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  1. 1. Derrame e outras imagens pleurais Gustavo de Souza Portes Meirelles1 1 – Doutor em Radiologia pela Escola Paulista de Medicina – UNIFESP 1 – Introdução Derrames pleurais ocorrem por alteração do equilíbrio entre formação e reabsorção do líquido contido no espaço pleural, seja por elevação da pressão hidrostática intravascular, aumento da permeabilidade vascular, queda da pressão oncótica, redução da pressão do espaço pleural ou da drenagem linfática, ou por passagem de líquido livre do abdome para a pleura. A radiografia simples do tórax é o método de imagem mais comumente utilizado na avaliação inicial do paciente com suspeita clínica de derrame pleural. Contudo, ela não é capaz de diferenciar entre o tipo de derrame (transudato ou exsudato), nem entre as causas de derrame, que podem ser muitas, como infecção, insuficiência cardíaca, embolia pulmonar, cirrose hepática, pancreatite aguda, neoplasia pleural ou pulmonar, colagenoses, dentre outras. 2 – Sinais radiológicos de derrame pleural O aspecto mais comumente observado no paciente com derrame pleural, na radiografia de tórax ortostática, é o chamado “sinal do menisco”, que consiste em opacidade homogênea com borda superior côncava (figura 1). Curso PneumoAtual de Radiologia – aula 8 1
  2. 2. Figura 1. Derrame pleural esquerdo. A seta aponta para o “sinal do menisco”, que consiste em opacidade de aspecto homogêneo formando nível superior, com borda côncava. Outro sinal que pode ser observado na radiografia em ortostase é uma pseudo-elevação de uma das cúpulas diafragmáticas, com alteração dos seus contornos, no derrame pleural subpulmonar (figura 2). Entre as dicas para diferenciação entre derrame subpulmonar e elevação diafragmática, uma das mais úteis é a constante obliteração, no caso do derrame, dos seios costofrênico lateral e cardiofrênico. Além disso, a densidade do derrame é habitualmente maior que a densidade da cúpula. Por fim, no caso do derrame subdiafragmático, um aspecto comumente observado é a angulação aguda da porção lateral da cúpula. Figura 2. Derrame pleural subpulmonar direito. Reparar que a cúpula diafragmática direita parece mais alta, mas na verdade o que ocorre é uma alteração do seu contorno, com angulação aguda da porção lateral (seta). Observar ainda a obliteração do seio costofrênico lateral ipsilateral. Curso PneumoAtual de Radiologia – aula 8 2
  3. 3. Nos casos de dúvida, como na diferenciação entre derrame e espessamento pleural, a radiografia em decúbito lateral com raios horizontais (Hjelm-Laurell), do lado do possível derrame, pode auxiliar, pois o derrame escorre, formando nível (figura 3). Figura 3. Possível derrame ou espessamento pleural do lado direito, com obliteração do seio costofrênico ipsilateral. A radiografia em decúbito lateral com raios horizontais mostra opacidade homogênea formando nível, compatível com derrame pleural. Nos derrames volumosos pode haver deslocamento contralateral das estruturas mediastinais e/ou inversão da cúpula diafragmática. Alguns derrames podem assumir aspecto complexo, por vezes loculado (figura 4). Nestes casos, o conhecimento da história clínica e o acompanhamento da imagem suspeita podem auxiliar na diferenciação entre derrame pleural e alterações parenquimatosas. Figura 4. Derrame pleural loculado do lado direito (setas), simulando massa parenquimatosa. Contudo, a opacidade ultrapassa os limites das fissuras e tem contornos lisos, aspectos habitualmente não encontrados em lesões do parênquima pulmonar. Curso PneumoAtual de Radiologia – aula 8 3
  4. 4. Formas atípicas de derrame pleural ocorrem quando este fica coletado em alguma fissura, simulando uma consolidação pulmonar, por vezes com aspecto de massa, o que pode levar a falsos diagnósticos de neoplasia pulmonar (figura 5). Este aspecto, conhecido como “tumor fantasma”, pode ser resolvido com incidências adicionais, controles radiográficos ou, nos casos de dúvida, auxilio da ultra-sonografia. Figura 5. Opacidade arredondada na projeção do campo inferior direito (setas). A primeira hipótese foi a de massa pulmonar, possivelmente de origem neoplásica. A realização da ultra-sonografia confirmou o diagnóstico de derrame pleural intrafissural. 3 – Espessamento pleural difuso O espessamento pleural difuso resulta de espessamento e fibrose da pleura visceral, com posterior fusão com a pleura parietal. Muito comum na seqüela do derrame pleural relacionado à exposição ao asbesto, não é específico a esta condição, podendo estar relacionado a processos infecciosos, especialmente por micobactérias, colagenoses, reação a drogas, procedimentos cirúrgicos ou traumas. Ocasionalmente envolve as fissuras interlobares, podendo simular nódulos ou massas pulmonares. Pode ser decorrente, ainda, da confluência de múltiplas placas pleurais ou de extensão da fibrose do parênquima pulmonar para a pleura. Na radiografia de tórax é definido como espessamento contínuo da pleura, que se estende por no mínimo um quarto da parede torácica, geralmente com obliteração do seio costofrênico (figura 6). Curso PneumoAtual de Radiologia – aula 8 4
