הטוב הרע והמכוער המוגלובין, המטוקריט וברזל במחלה כליתית כרונ
פתולוגיה של הכליה מבוא.
1. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
פתולוגיה של הכליה – מבוא
ערך דר' יובל שוורץ
*ניזכר קודם כל במבנה האנטומי והיסטולוגי של הכליה:
הכליה היא איבר זוגי, רטרופריניאלי, לא חלול )מכיל פרנכימה - ,(parenchymatous
שנמצאת משני צידי ה- .Abdominal aortaמשקל כל כליה הוא כ-051 גרם. והיא מקבלת
כרבע מה-.cardiac output
*אנחנו מבדילים בין אזור הקורטקס החיצוני, ואזורי המדולה:
המדולה בנויה בצורה של פירמידות )כאשר הפסגה נקראת (Renal papillaושם מתבצע
התפקיד הראשי של הכליה - ייצור שתן. השתן שנוצר באזור הפרנכימה )האזור הפעיל
בקורטקס + במדולה( מגיע בסופו של דבר ל- Renal papillaמשם הוא עובר ל- Minor
=) Renal Pelvis Major calyxes (8-12) calyxesאגן הכליה( Ureter
.Urinary bladder
*אספקת הדם:
הכליה מקבלת, כ-%52 מה- COדרך העורק הכלייתי כאשר %09 מהדם עובר דרך
הקורטקס. בשער הכליה העורק הכלייתי מתפצל לכמה עורקים סגמנטליים, שנכנסים לתוך
הפרנכימה כ-.) inter-lobar aaעורקים בין הפרמידות( מעורקים אלו יוצאים ה-
,arcuate arteriesשנעים לאורך הגבול בין המדולה לקורטקס שם הם מתפצלים
לעורקים מוסוקלריים, קטנים יותר )עד השלב הזה העורקים היו אלסטיים( שמהווים את ה-
..Inter-lobular aa
2. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
*מה-. Inter-lobular aaיש התפצלות ל- ) Afferent arterioleעל כל .inter-lobular aa
יש 9-6 (Afferent arteriolesשמתפצלת הלאה לנימיות שבונות את ה-Glomerulus
)המבנה בו מתרחש הסינון(. בכל כליה יש כמיליון .Glomerulus
*הנימיות בגלומרולוס נאספות בסוף ל- Efferent arterioleומשם יוצאת אספקת הדם
למערכת הדיסטלית של ה-) Tubulesשמגיעה ממש עד לקצה הפירמידה של המדולה(,
נימיות אלו מאופיינות בכך שהן ישרות ומלוות את ה- (Vasa recta) Tubulesמשם הדם
נאסף למערכת הורידית ויוצא מהכליה אל הורידים הגדולים.
*נדגיש בהקשר זה שני דברים חשובים:
1. בכליה אין אספקת דם קולטרלית, וכל עורק מתפצל עד הסוף – .end arteriesומכאן
שכל הפרעה בזרימת הדם באחד העורקים יכולה לגרום לשינויים איסכמיים באותו אזור
שאליו העורק הפגוע מגיע.
2. הלחץ ההידרוסטטי מאוד חשוב באזור הגלומרולרוס. הלחץ שצריך לתפקוד התקין הוא
בסביבות .90 mmHgככל שהלחץ יירד מהערך הזה אז:
א. הפילטרציה התקינה של השתן תפחת.
ב. האספקה התקינה של הדם ל- Tubulesהכלייתיים תפגע, ומכיוון ששם מתרחשים
תהליכים שקשורים בעיצוב השתן )ספיגה של חומרים שונים וכד'( ומדובר בתאים
שצריכים הרבה אנרגיה וחילוף חומרים )בעיקר בחלקים הפרוקסימאליים של ה-
,(Tubuleאזי מהר מאוד יתרחשו שינויים איסכמיים שיובילו לשינויים קליניים.
*בחתך היסטולוגי ניתן לראות את כל המרכבים המבניים של הכליה.
*אנו מגדירים את ה- Tubulointerstitiumשל הכליה כמבנים הטובולריים )+ (Tubules
רקמת ביניים ) .(Interstitiumמהשקופית ניתן להתרשם שאת רוב הנפח של ה-
3. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
Tubulointerstitiumתופסים הטובולים שכמעט נוגעים אחד בשני כך שקשה לראות את
רקמת הביניים.
*הגלומרולוס בנוי מלולאות של נימיות )בין 4-2 לולאות בכל גלומרולוס(. השתן יוצא
מהגלומרולוס לחלל ע"ש באומן, המצופה בתאי אפיתל פריאטליים, כאשר על פני הקפילרות
עצמן נמצאים תאי אפיתל ויסרליים )שנדבר עליהם בהמשך(. השתן שנוצר בחלל השתן יוצא
הלאה אל המערכת הטובולרית – אל ה- tubular poolכאשר מולו נמצא הכניסה העורקית
שנקראת ה-.Vesicular pool
*בבדיקת הכליה משתמשים לא רק במיקרוסקופ אור, אלא גם בצביעות אימונופלורוסנטיות
ובמיקרוסקופ אלקטרונים.
*במיקרוסקופ אור אפשר לראות את לולאות הקפילרות עם דופן מאוד דקה, את חלל השתן
שהוא בדר"כ ריק מתוכן וגרעינים של תאים אפיתליילים. קשה מאוד לזהות את כל התאים
אשר בונים את הגלומרולוס, אבל אנו יודעים שבבנייה הגלומרולרית, חוץ מהדופן של
הקפילרה שבנויה ממברנה בזאלית אנו מוצאים מספר תאים נוספים:
4. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
א. ה- – Podocytesאלו הם תאי אפיתל ויסרליים שקשה לראותם במיקרוסקופ אור,
אבל אפשר לזהות אותם בקלות בבדיקה ב- .EMהפודוציט נוגע בנימיות על ידי
רגליות היוצאות מגוף התא.
ב. ה- - Endothelial cellsהתאים שנמצאים בחלק הפנימי של הנימית הגלומרולרית.
גם אותם כמעט ובלתי אפשרי לזהות בגלומרולוס תקין במיקרוסקופ אור, וזאת משום
שלתאים הללו יש גרעין שטוח, הנמצא לרוב כלפי פנים הנימית ועם ציטופלזמה
שטוחה )תא שדומה לחביתת עין(. בדר"כ תא אחד מצפה קפילרה אחת.
ג. – Mesangial cells & Mesangial matrixאת התאים הללו ואת החומר שנמצא
מסביבם ניתן לזהות די בקלות אפילו במיקרוסקופ אור. אולם התאים הללו בדר"כ
מועטים כך שבחתך טוב אפשר לזהות 3-2 תאים בכל אזור מזנגיילי. התאים
מזכירים בצורתם ענפים של עץ. וה- Mesagnial matrixמשמש כדבק בין לולאות
הגלומרולוס.
*מבנה הממברנה הגלומרולארית הבאזלית:
זוהי למעשה השלד של דופן הנימית שניתן לזהות עליה Poresשדרכם מתרחש הסינון של
הדם. בצד החיצוני של הממברנה הבאזלית אפשר לזהות את הרגלונים של תאי הפודוציט.
השלד של הממברנה מורכב מ-) Collagen type IVסוג שכמעט לא נמצא בגוף ]ניתן למצוא
אותו בעין למשל[(. לקולגן זה מבנה מאוד מסובך בצורת רשת, כאשר כל מולקולה של קולגן
מורכבת 3 שרשראות שנקראות .α chainsלשרשראות אלו יש חשיבות רבה, כי אליהן
נקשרים חלבונים ) Fibrinoctin ,Enactin,Heparan sulfate, Lamininועוד Anionic
proteoglycanוכד'( שאחראים על תכונות הממברנה כך שהיא לא מאפשרת יציאה של
חומרים לא רצויים החוצה. ובנוסף, הם אחראיים גם על המטען החשמלי של הממברנה
הגלומרולארית הבאזלית.
*במבנה האולטרה-סטרוקטוראלי של הממברנה הגלומרולארית הבזאלית אנחנו מבחינים
בשלוש שכבות:
1. האזור המוצק יותר שנקרא .lamina densa
3+2 שתי שכבות שקופות מסביב שנקראות .lamina lucida (Rara) interna & externa
5. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
*נעבור לדבר על התאים האפיתליילים הויסרליים = :Podocytes
אלו התאים שמצפים את הקפילרה מבחוץ )לעומתם תאי האפיתל הפריאטלי פשוטים יותר
- הם מצפים את חלל השתן מבפנים בצורה כזו שהם קשורים חזק אחד לשני כדי לא
לאפשר לשתן לצאת החוצה אלא רק דרך מערכת הגלומרולוס(.
