(2012), une combinaison de Peg-Interféron alpha et Ribavirine permettait d’obtenir des
réponses très satisfaisantes dans 60-65% des cas, tant sur le plan clinique, virologique
qu’immunologique. Toutefois ces traitements avaient de nombreux inconvénients,
notamment leur durée prolongée (12 mois) et leur tolérance médiocre. Depuis deux
ans de nouveaux traitements anti-VHC ont été mis sur le marché, transformant la prise
en charge de ces patients.

6. Ainsi des combinaisons de médicaments antiviraux directement dirigés contre
certaines protéines/enzymes du VHC (« antiviraux directs »), utilisés uniquement par
voie orale, pour des durées de 3 à 6 mois, permettent actuellement d’obtenir des
guérisons chez plus de 80% des patients, au prix d’une tolérance remarquable. La place
d’autres traitements antiinflammatoires (corticoïdes) et immunosuppresseur
(rituximab) est réservée aux formes les plus sévères et/ou résistantes de la maladie,
qui représentent moins de 20% des cas. Les recommandations thérapeutiques
actuelles sont donc fonction de la sévérité du tableau clinico-biologique de la
vascularite:
En cas de forme modérée (purpura, arthralgie, neuropathie sensitive pure) : traitement
antiviral optimisé par les combinaisons sans interféron, pendant 3 à 6 mois.
Dans les formes plus sévères (atteinte rénale progressive, mononeuropathie multiple,
ulcérations cutanées récidivantes…) : commencer par du Rituximab, 4 semaines
consécutives, puis introduire un traitement antiviral optimisé par les combinaisons
sans interféron, pendant 3 à 6 mois.
Dans les formes très sévères (de type « catastrophiques » vues en réanimation) :
commencer par le Rituximab voire d’autres immunosuppresseurs (cyclophosphamide) ;
une fois passée la phase aiguë, essayer d’introduire un traitement antiviral optimisé
par les combinaisons sans interféron pendant 3 à 6 mois.
Les principales voies de recherche thérapeutique, passent par une amélioration de la
réponse immune (augmentation des lymphocytes T-régulateurs boostés par des
injections d’Interleukine2, anticorps anti-BLyS pour bloquer la prolifération B clonale…)
et/ou une amélioration de la réponse virologique (nouveaux traitements antiviraux).

7. Pr Patrice Cacoub, MD
Department of Internal Medicine and Clinical Immunology
Hopital La Pitié Salpêtrière
83 Boulevard de l'hopital
75013 Paris, FRANCE
Departement Hospitalo-Universitaire Inflammation-Immunopathologie-Biothérapies
UMR 7211 (UPMC/CNRS), UMR S-959 (INSERM)
Université Pierre Marie Curie, Paris 6.
tel + 33 1 42 17 80 27
fax + 33 1 42 17 80 33