Paludisme à Plasmodium. vivax - Conférence de la 4e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Didier MENARD - Institut Pasteur de Madagascar - dmenard@pasteur.mg

1. Quelques données sur
le paludisme à
Plasmodium vivax
Didier Ménard
Unité de Recherche sur le Paludisme
Institut Pasteur de Madagascar
Atelier Paludisme 2006

2. Poids du paludisme à P. vivax
2ème espèce la plus fréquente après P. falciparum (70-90 M/an)
Maladie le plus souvent persistante et invalidante
Responsable d’une morbidité élevée ,
Mortalité (30 cas décrits) indirecte souvent liée à d’autres maladies (+
système de santé défaillant)
(MENDIS K et al, in Am. J. Trop. Med. Hyg., 64(1, 2)S, 2001, pp. 97–106)
Afrique 3-5 % (Absence de l’Ag Duffy en Afrique de l’Ouest et Centrale)
Afrique de l’est :
Soudan 5-10% (Babiker et al, unpublished data),
Afrique du Sud ou Madagascar 20 %, (Bagster Wilson D et al, 1950. A review of hyperendemic malaria. Trop Dis Bull 47:
677–698)
en Ethiopie 20- 40% (Mengesha T et al, in Ethiopia. East Afr Med J 76:626–629, Ministry of Health, Ethiopia, 2000)
65 % (49% des cas)
20% (81% des cas)
4,5% (81% des cas)
12,5% (71% des cas)
0,2% (100% des cas)

3. Transmission
INTENSE
Afrique tropicale/PNG
MOYENNE
Asie du Sud Est, Ouest Pacifique,
AmSud
FAIBLE
AmCentrale, Méditérannée
Moyen Orient et Europe de Sud
0 à 20 %
50 à 70 %
80 à 100 %
Ratio P.vivax / P. falciparum
Conditions favorables
Conditions difficiles
Pf
Pv

4. Hier …
Jusqu’au XXème siècle : Monde habité (sauf Afrique de l’ouest et Centrale)
Selon John MacCulloch : Sud Angleterre, Suède, Allemagne, Pologne, Russie, Hollande, France,
Espagne, Italie, Grèce, Turquie, Balkans et ailleurs (Poids du paludisme à Pv : 20 ans vs 40 ans)
Europe : diminution de la mortalité avec éradication (amélioration des conditions de vie, et de
l’environnement, rupture du cycle de Pv milieu du XXème siècle
Idem USA
Ex. Sri Lanka : Eradication, diminution significative de la mortalité
(MENDIS K et al, in Am. J. Trop. Med. Hyg., 64(1, 2)S, 2001, pp. 97–106)

5. Aujourd’hui …
Lié à la pauvreté
Atteints toutes les tranches d’age (transmission faible pour induire une immunité : 10 à 30 infections
dans la vie)
Poids socio économique : Corrélation négative avec la croissance économique
Coût du traitement, productivité,
Agriculture : en même temps que la saisons des pluies
Ex USA 1920 : diminution de 1/3 à ¼ de la productivité entre les régions Sud et Nord
(MENDIS K et al, in Am. J. Trop. Med. Hyg., 64(1, 2)S, 2001, pp. 97–106)

6. Origines
P. Simium plus proche des souches de P. vivax de l’Afrique/Asie que des souches de P. vivax de l’AmSud
(Carter R, in Trends in Parasitology, 2003)

7. Afrique (AgDu- 95-99%) – Arabie (AgDu- 50-60%) – Inde - Asie
Europe - Amériques
Afrique selection Duffy - : très longue, population peu importante,
transmission intense (Europe, transmission faible et rare contact)
(Carter R, in Trends in Parasitology, 2003)

8. Principales caractéristiques biologiques
Gamétocytogénèse précoce (avant l’apparition des signes cliniques)
Production d’hypnozoïtes (relapse)
Immunité faible (zone de transmission moyenne ou faible)
PNG : semi immun vers 10-15 ans
Semi-immun : diminution de l’intensité des signes cliniques après quelques épisodes (5-10
ans)
Ex : Sri Lanka Pv et Pf
Incidence de Pv diminue avant celle de Pf
Pv
Pf
(MENDIS K et al, in Am. J. Trop. Med. Hyg., 64(1, 2)S, 2001, pp. 97–106)