*תא פודוציט הוא תא מורכב שכמה מתכונותיו החשובות הן:
א. לא לאפשר לדברים לא רצויים לצאת מהדם אל חלל השתן.
ב. התא מפריש חומר שמחדש את ה-.Mesangial matrix
ג. הוא מסנתז כל מיני חלבונים )שנפרט עליהם בהמשך(.
ד. יש לו תכונות שמאפשרות לו להתכווץ .
*הפדוציט נמצא על פני ה- BMשל הקפילרות והוא נראה כמו סרטן עם רגליות ).(Pedicle
מהרגליות הללו יוצאות שלוחות מתא פודוציט אחד שפוגשות שלוחות של תא סמוך. בין
הרגליות הללו נמצאים האזורים דרכם מתרחשת הפילטרציה של השתן. האזורים הללו
שנקראים Filtration slitsגודלם נע בין .20-30 nM
*באזורים של ה- Filtration slitsנמצאת דיאפרגמה הבנויה מ-2 חלבוני ,Nephrinשהם
חלבונים חוצי ממברנה בין שני תאים סמוכים, כך שהם בונים מעין דימר הפועל כשער שנותן
לחלק מסוימים מהחומרים לצאת ולחלק לא. ה- Nephrinקשור בציטופלזמה של רגליות ה-
Pedocytesלחלבונים תוך תאיים )כגון Podocinו- ,(CD2APשמקשרים אותו ל-
Cytoskeletonשל התא ובעיקר לפילמנטים של אקטין ).(Intermediate filaments
*המערכת הגלומרולרית חדירה רק למים ולחלבונים קטנים מאוד. היא מונעת בדר"כ יציאה
של חלבונים בקוטר של יותר מ- ,3.5 nMבעלי משקל מולקולרי מעל ) 70 kDבערך הגודל
של אלבומין(. בנוסף לכך, לממברנה יש מטען חשמלי שלילי )בגלל החלבונים שיושבים בחלק
החיצוני שלה(, כך שחומרים בעלי מטען חיובי יוצאים בקלות רבה יחסית לחומרים הטעונים
שלילית.
*בנוסף לכך, על עוצמת החדירה של החומרים אל מערכת השתן משפיעה גם ההמודינמיות
המתרחשת בתוך הגלומרולוס. צריך להיות גרדיאנט מסוים כדי שהפילטרציה תתקיים בצורה
6. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
הטובה ביותר. ואם ישנה הפרעה בזרימת הדם למשל עקב טרומבוזיס, אזי החדירות של
הממברנה הגלומרולית הבאזלית תיפגע בהתאם.
*תא חשוב נוסף הוא ה-) Mesingeal cellשמוקף ב- – (Mesingeal matrixאלו תאים
מזנכימלים, בעלי תכונות רבות, בין היתר:
1. יש להם תכונות פאגוציטריות, כך שכל חומר שנכנס בצורה לא תקינה לגלומרולוס
יכול לעבור בליעה וסילוק.
2. הם אחראים על סינתזת חלבונים שמסופקים לממברנה הבאזלית.
3. לתאים יש תכונות של התכווצות, כך שהם יכולים להשפיע על ההמודינמיות
במערכת הגלומרולוס.
4. אלו תאים שיכולים בתנאים מסוימים לעבור פרוליפרציה כתגובה לגירוי, וע"י כך
להגן על הגלומרולוס במצב נורמאלי ויותר חשוב, במצבים פתולוגיים )כפי שנראה
בהמשך(.
5. התאים יודעים להפריש חומרים ביו-אקטיביים, שבעצמם יכולים לגרום לדלקת,
לכמוטקסיס ולתהליכים רבים נוספים.
*גופיף מיוחד שנמצא במערכת הוא ה- – Juxtaglomerular apparatusמדובר על גופיף
אנדוקריני שיודע לייצר Reninעל מנת לגרום ל- Stabilizationשל לחץ הדם במערכת
הסיסטמית וגם בגלומרולוס.
* הגופיף נמצא באזור ה-) vascular poolהיכן שיוצאות ונכנסות העורקיות ה- Afferentוה-
.(Efferentהגופיף נמצא בין דופן ה- Afferent arterioleלבין ה- Distal convoluted
Tubuleשמגיע חזרה לאזור ה-.vascular pool
*בגופיף זה, אנחנו מבחינים בשלושה סוגים של תאים:
1. התאים האפיתליאליים הקרובים יותר לדופן העורקית נקראים .Macula densa
באזור זה התאים האפיתליאלים הופכים להיות גבוהים יותר, והגרעינים שלהם
נמצאים באזורים האפיקלים )בדר"כ, בשאר הטובולים הגרעינים נמצאים באזורים
הבזאליים(.
7. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
2. תאי שריר חלק בדופן הנימית שהם יותר נפוחים וניתן לזהותם בקלות בעיקר בגלל
שבצביעה לרנין, אפשר לזהות גרנולות של רנין בתוך ציטופלזמת התאים.
3. תאים Mesangialשפשוט נכנסים מהאזורים הפנימיים של הגלומרולוס לאזור
החיצוני. אלה התאים שאנחנו מזהים בצביעה כחסרי גרנולות ) Non granular
.(cells
*כאמור, בין ה- Tubulesיש יחסית מעט רקמת ביניים. בחתך טוב אפשר לזהות שה-
) Proximal tubulesבעיקר החלק שיוצא מהגלומרולוס( הם בדר"כ גדולים יותר
ובמיקרוסקופ אור ניתן לראות שיש עליהם הרבה .brush borders
*ב- EMניתן לראות היטב את ה- Brush bordersשתפקידם הוא להגדיל את שטח
הספיגה. הספיגה ב- Proximal tubulesהיא עצומה )כ-3/2 מהמים שעוברים סינון
מהגלומרולוס חוזרים חזרה לגוף ב- .(Proximal tubulesומכאן שהתאים הללו הם תאים
מאוד פעילים, ולכן אנו נצפה לראות בהם כמובן הרבה מיטוכונדריות ובנוסף, קרוב לפני
השטח, ליד ה- ,brush bordersניתן למצוא הרבה ליזוזומות ).(Pynocytic vesicle
*התאים הללו זקוקים לכמות גדולה של חמצן ואנרגיה )בגלל הפעילות הרבה שלהם(, ולכן
כאשר יש ירידה מיניאמלית בלחץ הדם, הפגיעה בתאים האלה היא מאוד מהירה ובבדיקה
פשוטה במיקרוסקופ אור ניתן לראות תאים אשר עוברים שינויים איסכמיים.
*בנוסף לכך, התאים הללו הם הנפגעים העיקריים והראשונים מחומרים טוקסיים משום
שאותם חומרים טוקסיים שעוברים פילטרציה נספגים ישירות לתאים הללו בריכוזים גבוהים
והורגים אותם.
*לעומת זאת, התאים ב- Distal tubulesהם פשוטים - שטוחים יותר, כמעט ללא brush
bordersוהמיטוכונדריות שלהם הופכים להיות עגולים יותר.
*בצינורות הדיסטליים מתרחשים בעיקר תהליכים של ריכוז השתן )בין היתר בעזרת
ההורמונים ADHואלדוסטרון(.
8. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
*תפקודי הכליה:
1. התפקיד החשוב ביותר הוא תפקיד ההפרשה ) - (Excretionהוצאה של חומרי פסולת
מהדם וניקויו. אם הכליה לא עובדת כמו שצריך, מצטברים רעלים למיניהם, והגוף סובל
מכך.
2. בקרה על שיווי המשקל בגוף של נוזלים ואלקטרוליטים.
3. בקרה על אוסמולרית בפלזמה, על ידי מניעת יציאה של חלבונים מהדם.
4. בכליה מתרחשים גם מספר תהליכים מטבוליים שונים כגון:
א. יצירה והפרשה של רנין - זו מערכת שמאוד רגישה למצב בגוף כך שברגע שיש
צורך יש הפרשה של רנין והפעלת מערכת .Renin-angiotensin-Aldosteron
ב. יצירה והפרשה של – Erythropoetinזהו הורמון המגרה את ה-erythropoiesis
במח העצם. ולכן חולים שסובלים ממחלות כליה כרוניות סובלים בין היתר מאנמיה,
עקב חוסר ב-) Erythropoetinהם צריכים לקבל אותו כתרופה(.