  5. 5. Figura 6. Espessamento pleural difuso relacionado ao asbesto. Espessamento contínuo da pleura da parede torácica direita na radiografia de tórax, obliterando o seio costofrênico lateral (setas). 4 – Placas pleurais As placas pleurais são espessamentos focais da pleura parietal, constituindo a manifestação mais comum da exposição ao asbesto. Cerca de 80% a 90% das placas pleurais são decorrentes de exposição ocupacional a fibras de asbesto. São geralmente bilaterais e sua distribuição é irregular. Geralmente assimétricas, envolvem mais comumente as porções posteriores e laterais da pleura da parede torácica. Os ápices e os seios costofrênicos são raramente comprometidos. A pleura mediastinal é um local menos comum, assim como as porções anteriores da pleura parietal. Têm crescimento lento e tendência a calcificar com o passar dos anos, em cerca de 5% a 15% dos casos. A maior parte das placas ocorre na ausência de asbestose. O oposto não é verdadeiro: raramente detecta-se asbestose na ausência de placas pleurais. A radiografia do tórax é até hoje o método mais utilizado na avaliação das placas pleurais. Existem critérios bem estabelecidos propostos pela Organização Internacional do Trabalho (OIT) em 1930, com últimas revisões em 1980 e 2000. Com a adoção destes critérios, a sensibilidade da radiografia para a detecção de placas varia de 30% a 80% e a especificidade, de 60% a 80%. Curso PneumoAtual de Radiologia – aula 8 5
  6. 6. Placas na porção lateral da pleura são vistas na radiografia do tórax como espessamentos pleurais focais paralelos à margem interna da parede torácica (figura 7). Figura 7. Placas pleurais parietal (seta) e diafragmática (seta tracejada) na radiografia de tórax em PA. As placas localizadas nas porções anterior ou posterior, também conhecidas como “en face” ou “face on”, aparecem como opacidades mal definidas com bordas irregulares (figura 8). Figura 8. Radiografia do tórax em PA demonstrando placas pleurais parietais do tipo “face on” ou “en face” (setas). Curso PneumoAtual de Radiologia – aula 8 6
  7. 7. 5 – Diagnósticos diferenciais de espessamentos e placas pleurais A radioterapia pode causar espessamentos pleurais localizados ou difusos, freqüentemente comprometendo ambos os folhetos pleurais e apenas no campo irradiado. Traumas podem levar à formação de placas isoladas, unilaterais e restritas ao local da lesão. Processos infecciosos pregressos, especialmente a tuberculose, também podem ser causas de espessamentos pleurais, geralmente únicos, extensos, calcificados e associados a alterações do parênquima pulmonar adjacente. Metástases pleurais também podem causar espessamentos da pleura, mas comumente se associam a outros sinais de pleura maligna, como espessamento pleural circunferencial e nodular, derrame pleural, espessamento da pleura mediastinal e tendência a encarceramento pulmonar. O diagnóstico diferencial inclui ainda as pseudoplacas por proeminência da gordura extrapleural, sombra dos músculos torácicos e fraturas costais. Coxins adiposos extrapleurais são achados normais em algumas pessoas, especialmente nas obesas. Têm contornos lisos e podem ser focais, simulando placas na radiografia (figura 9). Figura 9. Pseudoplaca por gordura extrapleural na radiografia do tórax em PA (seta). A insinuação para o interior do tórax dos músculos serrátil anterior, intercostal interno e oblíquo anterior também pode simular espessamentos pleurais na radiografia. Fraturas costais consolidadas ou metástases para costelas também podem ser confundidas com placas pleurais na radiografia (figura 10). Curso PneumoAtual de Radiologia – aula 8 7
  8. 8. Figura 10. Radiografia do tórax em PA demonstrando possível placa (seta) em paciente exposto ao asbesto. Pseudoplaca por metástase costal de carcinoma de próstata. 6 – Neoplasias benignas da pleura 6.1 – Lipomas Os lipomas pleurais são geralmente assintomáticos. O aspecto radiográfico é inespecífico: o achado mais comum é o de nódulo extrapulmonar, com margens obtusas, geralmente com pequenas dimensões (figura 11). A tomografia computadorizada é mais sensível e específica que a radiografia para a caracterização do conteúdo adiposo na lesão. Figura 11. Lipoma pleural. Opacidade com margens obtusas, extrapulmonar, no hemitórax esquerdo (seta). O aspecto é inespecífico e a tomografia computadorizada demonstrou posteriormente o conteúdo de gordura na lesão. Curso PneumoAtual de Radiologia – aula 8 8