9. Caractéristiques cliniques (1)
(Sattabongkot et al, , in Trends in Parasitology, 2004)

10. • Maladie aigue très marquée avec fièvre élevée 40.5°C (non liée au pic de TNF
), périodique 48h (éclatement des schizontes, diffusion d’endotoxines);
Infection synchrone
• Précédée 1 heure avant prodromes (sensation de froid et douleurs puis sueurs)
• Dure 4 à 8 h, puis sommeil léthargique
• Taux élevé de TNF (+ important que pour Pf sévère)
différence en durée et localisation chez l’homme
• Complications rares mais possibles : atteintes pulmonaires, détresse
respiratoire, rupture splénique, neuropaludisme
(Tanios et al., 2001; Rajput et al., 2000; Carlini et al., 1999; Pukrittayakamee et al., 1998).
• Anémie : conséquences fréquentes des infections à Pv (dysérythropoèse +
hémolyse des GR et GRP)
• Grossesse : pas de séquestration mais anémie
Caractéristiques cliniques (2)

11. Parasite ré-emergent dans des régions indemnes :
Chine, Corée, USA (virginie 2002 cas sporadiques) car les vecteurs
présents et réintroduction du parasites (voyageurs, immigrants ou
soldats)
Augmentation de la prévalence de Pv dans les zones communes avec
Pf
Thailande : 1965 < 20 % 2002 > 50%
Pourquoi ?
Hypnozoïtes (relapse) et gamétocytogénèse précoce
Utilisation d’antipaludiques efficaces contre Pf (ACT)
Epidémiologie/moyens de lutte (1)

12. Changement de vecteurs// insecticides
Thaïlande changement dans l’abondance et la composition des vecteurs
• diminution de An dirus (Pf) et
• augmentation de An barbirostris/campestris groupe (vecteurs
secondaires mais très anthrophiles et susceptibles uniquement à Pv
An dirus : sporozoïtes de Pv présents 2 jours avant Pf (11 j vs 13 j)
Vecteurs à vie courte, meilleur transmission de Pv
Nécessité de bien identifier les espèces vectrices de Pv (vecteurs principaux et
secondaires), leur sensibilité aux insecticides, leur comportement
Epidémiologie/moyens de lutte (2)

13. Epidémiologie/moyens de lutte (3)
Background
Effet protecteur des MII vis-à-vis des vecteurs infectés par Pf et Pv
Methods
Capture de moustiques (18:00 - 06:00) + indice sporozoitique (ELISA)
Results and discussion
The distribution of sporozoite positive mosquitoes in three four-hour periods (18:00-22:00, 22:00-
02:00 & 02:00-06:00) showed that a higher proportion of P. vivax-infected mosquitoes were biting
before people retired to bed under the protection of bednets.
Are insecticide-treated bednets more protective against Plasmodium falciparum than Plasmodium
vivax-infected mosquitoes?
Moses J Bockarie and Henry Dagoro Malaria Journal 2006, 5:15
Proportions of Plasmodium falciparum (shaded bar)
and P. vivax (dotted bar) positive Anopheles farauti
in three four-hour time periods between 18:00 and
06:00, on Lihir Island, Papua New Guinea.

14. Avant MII
308 mosquitoes collected included
eight (2.0%) P. falciparum-positive and
four (1.0%) P. vivax-positive specimens, giving a parasite ratio of 2:1.
Après MII
908 mosquitoes caught
showed a significant decrease for P. falciparum (0.7%)
and a slight increase for P. vivax (1.3%),
resulting in a post intervention parasite ratio of 1:2.
Conclusion
These findings suggest that people sleeping under treated bednets may be more
exposed to P. vivax than P. falciparum-infected mosquitoes before going to sleep
under the protection of bednets.
This difference in the biting behaviour of mosquitoes infected with different malaria
parasites may partly explain the change in the P. falciparum:P. vivax formula after the
introduction of ITNs.