ג. גם ויטמין Dחשוב מאוד לגוף, לבניית העצם, וחלק מהמטבוליזם שלו מתרחש
בטובולים.
5. הכליה משתתפת בפירוק של חומרים הורמונליים )פוליפפטידים(.
6. בכליה מתרחשת גליקונאוגנזה בשעת הצורך.
*נעבור לדבר על מחלות כליה:
יש מסורת לחלק את מחלות הכליה לפי הפגיעה הראשונית בכליה:
1. - Glomerularמחלות שבהם הפגיעה הראשונית היא בגלומרולוס.
2. - Tubulointerstitialמחלות שבהם הפגיעה הראשונית היא ברמת הטובולים +
רקמת הביניים.
3. - Vascularמחלות שפוגעות קודם כל במערכת כלי הדם.
*אולם כשחושבים על כך הרי שלמעשה אין מחלה שפוגעת רק באחת מהקטגוריות הללו.
בסופו של דבר, אם מדברים על תהליך פתולוגי ממושך הרי שכל פגיעה ראשונית בחלק אחד
9. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
של הכליה תגרור פגיעה בחלק אחר. לכן, החלוקה הזו לא מדויקת לגמרי, אבל לצורך העניין
היא עוזרת בארגון קבוצות המחלות.
*בנוסף ישנן מחלות אחרות "עקיפות" שפוגעות גם כן בכליה:
1. חסימה של דרכי השתן.
2. מחלות ציסטיות )מחלות מולדות שמתפתחות עקב בנייה רפויה של הקולגן( – לא נדבר
עליהן.
3. גידולים כליתיים.
*לפני שנתחיל לדבר על המחלות, נלמד כמה מושגים שקשורים לתסמינים אופייניים של
המחלות הכלייתיות:
א. - Proteinuriaהימצאות של חלבון בשתן. כיוון שברוב מחלות הכליה יש פגיעה
בחדירות ) (Permeabilityשל דופן הקפילרה, ישנה הופעה של חלבון בשתן. הפגיעה הזו
אופיינית ביותר לקבוצה של מחלות גלומרולרית שפוגעת ב-.Podocytes
ב. - Hematuriaהופעה של דם בשתן. דם יכול להופיע בגלל פגיעה שנמצאת דיסטלית
מהכליה )למשל בדלקת חריפה בכיס השתן( אבל במובן של המטוריה כלייתית אנו מדברים
על הופעה של דם בשתן עקב פגיעה בדופן הנימיות )בדר"כ בתאים הויסראליים )ב-
(Podoucytesאבל יכול להיות בכל מרכיב אחר בדופן(. הפגיעה יכולה להיות מכאנית,
מטבולית וכד'. בדר"כ בבדיקת שתן במיקרוסקופ אנחנו רואים כביטוי לכך לא רק RBC
שלמים, אלא גם RBCמעוותים ושבורים, כי מדובר על תאים שעברו את הגלומרולוס וה-
,Tubulesוזה גרם להם לעיוות הצורה.
ג. - Azotemiaהופעה של חומרים המכילים חנקן ) (Nitrogenבכמויות גבוהות בדם, עקב
פירוק של חלבונים והצטברותם בדם ועקב חוסר יכולת של הכליה לנקות אותם מהדם. זה
אחד מהסימנים הראשונים לחוסר תפקוד כלייתי כאשר בדר"כ בודקים או את רמת ה-
10. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
Ureaבדם ) (BUN=Blood Urea Nitrogenאו את רמת ה- Creatinineבדם )אחד
מחלבוני השריר(.
ד. שינוי בכמות השתן - באופן נורמאלי אדם מייצר ליטר וחצי שתן ביום. אולם אם יש פחות
מ- 500-700 mLאנו מדברים על .Oliguriaובמצבים דרמטיים יותר, בהם אדם מפסיק
לתת שתן אנו מדברים על .Anuria
ה. - Generalized edemaבצקת כללית שמתרחשת כאשר ישנו איבוד של חלבונים
מהדם שגורם לבריחת נוזלים מהדם לרקמות ביניים והצטברותם שם. ולכן סימנים ראשוניים
כוללים בדר"כ נפיחות בפנים כי שם רקמת החיבור מאוד רפה )נוטה לצבור נוזלים מהר
מאוד( ועליה במשקל.
ו. - Hypertensionיתר לחץ דם הוא גם סימן מרכזי לתפקוד כליה לקוי. לעיתים זה יכול
להיות הסימן הראשון, כי לרוב מחלות כליה נוטות להיות מחלות שקטות עד לשלב מתקדם
קריטי ולכן יתר לחץ דם נבדק לעיתים תכופות אצל הרופא. לחץ הדם הגבוה נגרם בין היתר
על ידי פגיעה בהפעלה של מערכת ה-.Renin-angiotensin
* - uremiaשם כולל לקבוצה של תסמינים קליניים שקשורים לתפקוד כלייתי ירוד ממושך
שכוללים:
1. ) Azotemiaעלייה ב- Createnineאו ב-.(BUN
2. - Hyperkalemiaערכים גדולים של אשלגן בדם.
3. Metabolic acidosisעקב פגיעה בתהליכים המטבוליים הכלייתיים.
4. בצקות, עקב שינויים בשיווי המשקל של הנוזלים בגוף.
11. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
5. הפגיעה ב- Uremiaהיא רב-איברית ולכן אנו יכולים למצוא סימנים נוספים שקשורים
למערכות אחרות כמו תלונות של מערכת העיכול )שלשולים, בחילות וכו'(.
:Glomerular Diseases
*המחלות הראשונות עליהן נדבר הן המחלות הגלומרולריות. זוהי קבוצה גדולה של מחלות,
שלא גורמות למוות אבל הן כן גרומות ל-) Morbidityתחלואה( מאוד גבוהה. מחלות אלו
פוגעות בעיקר באנשים צעירים ובילדים כאשר רוב המחלות הגלומרולריות הן מחלות
אידיופטיות )שהאטיולוגיה אינה ידועה(, שלצערנו ברובן המהלך הקליני לא ניתן לחיזוי.
*חלק לא מבוטל של המחלות הן מחלות שבאות וחוזרות, ורק בסופו של דבר גורמות
לאיבוד של תפקודי הכליה. זהו פרט חשוב מאוד, מכיוון שמדובר על חולים צעירים או ילדים,
כך שכיום לחלק לא מבוטל מהחולים ניתן לעזור בעזרת השתלות כליה, שמצילים את חיי
החולים ומאפשרים להם לחיות חיים כמעט נורמאליים.
*המחלות הגלומרולריות יכולות לגרום לתסמינים קליניים שונים, ולפעמים אפשר לראות
תערובת של תסמינים קליניים באותה מחלה גלומרולרית. החלוקה של המחלות הללו
מבוססת בעיקר על התמונה הקלינית, שהיא יכולה להיות מאוד מבלבלת, ולכן לפעמים
הקטלוג הוא בעייתי.
*התסמונות הגלומרולריות העיקריות הן )כרגע רק נגדיר אותן ויותר מאוחר נפרט על כל
אחת מהן בנפרד(:
1. – Acute nephritic syndromeמדובר על קבוצה של סימנים קליניים שמופיעים לא
רק במחלות ראשוניות של הגלומרולוס, אלא גם במחלות סיסטמיות שפוגעות בכליה כמו
זאבת.
2. - Nephrotic syndromeקבוצה גדולה של סימנים קליניים טיפוסיים שקשורים אחד
לשני. בתסמונת הזו פוגשים גם מחלות שפוגעות אך ורק בכליה, וגם מחלות שמהוות
חלק ממחלה אחרת. למשל חולים עם גידולים ממאירים כמו מלנומה או חולים ב-
.Hepatitis C
3. .Syndrome of rapidly progressive glomerulonephritis
12. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
*חשוב לציין שהמחלה הגלומרולרית יכולה לגרום לסימנים קליניים שונים בפציינטים שונים.
ולכן, האבחנה תמיד מבוססת על קורלציה בין הקליניקה לבין הממצאים ההיסטולוגיים.