  9. 9. 6.2 – Tumor fibroso benigno da pleura O tumor fibroso benigno da pleura é geralmente assintomático, mas alguns pacientes podem ter dor torácica, dispnéia e tosse. Manifestações extratorácicas são a osteoartropatia pulmonar hipertrófica e episódios de hipoglicemia. Não há aspecto característico na radiografia simples de tórax. Geralmente a lesão é única e lobulada, com ângulo obtuso com a parede torácica e aspecto homogêneo (figura 12). A maior parte das lesões tem pequenas dimensões, mas como estes tumores são comumente assintomáticos, os mesmos podem alcançar grande volume até serem diagnosticados (figura 13). Figura 12. Opacidade periférica no campo inferior direito, com aspecto homogêneo (seta), correspondendo a tumor fibroso da pleura. Figura 13. Tumor fibroso da pleura com grandes dimensões no hemitórax direito. Curso PneumoAtual de Radiologia – aula 8 9
  10. 10. 7 – Neoplasias malignas da pleura 7.1 – Mesotelioma O mesotelioma pleural é uma neoplasia infreqüente e agressiva, com prognóstico ruim. Cerca de 80% dos casos estão associados à exposição ao asbesto. Os sintomas são tardios e incluem dor torácica e dispnéia. A manifestação radiográfica mais comum é a de opacidade pleural nodular e irregular, geralmente associada a derrame pleural (figura 14). Em alguns casos só há derrame pleural, sem caracterização de lesões sólidas na radiografia. Com a progressão do tumor há sinais de pleura maligna na radiografia, caracterizados por espessamento pleural nodular e irregular, geralmente envolvendo a pleura mediastinal e encarcerando o pulmão (figura 15). Figura 14. Mesotelioma pleural direito, com espessamento irregular da pleura, derrame pleural e extensão para a fissura oblíqua. Curso PneumoAtual de Radiologia – aula 8 10
  11. 11. Figura 15. Mesotelioma pleural, com sinais de pleura maligna, caracterizados por espessamento pleural nodular e irregular, com extensão para os folhetos mediastinal e diafragmático. 7.2 – Lipossarcomas São tumores raros, heterogêneos, apresentando gordura e tecido de partes moles. O aspecto na radiografia é inespecífico; não há como distingui-lo de outras neoplasias pleurais malignas. 7.3 – Linfoma pleural O envolvimento pleural pode ocorrer tanto no linfoma Hodgkin quanto no não-Hodgkin. O acometimento pleural pode ser por recorrência de um linfoma sistêmico ou por extensão direta de um linfoma pulmonar e/ou mediastinal. Linfoma primário da pleura é muito raro. 7.4 – Metástases pleurais As metástases constituem a principal causa de envolvimento neoplásico da pleura, correspondendo a 95% dos casos. Geralmente decorrem de adenocarcinomas, principalmente de pulmão (36%), mama (25%) e ovário (5%). O aspecto radiográfico mais comum é o derrame pleural. Podem também ser encontrados espessamentos pleurais focais e/ou sinais de pleura maligna, idênticos ao do mesotelioma, tornando a distinção muito difícil (figura 16). Curso PneumoAtual de Radiologia – aula 8 11
  12. 12. Figura 16. Metástases pleurais à direita de rabdomiossarcoma de partes moles. Sinais de pleura maligna, com espessamento pleural irregular, nodular, com tendência a encarceramento pulmonar. 8 – Leitura recomendada Au VWK, Thomas M. Radiological manifestations of malignant pleural mesothelioma. Australasian Radiology 2003;47:111-116. Bonomo L, Feragalli B, Sacco R, Merlino B, Storto ML. Malignant pleural disease. EJR 2000;34:98-118. Felson B. Chest roentgenology. WB Saunders, Philadelphia, PA, 1973; 574p. Gallardo X, Castaner E, Mata JM. Benign pleural diseases. EJR 2000;34:87-97 International Labour Organization. Guidelines for the Use of the ILO International Classification of Radiographs of Pneumoconioses. Geneva; 2000. Juhl JH, Crummy AB, Kuhlman JE. Paul and Juhl's. Essentials of Radiologic Imaging. Lippincott Williams & Wilkins, 1998, 1408p. Kuhlman JE, Singha NK. Complex disease of the pleural space: radiographic and CT evaluation. Radiographics 1997;17:63-79. Curso PneumoAtual de Radiologia – aula 8 12
  13. 13. McLoud TC. Thoracic Radiology: The Requisites. Mosby, 1998, 512p. Meirelles GS, Kavakama JI, Jasinowodolinski D et al. Placas pleurais relacionadas ao asbesto: revisão da literatura. Rev Port Pneumol 2005;11:487-97. Nishimura SL, Broaddus VC. Asbestos-induced pleural disease. Clin Chest Med 1998;19:311-29. Peacock C, Copley SJ, Hansell DM. Asbestos-related benign pleural disease. Clin Radiol 2000;55:422-32. Curso PneumoAtual de Radiologia – aula 8 13