15. Ex : Sri lanka après 1964
Epidémiologie/moyens de lutte (3)
Pf
Pv
1950 : Pf et Pv prévalence similaire avec 1-3 M de cas
1964 : 150 cas
1968 : explosion du nombre de cas (0.5 M seulement 0.2% Pf)
1971 : ré augmentation progressive du nombre de cas (< 0.5% Pf)
1975 : Pf 15% des cas (x100) : apparition des souches CQR
1985-1993: stabilité du nombre de cas ( 20 % Pv CQS)
Ex: Vanuatu 1990 : Traitement de masse, MII, poisson larvicide
Avant prédominance de Pf , Disparition de Pf en 1 an , Disparition de Pv en 5 ans

16. Pv et traitements (1)
Pf : CQR en 1957 Thaïlande puis AmSud puis dissémination
dans le reste du monde (Baird et al., 1997).
Pv : CQR 1989 PNG puis Indonésie, Myanmar, Inde, Guyane,
Brésil (sporadique)
(Pukrittayakamee and White, 2001; White et al., 1999)
• Pourquoi ?
– Pf : gamétocytes 10 jours après les signes cliniques, traitement
agit sur les formes asexués qui produisent ensuite des gaméto (si
résistance, les gaméto sont porteurs de la résistance) : sélection
des gènes de résistance
– Pv : gaméto apparaissent un peu avant les signes cliniques. Pas
de traitement donc pas de pression médicamenteuse, pas de
sélection des gènes de résistance
CQ
Activité gametocytocide
Efficace à la dose de 0.3 g (1.5 g)

17. SP :
apparition rapide de résistance de Pv (Peters, 1987).
Thailande (Pukrittayakamee et al., 2000b)
Résistance intrinsèque ?? NON
Utilisation massive de SP contre Pf à sélectionner des souches Pv
résistantes (même mécanisme mutation au niveau de la DHFR,
SPR (4 mutations dhfr) (Imwong et al., 2001)
Efficacité des antipaludiques (Pukrittayakamee Set al, Acta Tropica 89 (2004) 351–
356)
Pv et traitements (2)

18. In vivo (Tests in vivo OMS 2001)
problème d’interprétation des résultats (relapses)
(ex en Thaïlande, les relapses apparaissent en moyenne au bourt de 3 semaines et peuvent être
confondus avec des échecs). Difficile même par génotypage
Necessité de dosage sanguins (> 100 ng/ml) plutôt que des génotypages
In vitro (Phénotype)
pas de système de culture en continue
Depuis les année 1970 mais pas de CI50 clairement définis (50 ng/ml)
Marqueurs de résistance
CQR différente de celle de Pf (pfcrt / Pvcrt)
Pvmdr ??
PQ : seule médicaments actifs sur les hypnozoîtes
(Traitement classique CQ 3 jours + PQ 14 jours)
Difficulté d’évaluer la résistance à la PQ
Pv et traitements (3)

19. Alternatives
•MF efficace contre les CRPV mais études nécessaires
•CQ+doxycycline : 71 %
•Malarone (atovaquone + proguanil) +PQ : >90% (16 patients)
•Tafenoquine (amino8 quinoléine) Essai clinique +++
Pv et traitements (3)

20. Pv et grossesse
(F. Nosten et al, Lancet 1999)
11004 FE
9956 incluses suivis régulièrement toutes les semaines
•7447 pas de paludisme (contrôles)
•1402 infection à Pf
•473 : infections mixtes
•634 : infection à Pv (77% 1 épisode, 23% 2 ou +) / 23% symptomatiques
1 – FE ayant une première infection à Pv ont 2X moins de risque de faire une infection à Pf
(effet protecteur)
2 – FE Pv : + jeune, + souvent primigravide (x1.6), infection survient plus tôt au cours de la
grossesse, Meilleur compliance pour les visites
3 – Risque d’anémie

21. 4 – Poids à la naissance (Pv – 100 g et Pf – 153 g)
Pas de séquestration placentaire
(perturbation des échanges et Th1
(IL2, IFN et TNF )
Pv : Switch Th2 (IL4, 6, 10) vers Th1
TPI ?