כלומר אין מצב שבו לוקחים ביופסיה של כליה, מסתכלים במיקרוסקופ אור, ומאבחנים
בקלות. תמיד צריך לדעת את הקליניקה, ולרוב צריך לראות את הביופסיה גם במיקרוסקופ
אימונופלורוסנטי וגם במיקרוסקופ אלקטרוני.
*הפתוגנזה במחלות גלומרולריות:
ברוב המקרים של מחלות גלומרולריות אנו מדברים על מחלות אימוניות, שנגרמות ע"י
מנגנונים אימונוגניים למשל:
1. - Antibody mediatedלרוב אנחנו מדברים על משהו שמתווך על ידי נוגדנים.
הנוגדנים הם האחראים על הרכבה של קומפלקסים אימוניים בשתי מקומות:
א. – in situכאשר ישנם נוגדנים כנגד מרכיבים בכליה למשל בממברנה הגלומרולרית
הבאזלית.
ב. בדם הפריפרי על גבי אנטיגן כלשהו )למשל אנטיגן חיידקי(, כאשר הקומפלקסים
הללו שוקעים בגלומרולוס כשהם עוברים דרך הכליה, כל זאת מבלי שהגלומרולוס
עצמו יצר את התגובה הנוגדנית.
13. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
]לעיתים יכולה להיות הפעלה של נוגדנים in situבעקבות שקיעה של קומפלקסים מהדם
הפריפרי – כלומר שילוב בין 2 המקומות הנ"ל[.
בנוסף לכך, הדופן של הנימית יכולה להיפגע עקב הפעלה של נוגדנים ציטוטוקסיים כנגדה.
2. - Cell Mediatedפגיעה המתווכת על ידי תאים בעיקר על ידי הפעלה של מאקרופגים
או לימפוציטים מסוג Tהמפרישים חומרים טוקסיים שפוגעים בתאים הנמצאים בגלומרולוס,
וגורמים לנזק וגירוי של מרכיבי הגלומרולוס. בהרבה מקרים המרכיבים של הגלומרולוס
בעצמם מסוגלים להפריש חומרים שמושכים תאי דלקת וכך הם יכולים לגרום לנזק מתמשך
בגלומרולוס.
3. הפעלה של - alternative complement pathwayכאשר ישנה הפעלה ישירה של
3 ,Cתיתכן פגיעה של הגלומרולוס.
*חשוב לציין, שכל המנגנונים הללו לא שוללים אחד את השני כלומר, יכולה להיות תערובת
של כמה מרכיבים יחדיו כך למשל תגובה חיצונית לכליה יכולה לעורר תגובה in situוכד'.
*הסכמה בשקופית מנסה לתאר מהלך עניינים שמשלב את המנגננוים האימונוגניים הנ"ל עד
לפגיעה בגלומרולוס:
ברגע שהקומפלקסים האימוניים נוצרים הם מאקטבים את מערכת המשלים שמפעילה
תאים נוספים שמפרישים ציטוקינים וכימוקינים שונים באזור הגלומרולוס בין היתר תאים
אפיתליאיליים, אנדותליאליים ומזנגיאליים. במקביל יכולה להיות הפעלה של המערכת
התאית שמפעילה מאקרופאגים, תאי Tותאים Mesangialשבעצמם מפרישים גם חומרים
טוקסים וגם חומרים Chemotaxisשמזמינים עוד תאי דלקת לגלומרולוס וכך הם יוצרים נזק
מתמשך.
:Acute Nephritic Syndrome
:Post-streptococcal glomerulonephritis
14. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
*אז מה יש לילד?
1. – Oliguriaמיעוט במתן שתן.
2. – Mild hematuriדם בשתן.
3. – Mild proteinuriaחלבון בשתן )פחות מ-5.3 גרם/ליום(
4. – Mild hypertensionלחץ דם.
5. – Azotemiaעודף חנקן בדם )נמדד ב-.(Creatienine
*כל הסימנים הקליניים הללו מצביעים על תסמונת ה-) Acute nephritic syndromeזוהי
לא המחלה אלא שם התסמונת שמאפיינת את הסימנים הקליניים הנ"ל(.
*מבחינה מורפולוגית - במיקרוסקופ אור רואים כליה שמורה עם כל המרכיבים הרגילים אלא
שהגלומרולים נראים מאוד .Hypercellularחשוב להדגיש שהסלולריות הזו שווה בכל ה-
Glomerulusבכליה, כלומר המחלה היא דיפוזית וגלובלית.
*הסלולריות הרבה נגרמת ע"י:
א. שגשוג של התאים ה- Mesangialוה-.Epithelial
ב. התנפחות של ה-.Endothelial cells
15. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
ג. הסתננות של הרבה נויטרופילים לתוך הגלומרולוס.
*כמו כן, בבדיקות אימונוהיסטוכימיות אפשר לראות שיש שקיעה של IgGו-3 Cבתוך
הגלומרולוס, בעיקר באזורים המזינגיילים ובממברנה הבזאלית של הגלומרולוס )אם היא
אומרת...(
*במיקרוסקופיה אלקטרונית ניתן לראות:
1. תאי PMNבגלומרולוס.
2. Hypercellularityבתוך הגלומרולוס.
3. התעבות של דופן הקפילרות.
4. לא רואים את רגלי הפודוציטים.
5. רואים משקעים של חומר שאטום לאלקטרונים בצד החיצוני של הממברנה )לרוב
– Subepithelialהכוונה היא לאפיתל הויסראלי הלא הוא ה-. (Podocytes
משקעים אלו נקראים Humpsוהם מבטאים את השקיעה של ה- IgGוה-3.C
*האבחנה של כל הממצאים הנ"ל היא :Post-streptococcal glomerulonephritis
16. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
זוהי מחלה פוסט זיהומית שפוגעת בעיקר בילדים )גילאים 01-6(, אך יכולה לפגוע גם
במבוגרים. הביטוי הקליני שלה מופיע לרוב שבוע עד 4 שבועות לאחר המחלה הזיהומית
שיכולה להיות ברוב המקרים דלקת בגרון או דלקת בעור אבל האחראים לאותה דלקת הם
בעיקר חיידקי ה- ) Group A streptococci (A β-hemolyticשהם חיידקים שידועים
כנפרופתולוגיים )אבל יכולים להיות גם זיהומים אחרים בקטריאליים, ויראליים או פרזיטים(.
*]זוהי אחת ממחלות הכליה הבודדות שאנו מכירים את האטיולוגיה שלה[.
*מבחינת הפתוגנזה - הזיהום מתרחש שבוע עד ארבעה שבועות לאחר הזיהום משום שזה
הזמן בו לוקח לגוף לבנות נוגדנים נגד החיידקים ורק אז מופיעים הקומפלקסים האימוניים
בדם הקומפלקסים עוברים דרך הגלומרולוס ונתקעים באזורים ה- ,Subepithelialבין
רגליות של ה- Podocytesלבין ה-) GBM (Glomerular Basement Membraneבאזור
הזה הם גורמים לשינויים מסוימים שאנו לא כ"כ מכירים אבל כנראה שהם משנים את
התכונות האנטיגניות ב- GBMכך שנוצרים כנגדה נוגדנים )כלומר יש כאן גם את המנגנון של
יצירת הקומפלקס בדם הפריפרי וגם את המנגנון של יצירת הקומפלקס .(In situ
*בנוסף לכך, הקומפלקסים האימוניים אחראים על הפעלת מערכת המשלים, שמתחילה
לעבור אקטיבציה עד למרכיבים שאחראים על הנזק הישיר – 9.C5 & C
*מבחינה הפרוגנוזה - מעל ל-%59 מהמקרים הפרוגנוזה היא טובה, במיוחד אצל ילדים
כאשר ישנה החלמה מלאה ללא שרידים או נזק לטווח ארוך לכליה )הפרוגנוזה הטובה
מקורה בכך שבגלומרולוס ישנה מערכת יעילה שמצליחה לפרק את הקומפלקסים(.
*אצל אנשים מבוגרים הפרזנטציה הקלינית יכולה להיות הרבה פעמים Atypicalעד כדי כך
שלא ניתן לזהות את המחלה בבדיקה פיזיקאלית רגילה. למשל, חלק מהחולים יכולים להגיע
עם יתר לחץ דם ובצקות מרשימות אך ללא שאר התסמינים )היותר "קלאסיים"(. בנוסף
לכך, אצל מבוגרים אחוז קטן יותר )כ-%06( עובר ריפוי מלא, ללא פגיעה בכליה. אולם אצל
%04 נראה חוסר בתפקוד כלייתי, שיכול להיות בעוצמות שונות החל ממצב מאוד שקט,
17. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
שמופיע רק במצבי לחץ כמו מחלה נוספת עד לאי ספיקה מתמשכת שמלווה ביתר לחץ דם
גבוה.