  14. 14. Foraseq™ Fumarato de formoterol - Budesonida - Uso adulto e pediátrico (crianças a partir de 5 anos de idade) Forma farmacêutica e apresentações — Cápsula contendo pó seco para inalação: Tratamento 1: Cápsula contendo fumarato de formoterol micronizado para inalação de 12 mcg. Tratamento 2: Cápsula contendo budesonida para inalação, de 200 ou 400 mcg. Embalagens com 60 cápsulas de fumarato de formoterol + 60 cápsulas de budesonida e um inalador. Composição — Tratamento 1: Cada cápsula com pó para inalação contém: Fumarato de formoterol 12 mcg. Excipiente: Lactose. Tratamento 2: Cada cápsula com pó para inalação contém: 200 mcg ou 400 mcg de budesonida. Excipiente: Lactose. Informações ao paciente — Ação esperada do medicamento: FORASEQ contém cápsulas de formoterol, que tem ação broncodilatadora e cápsulas de budesonida que tem ação na redução da inflamação das vias aéreas dos pulmões. O uso seqüencial de um broncodilatador (com início de ação imediata) e um esteróide faz com que aumente a deposição deste nas vias aéreas e conseqüente melhora do controle da asma. Cuidados de armazenamento: FORASEQ deve ser protegido do calor (manter abaixo de 30°C) e da umidade. Prazo de validade: A data de validade está impressa no cartucho. Não utilizar o produto após a data de validade. Gravidez e lactação: Informe ao seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. O formoterol pode inibir o trabalho de parto, por seu efeito relaxante sobre a musculatura lisa do útero. Informe ao seu médico se está amamentando. Cuidados de administração: Antes de inalar o medicamento, leia atentamente estas instruções, pois elas contêm informações importantes sobre o produto. Em caso de dúvida, peça orientação ao seu médico. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. As cápsulas só devem ser retiradas do blister imediatamente antes do uso. As cápsulas não podem ser ingeridas: elas devem ser utilizadas somente com o tipo de inalador fornecido na embalagem. Não utilize outro tipo de inalador. Se houver esquecimento de uma dose, aguarde para tomar a próxima no horário usual. A dose não deve ser dobrada. Como usar as cápsulas com o inalador: Atenção: Não engolir as cápsulas. Usar exclusivamente para inalação. Para assegurar uma administração adequada, o paciente deve ser informado sobre como usar adequadamente o inalador pelo médico ou por outro profissional de saúde. FORASEQ é utilizado no tratamento de doenças respiratórias, portanto a sua administração incorreta não produzirá o efeito desejado. Para usar o inalador, proceda do seguinte modo: 1. Retire a tampa do inalador. - 2. Segure firmemente a base do inalador e, para abri-lo, gire o bocal na direção indicada pela seta. - 3. Coloque a cápsula de formoterol no compartimento adequado, na base do inalador. É importante que a cápsula somente seja retirada do blister imediatamente antes do uso. - 4. Volte o bocal para a posição fechada. - 5. Pressione os botões laterais completamente só uma vez, mantendo o inalador em posição vertical. Solte os botões. Obs.: A cápsula pode partir-se em pequenos fragmentos de gelatina que podem atingir a sua boca ou a garganta. A gelatina é comestível e, portanto, não é prejudicial. Para minimizar a tendência de ocorrer isso, não perfure a cápsula mais de uma vez. Siga as instruções de armazenamento e não retire a cápsula do blister até o momento de usá-la. - 6. Expire o máximo possível. - 7. Coloque o bocal do inalador na boca e feche os lábios ao redor dele. Inspire, pela boca, de maneira rápida e o mais profundamente possível. Você deve ouvir um som de vibração, como se a cápsula girasse na câmara do inalador com a dispersão do produto. Se não ouvir esse ruído, a cápsula pode estar grudada em seu compartimento; se isso ocorrer, faça pequenos movimentos sobre o inalador a fim de desgrudar a cápsula do mesmo. Gire ou balance levemente o inalador (na posição vertical), a fim de desprender a cápsula. NÃO tente desprender a cápsula, apertando repetidamente os botões. 8. Quando ouvir o som de vibração, segure a respiração pelo maior tempo que você confortavelmente conseguir (aproximadamente 10 segundos); enquanto isso retire o inalador da boca. Em seguida, respire normalmente. Abra o inalador e verifique se ainda há resíduo de pó na cápsula. Se ainda restar pó na cápsula, repita os passos de 6 a 8. Obs.: Caso o seu médico tenha recomendado o uso de 2 cápsulas (24 mcg) de formoterol, repita os passos de 3 a 8. Nunca coloque duas cápsulas no inalador ao mesmo tempo. 9. Aguarde pelo menos 1 minuto. 10. Repita os passos de 3 a 8, agora utilizando 1 cápsula de budesonida. Obs.: Caso o seu médico tenha recomendado o uso de 2 cápsulas de budesonida, repita o passo 10. Nunca coloque 2 cápsulas no inalador ao mesmo tempo. 11. Após o uso, abra o inalador, remova a cápsula vazia, feche o bocal e recoloque a tampa. Limpeza do inalador: Para remoção do preparado, limpe o bocal e o compartimento da cápsula com um pano seco. Alternadamente, pode-se utilizar uma escova macia e limpa. Se o alívio na dificuldade de respiração não for adequado ou se perdurar por períodos menores do que o usual, informe ao seu médico o mais breve possível. Interrupção do tratamento: Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Reações adversas: Com FORASEQ, ocasionalmente podem ocorrer as seguintes reações: tremor, aceleração e irregularidade do batimento do coração ou dores de cabeça; raramente, ocorrem cãibras e dores musculares, agitação, tonturas, nervosismo ou cansaço, dificuldade para dormir, irritação na boca ou na garganta e broncoespasmo. Alguns desses efeitos desaparecem no decorrer do tratamento. Em alguns casos isolados, observaram-se reações alérgicas, com redução acentuada da pressão arterial e inchaço na face, pálpebras e lábios. Informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis. Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento. Contra-indicações e precauções: O uso de FORASEQ é contra-indicado a pacientes com alergia à budesonida e/ou formoterol ou à lactose. A budesonida também é contra-indicada em pacientes com tuberculose pulmonar ativa. As cápsulas de pó para inalação de FORASEQ são adequadas para crianças a partir de 5 anos de idade, desde que estas possam usar o inalador corretamente, contando com a ajuda de um adulto (ver Como usar as cápsulas com o inalador). FORASEQ é também adequado para pacientes idosos. Informe ao seu médico caso você sofra de alguma doença do coração, de diabetes ou se tem problemas de tireóide. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. Informações técnicas Formoterol Farmacodinâmica — O formoterol é um potente estimulante seletivo beta -adrenérgico. Exerce efeito broncodilatador em pacientes com obstrução reversível das vias aéreas. O efeito inicia-se rapidamente (em 1 a 3 minutos), permanecendo ainda significativo 12 horas após a inalação. Com as doses terapêuticas, os efeitos cardiovasculares são pequenos e ocorrem apenas ocasionalmente. O formoterol inibe a liberação de histamina e dos leucotrienos do pulmão humano sensibilizado passivamente. Algumas propriedades antiinflamatórias, tais como inibição de edema e do acúmulo de células inflamatórias, têm sido observadas em experimentos com animais. No homem, tem-se demonstrado que formoterol é eficaz na prevenção do broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, exercícios, ar frio, histamina ou metacolina. Farmacocinética — Absorção: Assim como relatado para outros fármacos inalados, é provável que cerca de 90% do formoterol administrado por um inalador sejam deglutidos e então absorvidos a partir do trato gastrintestinal. Isto significa que as características farmacocinéticas da formulação oral se aplicam em grande parte ao pó para inalação. As doses orais de até 300 mcg de fumarato de formoterol são rapidamente absorvidas no trato gastrintestinal. Os picos de concentração plasmática da substância inalterada são atingidos de 1/2 hora a 1 hora após a administração. A absorção de dose oral de 80 mcg é de 65% ou mais. A farmacocinética do formoterol demonstra-se linear na faixa de dosagem investigada, isto é, 20 a 300 mcg. A administração oral repetida de doses diárias de 40 a 160 mcg não leva a acúmulo significativo do fármaco. Após a inalação de doses terapêuticas, não é possível detectar o formoterol no plasma, pelos métodos analíticos correntes; entretanto, a análise das taxas de excreção urinária sugere que o formoterol seja rapidamente absorvido. A taxa de excreção máxima após administração de 12 a 96 mcg é atingida em 1 a 2 horas após a inalação. A excreção urinária cumulativa do formoterol, após administração do pó inalado (12 a 24 mcg) e duas formulações diferentes de aerossol (12-96 mcg), demonstrou que a proporção de formoterol disponível na circulação aumenta proporcionalmente à dose. Distribuição: A ligação do formoterol às proteínas plasmáticas é de 61%-64% (34% principalmente à albumina). Não há saturação dos sítios de ligação na faixa de concentração atingida com doses terapêuticas. Biotransformação: O formoterol é eliminado principalmente pelo metabolismo, sendo a glicuronização direta a principal via de biotransformação. A o-demetilação seguida de glicuronização é outra via. Eliminação: A eliminação do formoterol da circulação parece ser polifásica; a meia-vida aparente depende do intervalo de tempo considerado. Baseando-se nas concentrações no plasma ou no sangue até 6, 8 ou 12 horas após a administração oral, foi determinada uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 2-3 horas. A partir das taxas de excreção urinária, entre 3 e 16 horas após administração, foi calculada uma meia-vida de cerca de 5 horas. O fármaco e seus metabólitos são completamente eliminados do organismo; aproximadamente 2/3 de uma dose oral aparecem na urina e 1/3 nas fezes. Após a inalação, cerca de 6%-9% da dose, em média, são excretados inalterados na urina. O clearance (depuração) renal do formoterol é de 150 ml/min. Budesonida Farmacodinâmica — A budesonida é um corticosteróide com ação tópica marcante, mas praticamente desprovido de ação sistêmica no ser humano. Quando utilizado como cápsulas para inalação por pacientes que se beneficiam da terapia com corticosteróide, pode ocasionar o controle da asma geralmente dentro de 10 dias após o início do tratamento. O uso regular da