22. Les Infections mixtes (1)
Autres exemples de pathogènes transmis par le même vecteur :
comme Maladie de Lyme/Babesiose (tiques)
Infections mixtes = souvent sous estimés
Raison : méthode de détection utilisée
• erreurs de distinction des formes jeunes,
• hypnozoites chez Pv ou Po
• DP trop basse de la 2ème espèce
• Lecture interrompue lors de la découverte d’une espèce
mais sont très fréquentes (PCR)
• ex. Thailande : 1/3 des infections à Pf associés à Pv et
8 % des patients Pv+ sont Pf+
• Ex. Laos : microscopie < 2% PCR 55-65%
2 espèces > 3 espèces > 4 espèces (<5%)

23. Distribution géographique
• Pf : Afrique, PNG et Haiti
• Pv : AmSud, AmCentrale, Afrique du Nord, Moyen Orient et Inde
• Pf/Pv : AmSud, Est Asie, Océanie (balance)
Interactions chez l’hôte
•Expériences avant 1945: Dominance d’une espèce sur l’autre (Pf/Pv) et interactions
mutuelles/antagonisme
•Pf dysérythropoièse : effect négatif sur Pv
•Pf activation de la clairance splénique : effet négatif sur les autres espèces
•Pas de protection croisée entre Pf/Pv mais entre Pf/Po (Jeffrey)
•Immunité anti maladie (anti toxique) : Pf/Pv (diminution des cytokines)
Effet bénéfiques :
•PG reduit chez les sujets exposés à différentes espèces : Diminution de la sévérité
des infections à Pf (PG Pf 5.7% vs Pf+Pv 1.6% 1.8 fois moins de risque d’être
anémique)
•Portage Gaméto Pf > Pf/Pv (et réduction de l’infectivité)
•FE : infection à Pv diminue le risque d’une infection à Pf
•DP Pf/Pv < DP Pf et Nbre de génotypes de Pf diminué
•Echec thérapeutique Pf > Pf/Pv
•Contrôle de Pv entraine t il une aggravation de Pf ?? (traitement CQ sans diagnostic)
Les Infections mixtes (2)

24. Effet néfastes :
•Augmentation de la sévérité des infections à Pf (Inde, neuropaludisme)
•Anémie plus sévère si Pf/Pv ou Pf/Po/Pm
•Risque d’erreur diagnostique
Interactions chez le vecteur
• Vecteurs : au moins 7 espèces vectrices peuvent être infectés en même temps par
plusieurs espèces
• An dirus : Pf et Pv,
• An maculatus Pf/Pv/Pm
• An gambiae 4 espèces
• Augmentation avec l’age de l’anophèle (successives) ou concomitantes (même repas)
Les Infections mixtes (3)

25. Vaccins
Plusieurs stratégies calquées sur Pf
• P. vivax pre-erythrocytic vaccines
– Bloque la pénétration dans le foie
– Vaccin idéal si efficace à 100%
– 2 Candidats :
• P. vivax circumsporozoite (CS) protein
(phase I vaccine trial with these three long peptides)
• Sporozoite surface protein 2 (SSP2/TRAP)
• P. vivax asexual blood stage vaccines
– Bloque la pénétration des mérozoîtes dans les GR (Ac et T cells) et neutralise les effets toxiques
(diminution des effets cliniques et la production de gaméto)
– Plusieurs candidats
• Merozoite surface protein 1 (MSP1) MSP1-19 DNA vaccine
• Duffy binding protein
• Apical membrane antigen 1 (AMA-1)
• Other antigens ((MSP3, MSP4, MSP5, RBP)
• Sexual blood stages (TBV)
– Interruption du cycles sexué chez le moustique
– Peu de polymorphisme (pression immunitaire moindre chez l’anophèle)
Pourquoi ?
– Gamétocytogénèse précoce et transmission de Pv avant les signes cliniques
– Necessité de l’intégrer avec un vaccin Pf car risque d’augmentation de la prévalence de Pf
– Candidat Pvs25 et Pvs28 (Pv Salvador I, SalI)
– Essai de phase I en cours

26. Conclusion
Épidémiologie/biologie de Pv Pf (distribution, stratégie de transmission)
Pf plus vulnérable aux mesures de lutte
Espoir = éradication au Vanuatu (MDA, MII, poisson larvicides et participation
large de la communauté) + Surveillance active des cas importés
Axes de recherches
• Biologie des formes hépatiques
• Comprendre les mécanismes de résistance (PQ) et développer d’autres
antimalariques anti hypnozoïte)
• Mieux appréhender le comportement des espèces vectrices
• Développer des vaccins
• Impact des stratégies de lutte contre Pf sur Pv