Rapidly Progressive *מחלה נוספת עם Acute Nephritic Syndromeהיא
):(Crescentric) Glomerulonephritis (RPGN
מדובר למעשה על קבוצה של מחלות שמאופיינות בהתקדמות מהירה מאוד אשר מתבטאת
בירידה דרסטית בתפקוד הכלייתי. המחלה גורמת לנזק גלומרולרי בלתי הפיך,
וההתאוששות תלויה בנזק שנגרם במהלך המחלה.
*המחלות שגורמות ל- RPGNיכולות להיות מחלות כליה ראשוניות אך גם מחלות רב
מערכתיות שפוגעות בין היתר בכליה כמו למשל זאבת ),Polyarteritis nodosa ,(SLE
Goodpasture syndromeועוד... )אנו נפרט על המחלות הללו בהמשך(.
*במהלך המחלה חומרים שנמצאים בדם ) Inflammatory cells ,Fibrinועוד...( יחד עם
שגשוג של תאים אפיתליאלים שמצפים את Parietal epithelial ) Bowman's capsule
(cellsגורמים לתמונה ההיסטולוגית של סהרונים ) (Crescentשניתן לראות במיקרוסקופ
אור.
*חשוב לציין שבמחלה זו אין מנגנון פתוגני אחיד אבל אצל כולם תופיע התמונה
ההיסטולוגית של הסהרונים. ובנוסף לכך, למרות שאין פתוגנזה אחידה הרי שכמעט ואין
ספק שמדובר בפגיעה שנגרמת ממערכת החיסון.
*מה שעוזר מאוד לאבחנה במקרים אלו היא בדיקה אימונופלורסנטית )למציאת
הקומפלקסים האימונוגניים וכד'( ובדיקה ב-) EMהאבחנה היא חשובה מאוד משום שכפי
שנראה יש תתי סוגים של מחלות כאשר לכל אחת יש טיפול שונה(.
18. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
*על בסיס הממצאים האימונולוגיים אנו מסווגים את ה- RPGNלשלוש תת קבוצות )כאשר
בכל קבוצה, המחלה יכולה להיות קשורה עם בעיה קלינית ידועה או שהיא יכולה להיות
אידיופטית(:
1. :Glomerulonephritis with immune complexesהפגיעה נוצרת מקומפלקסים
אימוניים )בדם הפריפרי או (In situכאשר הרבה פעמים מדובר פשוט על החרפה של
ה- Post-infectious glomerulonephritisאו כחלק ממחלה אימונית אחרת כמו זאבת.
הקומפלקסים האימוניים מפעילים גורמים אחרים שגורמים לנזק קשה בדופן הגלומרולוס
והקפילרה שמאפשר יציאת תאי דם. תאי דלקת וחומרי דם ) Fibrinוכד'( לחלל השתן,
אשר גורמים לפרוליפרציה של האפיתל הפריאטלי )שמצפה את ה- Bowman's
(capsuleואז מופיעה התמונה ההיסטולוגית של הסהרונים. קבוצה זו שכיחה יותר
במבוגרים.
2. :Anti-GBM glomerulonephritisהפגיעה נוצרת כתוצאה מהופעה של נוגדנים
שפוגעים במרכיבים של הגלומרולוס בעיקר ב- .GBMבקבוצה זו ניתן למצוא אנשים
שמציגים את ה- Goodpasture syndromeשנדבר עליה בהמשך. גם כאן הפגיעה
גורמת למרכיבים דמיים להיכנס לחלל השתן וליצור את הסהרונים.
3. ) :Pauci – Immune glomerulonephritis (ANCA associatedקבוצה שבה לא
מוצאים בבדיקות הגסות שום עדות לפגיעה אימונית )צביעות שליליות ללא משקעים(.
אבל מחלה זו קשורה בכל זאת להופעה של נוגדני ) ANCAשניתן למצוא בסרום של
החולה( ]נוגדני ANCAהם נוגדנים ציטופלזמטים כנגד נויטרופילים[. מבחינה מורפולוגית
המחלה היא אותה מחלה, אבל אם עושים בדיקה אימונופלורסנטית לא מוצאים שום
ביטוי לפגיעה אימונית. לנוגדני ה- ANCAיש תפקיד חשוב ביצירת ) Vasculitisדלקת
בכלי דם( ולכן הרבה פעמים המחלה היא חלק ממחלות שפוגעות בכלי הדם כמו
.Polyarteritis nodosa
:Goodpasture syndrome
*סיפור מקרה – ילד בן 81 הגיע לבית החולים עם שיעול דמי ו- .Oliguriaבבדיקות שנעשו
נמצא רמה גבוהה של Creatinineונוגדנים .Anti-GBM
19. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
*בבדיקה השונות מצאו את הממצאים הבאים:
1. בבדיקה במיקרוסקופ אור – מצאו פגיעה בגלומרולוס שכוללת תמט של הגלומרולוס
והופעת סהרונים.
2. בבדיקת – IFMמצאו שקיעה של ) IgGוקצת 3 (Cלאורך הנימיות של הגלומרולי
)צביעה ליניארית(.
3. בבדיקה ב- – EMמצאו קרעים ב- GBMאך ללא משקעים )כפי שראינו ב- Post
.(infectious glomerulonephritis
*זוהי תמונה קלאסית של Goodpasture syndromeשנגרמת בעקבות נוגדנים כנגד
הממברנה הגלומרולרית. אלא שב- Goodpasture syndromeהנוגדנים פועלים גם נגד
מרכיבים בממברנות האלבאולריות בריאה, ולכן ישנו נזק לריאות ומכאן השיעול הדמי
)ייתכנו סימנים ריאתיים נוספים(.
*כ-%05 ממקרי ה- Goodpasture syndromeמופיעים עם פגיעה כלייתית וריאתית, אבל
ישנם מקרים בהם רואים רק אחת מהפגיעות, והסיבה לכך אינה ידועה.
20. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
*כמה נתונים לגבי ה-:Goodpasture syndrome
1. מדובר על תסמונת שהיא נדירה למדי.
2. היא פוגעת בעיקר בגברים צעירים )ישנו עוד Peakקטן בסביבות גיל 06, אבל הוא
הרבה יותר קטן(.
3. מצאו שישנה נטייה גנטית משום שהמחלה נפוצה אצל אנשים עם 2.HLA-DR
4. הטריגר למחלה הוא בדר"כ אירוע שגורם לשינוי אנטיגני בממברנה האלבאולרית. זה
יכול להיות עישון, מחלה ויראלית, חשיפה לחומרים טוקסים שיכולים להפעיל את
מערכת הנוגדנים ועוד... )למרות זאת יכולה להיות גם הפעלה ספונטנית ללא
טריגר(.
5. האנטיגן הבעייתי )ה- (Goodpasture syndromeאינו ידוע, אבל משערים שמדובר
באחד הפפטידים שנמצא בשרשראות של ) Collagen type IVשמרכיב את ה-
.(GBM
*ה- Glomerulusהפגועים אינם חוזרים לעבודה תקינה )פגיעה בלתי הפיכה( ולכן התמותה
בעבר היתה מאוד גבוהה, אולם היום ניתן לטפל חלקית בחולים אלה על ידי
) Plasmaphoresisניקוי של הפלזמה מהנוגדנים(, וכך מנסים לעצור את תהליך ההרס.
*מבחינה היסטולוגית אם המחלה הגלומרולארית מתקדמת, הגלומרולרי הפגועים מאבדים
את התפקוד, הסהרונים עוברים תהליך של התארגנות מחדש, יצירת צלקת ו-.Sclerosis
כמו כן, החלק הדיסטלי של הנפרון שסובל מחוסר באספקת דם עובר לבסוף אטרופיה.
21. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
*במידה ו-%05 מהגלומרולי נפגעים, הכליה לוקחת על עצמה את אותה עבודה בחצי יכולת
כלומר היא מנסה לשמור על מצב תקין, ולשם כך נוצרים שינויים קומפנסטוריים ב-%05
Glomerolusשנשארו לדוגמא:
1. .Glomerular hypertrophy
2. .Intraglomerular Hypertension
3. .Increased GFR
*בנוסף לכך, הפגיעה בקפילרה הגלומרולרית )בין היתר בגלל העלייה בלחץ הדם
בגלומרולוס( גורמת להגברה של החדירות ) (Permiabilityולכן אנו נוכל לראות חלבונים
בשתן ) (Proteinuriaכאשר בהתחלה התהליך מאוד איטי, אך עם הזמן כמות החלבון,
וגודל החלבונים שמצליחים לחדור עולה.