budesonida reduz a inflamação crônica das vias aéreas de pacientes asmáticos. Deste modo, budesonida melhora a função pulmonar e os sintomas da asma, reduz a hiper-reatividade brônquica e previne as exacerbações da asma. Farmacocinética — Absorção: A quantidade de budesonida depositada nos pulmões é rápida e completamente absorvida. O pico de concentração plasmática é atingido imediatamente após a administração. Após correção para a dose depositada na orofaringe, a biodisponibilidade absoluta é de 73%; porém, por via oral é de cerca de 10%. Distribuição: O volume de distribuição da budesonida é de cerca de 300 litros. Em experimentos com animais foram observadas altas concentrações no baço e nas glândulas linfáticas, no timo, no córtex da supra-renal, nos órgãos reprodutivos e nos brônquios. A budesonida atravessa a barreira placentária em camundongos. Não se sabe se passa para o leite materno. Metabolismo: A budesonida não é metabolizada no pulmão. Após a absorção, é metabolizada no fígado, originando vários metabólitos inativos, inclusive 6-beta-hidroxi-budesonida e 16-alfa-hidroxiprednisolona. O clearance (depuração) é de 84 litros/hora, com meia-vida plasmática curta de 2,8 horas. Excreção: Após a inalação, 32% da dose absorvida são recuperados na urina e 15%, nas fezes. Dados de segurança pré-clínicos — Formoterol: Mutagenicidade: Foram conduzidos testes de mutagenicidade cobrindo uma ampla faixa de parâmetros. Não foi encontrado efeito genotóxico em qualquer dos testes efetuados in vitro ou in vivo. Carcinogenicidade: Estudos de 2 anos em ratos e 2 camundongos não indicaram qualquer potencial carcinogênico. Camundongos machos tratados com níveis de dosagem bastante altos demonstraram uma incidência ligeiramente maior de tumor benigno de célula subcapsular adrenal, o que se considera reflexo de alteração no processo fisiológico de envelhecimento. Dois estudos em ratos, com diferentes faixas de dosagem, demonstraram um aumento de leiomiomas mesovarianos. Esses neoplasmas benignos são tipicamente associados, em tratamentos prolongados de ratos, com altas dosagens de fármacos beta -adrenérgicos. Um aumento na incidência de cistos ovarianos e células tumorais benignas da teca e da granulosa foi também observado; são conhecidos os efeitos dos beta-agonistas em ovário de ratas, sendo os mesmos específicos de roedores. Alguns outros tipos de tumores observados no primeiro estudo com altas dosagens estavam de acordo com a incidência do controle histórico da população e não foram observados no ensaio de doses menores. Nenhuma das incidências de tumores aumentou a uma extensão estatisticamente significativa nas doses mais baixas do segundo estudo, dose esta que levou a uma exposição sistêmica 10 vezes maior do que a esperada com a dosagem máxima recomendada de formoterol. Baseando-se nas conclusões dos estudos e na ausência de potencial mutagênico, conclui-se que o uso de formoterol em doses terapêuticas não apresenta risco carcinogênico. Toxicidade sobre a reprodução: Testes em animais não demonstraram potencial teratogênico. Após administração oral, o formoterol foi excretado no leite de ratas lactantes. Budesonida: Não foram estabelecidos. Indicações — Formoterol (tratamento 1): É indicado para profilaxia e tratamento das broncoconstrições em pacientes com doença obstrutiva reversível das vias aéreas, tais como asma brônquica e bronquite crônica, com ou sem enfisema. Profilaxia de broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, ar frio ou exercício. Como o efeito broncodilatador de formoterol é ainda significativo 12 horas após a inalação, a terapia de manutenção de 2 vezes ao dia pode controlar, na maioria dos casos, a broncoconstrição associada a condições crônicas, tanto durante o dia como à noite. Budesonida (tratamento 2): É indicado para asma brônquica, para controle da inflamação das vias aéreas. Contra-indicações — Hipersensibilidade ao formoterol e/ou à budesonida ou a qualquer um dos componentes da formulação. Budesonida é também contra-indicado em pacientes com tuberculose pulmonar ativa Precauções e advertências — Formoterol: Condições concomitantes: Cuidado especial e supervisão, com ênfase particular nos limites de dosagem, são necessários em pacientes tratados com formoterol, quando coexistirem as seguintes condições: doença cardíaca isquêmica, arritmias cardíacas, especialmente bloqueio atrioventricular de terceiro grau, descompensação cardíaca grave, estenose subvalvular aórtica idiopática, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica, tireotoxicose, prolongamento suspeito ou conhecido do intervalo QT (QTc > 0,44 seg; ver Interações medicamentosas). Pelo efeito hiperglicêmico dos beta -estimulantes, recomenda-se controle adicional de glicose sangüínea em pacientes diabéticos. Hipopotassemia: Hipopotassemia potencialmente grave pode resultar da terapia com beta -agonistas. Recomenda-se cuidado especial em asma grave, já que esse efeito pode ser potencializado por hipoxia e tratamento concomitante (ver Interações medicamentosas). Recomenda-se que os níveis de potássio sérico sejam monitorizados em tais situações. Broncoespasmo paradoxal: Assim como em outras terapias por inalação, o potencial para broncoespasmo paradoxal deve ser considerado. Se isso ocorrer, o medicamento deve ser imediatamente descontinuado e substituído por terapia alternativa. Budesonida: Os pacientes devem ter conhecimento da natureza profilática do tratamento com budesonida e da necessidade de ser administrado regularmente, mesmo quando não estiverem apresentando sintomas. Budesonida não produz alívio do broncoespasmo agudo, nem é adequado para o tratamento primário do estado asmático ou de outros episódios agudos de asma. São necessários cuidados especiais em pacientes com tuberculose latente, infecções fúngicas e virais das vias aéreas. Deve-se ter cautela ao tratar pacientes com distúrbios pulmonares, como bronquiectasias e pneumoconiose, em vista da possibilidade de infecções fúngicas. Durante as exacerbações agudas da asma pode ser necessário um aumento na dose de budesonida ou tratamento complementar com corticosteróides orais por um curto período de tempo e/ou antibióticos, caso ocorra infecção. Pacientes nãodependentes de corticosteróides sistêmicos: Normalmente, obtém-se efeito terapêutico em 10 dias. Em pacientes com secreção brônquica excessiva, pode-se administrar inicialmente um esquema curto adicional com corticosteróide oral (cerca de 2 semanas). Pacientes dependentes de corticosteróides sistêmicos: A transição de corticosteróides orais para budesonida deve preferencialmente ocorrer em pacientes com asma estável. Uma dose alta de budesonida é dada em combinação com a dose de corticosteróide oral previamente utilizada pelo paciente por pelo menos 10 dias. Após esta fase, a dose de corticosteróide oral deve ser gradualmente reduzida (por exemplo, 2,5 mg de prednisolona ou equivalente cada mês) até a maior redução possível. O tratamento com corticosteróides sistêmicos ou com budesonida não deve ser suspenso abruptamente. Uma precaução especial deve ser observada durante os primeiros meses em que se está havendo a troca de corticosteróide oral para a budesonida, a fim de garantir que a reserva adrenocortical destes pacientes é adequada para contornar situações como trauma, cirurgias ou infecções graves, visto que estes pacientes podem desenvolver quadro agudo de insuficiência adrenal. A função adrenocortical deve ser monitorizada regularmente. Alguns pacientes necessitam uma dose extra de corticosteróides nessas circunstâncias; estes devem ser aconselhados a carregar um cartão com a descrição desta combinação. A substituição de corticosteróides sistêmicos por budesonida pode revelar alergias anteriormente suprimidas por corticosteróides sistêmicos, como rinite alérgica ou eczema (dermatite atópica). Essas alergias devem ser tratadas de maneira adequada com anti-histamínicos ou corticosteróides de uso local. É possível a ocorrência de broncoespasmo paradoxal. Nesse caso, deve-se descontinuar budesonida e introduzir uma terapia alternativa. Gravidez e lactação — Formoterol: A segurança de formoterol durante a gravidez e a lactação não foi ainda estabelecida. Seu uso durante a gravidez deve ser evitado, a não ser que não exista alternativa mais segura. Como outros estimulantes beta -adrenérgicos, o formoterol pode inibir o trabalho de parto, por seu efeito relaxante na musculatura lisa uterina. Não se sabe se o formoterol passa para o leite materno. O fármaco foi detectado no leite de ratas lactantes. As mães em tratamento com formoterol não devem amamentar. Budesonida: A administração de corticosteróides em animais prenhas resultou em anormalidades no desenvolvimento fetal. A relevância destes achados no homem ainda não está estabelecida. A administração durante a gravidez deve ser evitada; se o tratamento com corticosteróides durante a gravidez for imperativo, corticosteróides inalados devem ser preferidos, pois apresentam menor incidência de efeitos sistêmicos quando comparados com doses equipotentes de corticosteróides orais. Não há informação disponível sobre a passagem de budesonida para o leite materno. Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas — Não existe nenhum dado que demonstre alteração na habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas. Interações medicamentosas — Formoterol: Fármacos como quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazínicos, anti-histamínicos e antidepressivos tricíclicos podem ser associados com prolongamento do intervalo QT e com aumento do risco de arritmia ventricular (ver Precauções e advertências). A administração concomitante de outros agentes simpatomiméticos pode potencializar os efeitos não desejados de formoterol. A administração de formoterol a pacientes em tratamento com inibidores da monoaminoxidase ou antidepressivos tricíclicos deve ser conduzida com cautela, já que a ação de estimulantes beta -adrenérgicos no sistema cardiovascular pode ser potencializada. O tratamento concomitante com derivados xantínicos, esteróides ou diuréticos pode potencializar um possível efeito hipocalêmico dos beta -agonistas. A hipopotassemia pode aumentar a suscetibilidade a arritmias cardíacas em pacientes tratados com digitálicos (ver Precauções e advertências). Os bloqueadores beta-adrenérgicos podem diminuir ou antagonizar o efeito de formoterol. Portanto, formoterol não deve ser administrado juntamente com bloqueadores beta-adrenérgicos (inclusive colírios), a não ser que existam razões que obriguem a seu uso. Budesonida: Não foram estabelecidas. Reações adversas — Formoterol: Sistema musculoesquelético: Ocasionais: tremores; raras: mialgias ou cãibras musculares. Sistema cardiovascular: Ocasionais: palpitações; rara: taquicardia. Sistema nervoso central: Ocasional: cefaléia; raros: agitação, vertigem, ansiedade, nervosismo e insônia. Trato respiratório: Raro: agravamento do broncoespasmo. Irritação local: Rara: irritação da orofaringe. Outras: Reações de hipersensibilidade como hipotensão grave, urticária, angioedema, prurido e exantema. Edemas periféricos, alteração do paladar e náuseas. Budesonida: Pode ocorrer uma leve irritação na garganta. Foram relatados casos de candidíase na orofaringe; é recomendado aos pacientes que enxágüem a boca e que escovem seus dentes após cada uso de budesonida. Na maioria dos casos, esta condição responde ao tratamento com antifúngico tópico sem a necessidade de descontinuar budesonida. Rouquidão pode ocorrer; este desconforto é reversível e desaparece após cessar-se a terapia ou redução da dose e/ou descanso vocal. Reações cutâneas como rash (erupção) podem ocorrer, mesmo que raramente. Assim como outras terapias inalatórias, broncoespasmo paradoxal pode ocorrer; acontecendo, o tratamento com budesonida deve ser suspenso e uma terapia alternativa deve ser instituída. Broncoespasmo paradoxal responde a broncodilatadores de rápido início de ação. Foram descritos distúrbios de comportamento em crianças. Posologia e forma de administração — Para uso em adultos e em crianças a partir de cinco anos de idade. Inalação de 1 a 2 cápsulas (12-24 mcg) de formoterol, 2 vezes ao dia, e 1 a 2 cápsulas de budesonida de 200 ou 400 mcg, 2 vezes ao dia. A cápsula de budesonida deve ser inalada pelo menos 1 minuto após a inalação da cápsula de formoterol. Se necessário, 1-2 cápsulas de formoterol, adicionalmente às requeridas para terapia de manutenção, podem ser usadas cada dia para o alívio de sintomas. Se a necessidade de dose adicional for mais do que ocasional (por exemplo, em mais de 2 dias por semana), nova consulta médica deve ser feita e a terapia reavaliada, já que isso pode indicar uma deterioração da condição subjacente. FORASEQ não é recomendado a crianças com menos de 5 anos de idade. Superdosagem — Formoterol: Sintomas: A superdosagem com formoterol provavelmente conduzirá aos efeitos típicos de estimulantes beta -adrenérgicos, a saber: náusea, vômitos, cefaléia, tremores, sonolência, palpitação, taquicardia, arritmia ventricular, acidose metabólica, hipopotassemia e hiperglicemia. Tratamento: São indicados tratamentos sintomático e de suporte. Os casos graves devem ser hospitalizados. Deve ser avaliado o uso de betabloqueador cardiosseletivo, mas apenas sujeito a extremo cuidado, já que o uso de medicação bloqueadora beta-adrenérgica pode provocar broncoespasmo. Budesonida: A toxicidade aguda da budesonida é baixa. O único efeito prejudicial que pode ocorrer após a inalação de uma grande quantidade de medicação em um curto período de tempo é a supressão do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal (HHA). Não há necessidade de nenhuma ação emergencial. O tratamento com budesonida deve continuar com a dosagem recomendada para o controle da asma. Atenção — Este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas realizadas tenham indicado eficácia e segurança quando corretamente indicado, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ainda não descritas ou conhecidas. Em caso de suspeita de reação adversa, o médico responsável deve ser notificado. Venda Sob Prescrição Médica. Budesonida: Fabricado por Pharmachemie, Holanda. Embalado por Novartis, Inglaterra. Formoterol: Fabricado por Novartis Pharma AG, Suíça. Única concessionária no Brasil de Novartis AG, Suíça; resultante da fusão de Ciba-Geigy e Sandoz. ™ Marca depositada de Novartis AG, Basiléia, Suíça. Serviço de Informações ao Cliente: 0800-8883003. - Registro no M.S. 1.0068.0156. Distribuído por NOVARTIS Biociências S/A. 2 2 2 2 2 2 2

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