*בשלב מתקדם ה- Proteinuriaגורם לפגיעה בתאי האנדותל בגלומרולוס שמתחילים
להפריש חומרים שאחראים על קרישת דם בתוך הגלומרולוס הגלומרולוס מנסה להגיב
למצב החדש, ולכן מה שרואים בהתחלה הוא ריבוי של תאים מזנגיילים )שמנסים לנקות את
השטח( הבעיה שהם מפרישים ומסנתזים ביתר את ה- ,Mesangial matrixשדומה
במרכיביו ל-] GBMמבחינה מורפולוגית רואים הרחבה של אזורים מזנגיילים וריבוי של תאים
מזנגיילים[ כך שבסופו של דבר אנו רואים סקלרוזיס ממוקד של הגלומרולוס הפגוע ) focal
(glomerulosclerosisשבשלב מסוים הופך להיות דיפוזי ולפגוע גם באזור ה-
Tubulointerstitialהכליה מפסיקה לעבוד - .end-stage kidney
:Nephrotic syndrome
22. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
*נעבור לדבר על שלוש מחלות גלומרולריות שונות המאופיינות ב-:Nephrotic syndrome
1.:Membranous glomerulonephritis
*לקרוא את סיפור המקרה מהשקופית )הערות: תפקודי כליה תקינים = אין Creatinine
בסרום, כמו כן הפעם ב- Proteinuriaמדובר על מעל ל-5.3 גרם חלבון ליום(.
*4 הסימנים הקליניים שהאישה מציגה )שמסוכמים בשקופית הימנית( מהווים ביחד חלק
מה-) Nephrotic syndromeישנם סימנים נוספים שנדבר עליהם בהמשך(.
*נעשו בדיקות נוספות שהראו את התוצאות הבאות:
1. בבדיקה במיקרוסקופ אור - נמצאה התעבות של דופן הנימיות אך ללא ריבוי תאים.
ניתן לצבוע את התתקין בצביעת כסף שצובעת את הממברנה וכך לראות את
ההתעבות בצורה טובה יותר )וגם את תופעת ה-" "Spikesשנדבר עליה בבדיקת ה-
.(EM
2. בבדיקת - IFMנמצאה צביעה רציפה, גרנולרית )לא ליניארית(, באזורים של
התעבות הדופן שמרמזת על שקיעה של IgGו-3 Cבאזורים הללו.
3. בבדיקה ב- - EMנמצאה דופן מעובה כאשר באזור ה- Subepithelialרואים
משקעים שחורים )אטומים לאלקטרונים( על הממברנה העבה. בנוסף ישנה
23. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
התרחבות של הממברנה הגלומרולרית בין המשקעים )חצים לבנים בשקופית
הימנית התחתונה( תופעה שנקראת "."Spikes
*האבחנה במקרה הזה היא ) Membranous glomerulonephritisיש בעיה אם השם כי
הסיומת –itisמרמזת על תהליך דלקתי שלא קיים כאן(.
*אצל אנשים מבוגרים זהו המצב השכיח ביותר ל-.Nephrotic syndrome
*מבחינת הפתוגנזה - בבסיס המחלה נמצא תהליך חיסוני שקשור לתגובה של נוגדנים
המיוצרים בגוף למרכיב כלשהו שנמצא על בסיס הרגליות הפודוציטיות. ייתכן ומדובר בחלבון
עצמי שמקבל תכונות אנטיגניות, כך שייתכן והמחלה היא למעשה אוטו-אימונית.
*בהמשך נוצרים קומפלקסים אימונים ,In situמשום שהאנטיגנים שנמצאים בתוך הממברנה
מושכים אליהם את הנוגדנים, ובנוסף גם מערכת המשלים עוברת אקטיבציה ומגיעה לאזורים
הללו והיא כנראה אחראית לפגיעה הישירה בדופן )בעיקר מרכיבי המשלים 9.(C5 & C
*מבחינה קלינית - זוהי לא מחלה סוערת והיא מתקדמת לאט במשך חודשים. בחלק
מהמקרים המחלה עוברת relapsing remissionכלומר אירועים חוזרים של הסימנים
הקליניים של ה- Nephrotic syndromeכשביניהם ישנם תקופות ללא סימנים.
*הפרוגנוזה של המחלה, למרות התהליך האיטי שנמשך זמן רב, הפרוגנוזה היא לא טובה
משום שהמחלה היא מתקדמת, ולא ניתן לחזות את המהלך הקליני שלה מראש. באופן כללי
ההתקדמות של הקליניקה מקבילה לרמת התעבות דופן הקפילרה, עד שבסופו של דבר ישנו
סקלרוזיס של הגלומרולי כך שבשלב מתקדם מופיעים סימנים של חוסר תפקוד כלייתי
)עליה ברמת ה- Creatinineבסרום ועליה בלחץ הדם(.
*כלומר, אם מוצאים בביופסיה סקלרוזיס גלומרולרי, מדובר בסימן פרוגנוסטי רע.
24. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
*מבחינה מורפולוגית:
בשלבים הראשונים המשקעים באזור ה- Subepithelialעוברים התארגנות ונעלמים עם
הזמן, עקב פעילות של תאים פאגוציטריים ) (Mesangial cells and monocytesכאשר
התהליך הזה, של התפרקות והתחדשות, הולך במקביל זה לזה. אולם בשלבים מתקדמים,
המשקעים גדלים והופכים לבלתי סדירים )בשלבים אלו אפשר לראות את ה- Spikesכך
שהמשקעים הופכים להיות כאילו " .("Intermembranousהדופן מתעבה התכונות של
הגלומרולוס מתעוותות והגלומרולוס עובר תהליך של הצטלקות.
*המשקעים עצמם אינם סדירים, כך שחלקם כהים וחלקם שקופים ב- EMוזה עקב הפירוק
של חלק מהמשקעים ע"י התאים הפגוציטארים.
*מנגנון ה- - Nephrotic syndromeבבסיס התהליך נמצא החדירות המוגברת של דופן
הנימית לחלבונים. ברגע שהחלבונים יוצאים החוצה, התסמינים הקליניים ברורים:
ערכים עולים של חלבון בשתן )איבוד של מעל 5.3 גרם חלבון בשתן כל יום( כתוצאה מכך
ישנה ירידה בכמות החלבונים בדם ) (Hypoproteinemiaירידה בלחץ האונקוטי של
הפלזמה כתוצאה מכך הנוזלים מהדם והנתרן בורחים אל תוך הרקמות מסביב בצקת.
25. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
*הבצקת היא בד"כ כללית אולם היא מופיעה בעיקר באזורים בהם ישנם רקמות רכות רפות
)למשל בפנים(.
*בהמשך, בעקבות הירידה בלחץ הדם האונקוטי והבצקת ישנה ירידה בנפח של הדם
יש כמות מופחתת של דם במערכת זה גורם להפעלת מערכת ה-Renin-Angiotensin
כתוצאה מכך החולים יכולים לסבול מיתר לחץ דם ).(Hypertension
*במקביל לכך שהלחץ האונקוטי של הפלזמה יורד הגוף מנסה להתגבר על כך ע"י בניה
מוגברת של חלבונים בכבד ובין היתר גם ליפופרוטאינים ולכן ישנו מעבר לא נורמאלי של
ליפידים לדם שגורם ל- Hyperlipidemiaובסופו של דבר הם יכולים להופיע גם בשתן
).(Lipiduria
*הסיבה ל- Hypercholesterolismלא ברורה. ייתכן שהכבד מייצר VLDLו- LDLברמה
גבוהה ומעט HDLאך ייתכן גם שאנזימים שאמורים לפרק כולסטרול וליפידים נעלמים מהדם
)בגלל איבוד החלבון( כך שרמתם עולה.
*לסיכום, בתסמונת נפרוטית ישנם מאפיינים שונים שכוללים:
1. - Massive proteinuriaאיבוד חלבון מסיבי עם השתן.
26. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
– Hypoalbuminemiaבגלל איבוד החלבון, הבעיה היא שהאלבומין אמור לשמור 2.
על הלחץ האונקוטי.
.Generalized edema 3.
.Hyperlipidemia, Lipiduria 4.
בשלבים מתקדמים ניתן למצוא אצל החולים רגישות יתר לזיהומים )בעיקר זיהומי 5.
חיידקיים( ול- .Thrombotic & thromboembolic complicationהרגישות
לזיהומים נובעת מאובדן נוגדנים ומרכיבים חיסוניים אחרים בדם. הרגישות
לתהליכים טרומבותיים קשורה באיבוד של חומרים נוגדי קרישה ובזרימת דם איטית
יותר עקב הבצקת )אחד הסיבוכים הידועים של התסמונת הוא טרומבוזיס של וריד
הכליה(.
יתר לחץ דם לא מוגדר כחלק מהתסמונת משום שהוא מופיע רק בשלבים 6.
המתקדמים.
למרות הכל, התפקוד הכלייתי הוא תקין )כלומר רמת ה- Creatininהיא לא גבוהה(. 7.
2.Minimal change disease
*בבדיקות נוספות שנעשו התגלו התוצאות הבאות:
1. בבדיקה במיקרוסקופ אור – נמצאו גלומרולי תקינים אולם הם קצת יותר גדולים
מהרגיל.
2. בבדיקת – IFMאין משקעים כלל.
3. בבדיקה ב- – EMלא נמצאו משקעים, אבל רואים השטחה דיפוזית של רגליות ה-
Podocytesעל ה-.GBM
*ההשטחה של רגליות ה- Podocytesגורמת ל- filtration slitsלהיות לגמרי אבנורמליים ולא
פונקציונאליים.
*האבחנה הפעם היא מחלה שנקראת ,minimal change diseaseבגלל החוסר בממצאים
פתולוגיים.
27. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
*זוהי הסיבה השכיחה ביותר ל- Nephrotic syndromeאצל ילדים )בעיקר בגילאים 3-2(,
אך המחלה יכולה להופיע גם אצל מבוגרים. לרוב זוהי מחלה אידיופטית, אך היא בכמה
מקרים היא נמצא בשכיחות גבוהה יותר אצל חולים עם לימפומות שונות או אצל חולי איידס.
*מבחינת הפתוגנזה - בבסיס הפתוגנזה יש נזק לתאים פודוציטים, עקב פגיעה ברגליות
זה גורם לאובדן המטען החשמלי השלילי שעל הממברנה הגלומרולרית מתאפשרת
יציאת חלבונים שקודם לכן לא יכלו לצאת בגלל המטען החשמלי.
*לא יודעים בדיוק מהו הגורם הפוגע במקרים האלה, אבל כנראה שמדובר בחומר דמוי
ציטוקין, שמופרש על ידי תאים אימוניים. זה גם מסביר למה רואים את המחלה הזו בשכיחות
יתר אצל אנשים עם לימפומות.
*המהלך הקליני - ברוב המקרים המהלך של המחלה קשור בסיפור של חיסון או אלרגיה
כלשהי ברקע )כנראה שהפעלת המערכת החיסונית גורמת להפרשת אותו חלבון דמוי
ציטוקין שאינו ידוע(.
*בדר"כ המחלה מאופיינת בהופעה דרסטית של ) ,Nephrotic syndromeבניגוד למחלה
הקודמת שראינו(. ה- Proteinuriaהיא סלקטיבית כלומר מדובר על איבוד אך ורק של
חלבונים קטנים כמו אלבומין אבל סה"כ התפקוד הכליתי נשאר תמיד תקין ולא מחמיר במשך
הזמן.
28. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
*מבחינת הטיפול - ברוב המקרים ההשפעה של סטרואידים היא דרמטית, והחולה משתפר
במהירות במתן מנה ראשונה של סטרואידים )אז למה זה לא עזר לילד בסיפור
מקרה?????(. אבל, יש להם נטייה לחזור למחלה אחרי הפסקת הטיפול. בנוסף לכך,
הטיפול בסטרואידים הוא לא תמים, ויש לו תופעות לוואי קשות מאוד. אמנם רוב הילדים
מתגברים על המחלה )אצל רובם בגיל 31-21 התופעות נעלמות( והם מצליחים להפסיק את
הטיפול אולם בחלק מהמקרים טיפול בסטרואידים יכול להיות ממושך עם השלכות
שליליות שצריך לקחת בחשבון.
3. ):Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS
*במחלה זו רואים Sclerosisשל חלק מהגלומרולרי, וחלק מכלי הדם.
*למחלה יש 2 צורות:
1. מחלה הראשונית שהיא כנראה הוריאנט האגרסיבי של ה- Minimal change
.diseaseשכיחה יותר אצל גברים ובעיקר באוכלוסיה האפרו-אמריקאית.
2. מחלה השניונית שקשורה לחוסר בנפרונים )למשל בגלל הסרה בניתוח(, להשמנת
יתר, לשימוש בהרואין ולזיהום ב-.HIV
אולם אי אפשר להבדיל מבחינה מורפולוגית בין שני סוגי המחלה, כך שבשביל לעשות
אבחנה נכונה צריך לבצע בדיקות נוספות )ואנמנזה נכונה(.
*במחלה הראשונית הפתוגנזה דומה לזו שראינו ב- .Minimal change diseaseגם פה לא
יודעים מה בדיוק גורם להפרעה בחדירות, כנראה שמדובר בפקטור שמסתובב בדם הפריפרי
ויש לו יכולת להשפיע על החדירות לכלי הדם )הפעם ההופעה שלו לא נגרמת על ידי תאים
29. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
אימוניים(. אנו יודעים שאם חולים אלו מקבלים כליה חדשה הרי שאצל כ-%04, תוך מספר
שבועות מסתמן אצלם שוב סימנים של פגיעה מחודשת וזוהי הוכחה לכך שהמרכיב נמצא
באופן קבוע בדם.
*מבחינה קלינית - התמונה יותר קשה מאשר ב- .minimal change diseaseמשום
שהפעם ישנו איבוד מסיבי יותר ולא סלקטיבי של חלבונים.
*ברוב המקרים המחלה עוברת תהליך של החמרה, עד כדי אי ספיקת כליה )לאו דווקא
בשלבים כ"כ מאוחרים(. כך שרוב החולים מופיעים גם עם ערכים גבוהים של לחץ דם
מערכתי )בניגוד ל-.(Minimal change disease
*מבחינת הטיפול - בניגוד למה שראינו ב- ,minimal change diseaseמחלה זו לא מגיבה
טוב לטיפול סטרואידי והיא ממשיכה להתפתח לעבר השלב הסופני. הזמן של ההתקדמות,
כמו במקרים רבים, לא ניתן לחיזוי מראש, אולם ברוב המקרים מדובר על 02-01 שנים.
*כמו ברוב המחלות הגלומרולריות, גם כאן מדובר פה על אנשים צעירים.
*מבחינה היסטולוגית - במיקרוסקופ אור רואים פגיעה רק בחלק מהגלומרולוס. כאשר ישנה
פגיעה חמורה רק בחלק מהפקעת הגלומרולרית שהופכת להיות יותר מוצקה )פגיעה לא
30. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
אחידה(. באזורים המוצקים ישנה שקיעה של ) Mesangial matrixבין היתר של (Hyalin
ושגשוג של .Mesangial cellsכאשר באותם אזורים הנזק הוא בלתי הפיך.
*המחלה כשמה היא פוקלית וסגמנטלית ולכן לעיתים לוקח הרבה זמן עד שמוצאים את
הפגיעה.
*באימונופלורסנציה רואים שקיעה גסה של ) IgMוגם של 3 (Cלא בגלל שהתהליך הוא
אימוני, אלא זוהי שקיעה מכאנית )הילכדות של נוגדנים שעוברים בכליה(.
*ב- EMנראה שוב את האיחוי של רגליות ה- Podocytesעם ה-.GBM
*שלושת המחלות שדיברנו עליהן עד כה בהקשר של ה- Nephrotic syndromeהיו בעיקר
ראשוניות אך חשוב לציין שה- Nephrotic syndromeיכולה להופיע גם כחלק ממחלות
סיסטמיות כגון:
1. סוכרת.
2. זאבת.
3. אמילואידוזיס.
4. גידולים ממאירים )בעיקר לימפומה, מלנומה וקרצינומה של השד(.
5. זיהומים כמו מלריה יכולים לגרום לתסמונת נפרוטית, לרוב בצורה ממברנוזית.
6. תרופות שונות בעיקר ,NSAIDsשבשימוש רחב מאוד יכולים לגרום בעיקר ל-
.minimal change
:Glomerular diseases with Variable clinical presentation
31. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
*אנו נעבור לדבר על מחלות גלומרולריות בעלות הצגה קלינית וריאבילית. מחלות אלו
מציגות סימנים גם של Nephrotic syndromeוגם של .Acute nephritis syndrome
אולם אנו נדבר רק על מחלה אחת מקבוצה זו: ) IgA nephropathyישנן עוד מחלות
שמופיעות ב- Handoutשהמרצה חילקה לנו אבל אין צורך לדעת אותם(. מחלה זו
מאופיינת במנגנון פגיעה הנגרם על ידי שקיעה של .IgA
*בבדיקות שנעשו נמצאו התוצאות הבאות:
1. במיקרוסקופ אור - רואים עליה ב- Cellularityשל תאי ה- Mesangialוהתעבות
של ה-) Mesangial matrixכזכור, בדר"כ רואים כ-3-2 תאים בכל איזור מזנגיאלי(.
השינויים האלה הם ) Focal-segmentalקרי הם מופיעים לא בכל גלומרולוס ולא
בכל הגלומרולוס(. בצביעת כסף ניתן לראות שיש גם פרוליפרציה קלה של תאי
אפיתל פריטאליים )שמצפםים את ה- .(Bowman's capsuleאולם במקרים קשים
הנזק יכול להיות דיפוזי ובנוסף ניתן לראות גם הרס של הקפילרות ויצירה של
סהרונים.
2. בבדיקת - IFMרואים משקעים של חומר פלורוסנטי בצביעה עם נוגדנים נגד
IgAבאזורים המזנגיאלים, בהם ראינו ריבוי של מטריקס ותאים מזנגיאליים
במיקרוסקופ אור )כך נעשית האבחנה הסופית ולכן היא נחשבת די קלה ]הביופסיה
לא נצבעת לאף Igאחר[(. בנוסף, אנו מוצאים שם גם משקעים של 3.C
3. בבדיקת - EMרואים משקעים אטומים לאלקטרונים באותם אזורים מזנגיאילים.
32. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
*שם נרדף למחלה הוא מחלת ברגר ).(Berger Disease
*זוהי המחלה הגלומרולרית השכיחה ביותר בעולם. ההצגה הקלינית שלה שונה בין החולים
הרבים אך היא לרוב אינה תמונה דרמטית, ולכן רוב החולים כלל לא מאובחנים.
*כאמור הסממן הפתוגני העיקרי הוא שקיעה מזנגיאלית של .IgA
*מבחינה קלינית – התמונה היא כאמור מאוד וריאבילית. בהרבה מהמקרים ניתן למצוא
,Macroscopic hematuriaשהחולה בעצמו יכול לזהות )ולהגיע לרופא(. כמו כן בהרבה
מקרים לפני התקף המחלה ישנו אירוע זיהומי, לרוב בדרכי הנשימה. לעומת זאת בחלק
מהמקרים ישנה ) Microscopic hematuriaשהיא א-סימפטומטית והחולה כלל לא מזהה
את הדם בשתן(. ובנוסף לכך, פעמים רבות ניתן למצוא Proteinuriaברמות שונות )לרוב
בכמויות קטנות(. אבל בסה"כ תפקודי הכליה נשארים תקינים.
*במקרים נדירים יכולה להיות הופעה של ) Acute nephritic syndromeעם ,Oliguria
עליה ב- ,Creatininעליה בלחץ דם וכו'(.
*כל התסמינים הנ"ל שייכים ל- IgA nephropathyכמחלה ראשונית )שהיא אידיופטית(.
אולם חשוב להדגיש שקיימות גם מחלות מסוג IgA nephropathyשהן משניות לפגיעה
במערכות שונות בגוף למשל אנחנו מוצאים תסנינים כאלה:
1. אצל חולים במחלות מעיים כרוניות, כמו .Ciliac
2. אצל חולים עם שחמת של הכבד.
3. אצל חולים עם הפרעות אימוניות.
33. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
4. אצל חולים עם הפרעות עור שונות )למשל .(Dermatitis herpetiformis
5. אצל נשאים של .HIV
*מבחינת הפתוגנזה – דבר אחד ברור וזה שמדובר במחלה אימונית שקשורה ליצירת
קומפלקסים אימונים עם נוגדנים מסוג IgAכנגד אנטיגן כלשהו שאינו ידוע )שכנראה אחראי
גם להפרשת יתר של Igמסוג זה(.
*באופן כללי, ה- IgAמופיעים בסרום בכמויות מזעריות, והם מופרשים במערכות ריריות
שונות )בעיקר במערכת העיכול והנשימה(. ה- IgAשמגיע לדם נמצא שם בצורה מונומרית,
ובשלב מאוחר יותר הוא מתפרק בכבד. אולם אצל חולים עם IgA neuropathyמצאו כמות
מוגזמת של ה- IgAבדם שמופיעים בצורה פולימרית )לא ברור מה האטיולוגיה להפרשה
המוגזמת(.
*ברוב המקרים המחלה מופיעה אחרי אירוע של גירוי ריריות, מחלות מעיים, וטריגרים שונים
להפרשה מוגברת של ) IgAאבל כאמור לא ברור מהו בדיוק הטריגר(. במקרים מסוימים אנו
רואים שבמקביל יש בעיה היכולת לפרק את הנוגדנים בדם עקב בעיות בכבד.
*הקומפלקסים שנוצרים במחלה )בין ה- IgAהפולימרים עצמם או בשיתוף עם חלבונים
אחרים( שוקעים בתוך הכליה ומפעילים את מערכת המשלים )כנראה הפעלת מערכת
המשלים נעשית ב- Alternative pathwayבגלל שאנו לא מוצאים בדם את 1 Cו-4.(C
*המהלך הקליני של המחלה הוא לרוב שפיר - כאשר המהלך יותר טוב אצל אנשים צעירים
וילדים, ואילו אצל מבוגרים הרבה פעמים מדובר על התקדמות איטית של המחלה.
ההתקדמות היא לרוב איטית כך שבין %04-51 מהחולים עוברים התקדמות כזו שתוביל תוך
02 שנה למחלת כליה סופנית.
*אצל החולים שמגיעים למצב סופני ועוברים השתלה כ-%52 מהם מפתחים חזרה של
המחלה בכליה החדשה, למרות שבפעם הזו לרוב המחלה היא עם מהלך יותר שפיר.
34. ][Foxit License
מוצג באתר א.פ.ק באדיבות דר' יובל שוורץ
*בת דודה רחוקה של IgA nephropathyהיא מחלת ה- )Henoch Schonlein (HSP
:Purpura
*זוהי מחלה שבה ישנה שקיעה של קומפלקסים גם באיברים שונים. בביופסיות ממקומות
שונים בגוף מוצאים Vasculitisשגורמת לפגיעה בדפנות כלי הדם, וכתוצאה מכך לשטפי דם
שונים. בכליה אנו מוצאים שינויים מורפולוגיים שדומים לאלו שראינו ב-IgA nephropathy
אלא שברוב המקרים מוצאים שינויים יותר קשים ובלתי הפיכים, עם הרס של דפני
הקפילרות.
*המחלה פוגעת בילדים יותר מאשר מבוגרים, בעיקר בין גילאים 8-2. בנוסף לכך, כמו
במקרים של ,IgA neuropathyבדר"כ לפני הופעת המחלה ישנו סיפור של דלקת ב- Upper
,Respiratory Tractבעיית מעיים ויראלית כלשהי וכד'.
*המחלה יכולה גם לעבור נסיגה ולחזור.
*מהבחינה הקלינית - ב- HSPרואים לרוב:
1. Macular hemorrhage rashבעיקר באזורים החיצוניים של הגוף )בעיקר אזור הישבן
והחלק האחורי של הרגליים(.
2. כאבי בטן.
3. דלקות פרקים.
4. תסמיני כלייה שראינו ב- Proteinuria, Hematuria) IgA nephropathyוכו'(.
*מבחינה היסטולוגית, בכליות אפשר לראות תמונה דומה ל- IgA nephropathyשיכולה
להיות ברמות שונות )כאשר הופעה של סהרונים מצביעה על תחילת תהליך בלתי הפיך(.
:Chronic glomerulonephritis