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AMENORRÉIA SECUNDÁRIA: DIAGNÓSTICO
Autores:
Carmen V. Giacobbo Daudt
Maria Eugênia B. Pinto
Supervisão:
Airton Tetelbom Stein
Eno Dias de Castro Filho
CONFLITO DE INTERESSE:
Nenhum conflito de interesse declarado.
DEFINIÇÃO DO PROBLEMA PARA O MFC:
Qual o roteiro diagnóstico na investigação diagnóstica da amenorréia secundária em APS? Em
que momento da investigação deveriam ser solicitados exames? Quando encaminhar para o
ginecologista?
DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA:
Foram consultadas as bases de dados Medline, através do PubMed utilizando-se os seguintes
termos: (“amenorrhea” [MeSH] and secondary) AND (diagnosis OR evaluation). A sintaxe
resultante de busca por Clinical Queries em “broad”, realizada no dia 10 de setembro de 2006,
foi a seguinte: (("Amenorrhea"[MeSH] AND secondary) AND (diagnosis OR evaluation)) AND
(sensitiv*[Title/Abstract] OR sensitivity and specificity[MeSH Terms] OR
diagnos*[Title/Abstract] OR diagnosis[MeSH:noexp] OR diagnostic *[MeSH:noexp] OR
diagnosis,differential[MeSH:noexp] OR diagnosis[Subheading:noexp]), recuperando 348
publicações. Foram então acrescentados os limits: Female, Humans e Field: Title/Abstract. A
busca resultou em 164 artigos. A seguir, pelo abstract, foram selecionados 53 trabalhos
relevantes quanto à questão clínica. Por fim, 14 artigos foram selecionados e utilizados na
diretriz após avaliação crítica da força de evidência científica e da relevância clínica. A partir
desta lista, foram selecionadas referências dos artigos originais devido à relevância clínica para
a presente diretriz. Também foram realizadas buscas nos sites UpToDate e DynaMed, utilizando
2
o termo “amenorrhea”. Além disso, foi utilizado material impresso através da pesquisa
bibliográfica em capítulos de livros referentes ao tema da diretriz.
GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA: 22
A. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência.
B. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência.
C. Relatos de casos (estudos não controlados).
D. Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou
modelos animais.
Critérios de inclusão: Estudos realizados em pacientes adultas, do sexo femino e com sintoma
de amenorréia secundária. Estudos com abordagem diagnóstica, realizada em nível
ambulatorial.
Critérios de exclusão: Estudos referentes à amenorréia primária, assim como amenorréia
relacionada à gestação, lactação e menopausa (amenorréia fisiológica). Artigos que não eram
aplicáveis na prática ambulatorial também foram excluídos.
DIRETRIZ
Introdução
O ciclo menstrual é regulado por complexas interações de feedback entre os ovários,
hipófise e hipotálamo. Uma ruptura em qualquer um destes pontos pode levar à irregularidade
do ciclo menstrual. A amenorréia é um indicador de disfunção ovariana, hipofisária e / ou
hipotalâmica 1
(D).
A amenorréia secundária é a ausência de menstruação por pelo menos 6 meses em
mulheres com ciclos irregulares ou por um período equivalente a 3 ciclos menstruais em
pacientes que anteriormente menstruavam de forma regular 2
(D). Períodos de tempo inferiores
são denominados atraso menstrual.
3
A prevalência de amenorréia secundária não-fisiológica é de cerca de 3% a 4% na
população geral, sendo uma causa freqüente de consulta em atenção primária 3, 4
(D). É um
desafio diagnóstico para o médico da atenção primária devido às muitas disfunções que podem
causá-la. Então, sua abordagem precisa ser sistematizada para que sejam evitados
procedimentos onerosos e desnecessários 5
(D).
Gestação é a causa mais comum de amenorréia secundária. Depois de excluída a
gestação, as causas mais comuns são: causas ovarianas (40%), disfunção hipotalâmica (35%),
doença pituitária (19%), causas uterinas (5%) e outras (1%) 6
(C). Amenorréia não é um
diagnóstico, mas um sintoma que, quando patológico, indica anormalidade neuro-endócrina,
genética ou anatômica 7
(D). A presente diretriz se concentrará nas causas patológicas de
amenorréia secundária.
Avaliação
A avaliação diagnóstica da amenorréia secundária inclui anamnese, exame físico,
exames laboratoriais e de imagem 6
(C). Na figura apresentamos um roteiro de investigação
para os casos de amenorréia secundária. A anamnese deve abordar a prática de exercícios físicos
intensos, perda de peso, atividade sexual, uso de medicações (anticoncepcionais orais,
antipsicóticos, antidepressivos, antihipertensivos, opióides, entre outros), doenças prévias,
antecedentes de manipulação uterina, história de radiação pélvica, história de quimioterapia ou
irradiação do sistema nervoso central (SNC), fatores estressores, galactorréia, sintomas
vasomotores, distúrbios visuais e cefaléia 8, 9, 10, 11
(D).
As pacientes que suspendem o uso de anticoncepcional hormonal, após uso prolongado,
podem não ter o retorno imediato da função hipotalâmica, devido ao bloqueio do eixo
hipotálamo-hipófise por longo período de tempo. Nestas, pode ocorrer amenorréia fisiológica
por até seis meses após o último comprimido ou doze meses após a última administração da
injeção de acetato de medroxiprogesterona 2
(D).
O exame físico da paciente deve incluir: exame da pele em busca de sinais de
hiperandrogenismo (hirsutismo, acne), acantose nigricans (hiperinsulinemia), sinais de
deficiência estrogênica (pele fina, atrofia urogenital), presença de galactorréia, medidas de peso
e altura (sobrepeso/ obesidade) e exame da tireóide (presença ou não de bócio) 8, 9
(D). A
maioria dos casos apresenta exame físico normal 4
(D).
4
Um teste de gravidez (ß – hCG) é o primeiro passo na avaliação laboratorial da paciente
com amenorréia 9
(D). Depois de descartada a gestação, solicita-se a dosagem de prolactina 6
(C) e realiza-se o teste de progestogênio.
A secreção de prolactina pode ser transitoriamente elevada pelo estresse ou pela
alimentação. Por esta razão, recomenda-se que a dosagem seja pelo menos repetida antes da
solicitação do exame de imagem do sistema nervoso central, principalmente naquelas pacientes
com elevação discreta (< 50ng/ml). Valores acima de 100ng/ml sugerem a presença de
prolactinoma 8
(D). O uso de medicações como metoclopramida, verapamil, risperidona,
fenotiazidas (clorpromazina) e butirofenonas (haloperidol) podem levar a níveis de prolactina
superiores a 100ng/ml. Inibidores de recaptação de serotonina podem causar hiperprolactinemia;
porém, os níveis raramente excedem a normalidade. Inibidores da monoaminoxidase e
antidepressivos triciclicos também podem aumentar os níveis de prolactina 23
(D). A magnitude
da elevação dos níveis de prolactina induzido por medicações é variável e os níveis retornam ao
normal dentro de alguns dias após a cessação da terapia 23
(D). Além disso, devem ser
descartadas doença tireoidiana (hipotireoidismo) e insuficiência renal, causas conhecidas de
hiperprolactinemia 9, 19, 23
(C). Caso não seja encontrada uma explicação para o aumento da
prolactina, deve ser realizado exame de imagem no seguimento da investigação (radiografia de
sela túrcica, ressonância nuclear magnética, tomografia computadorizada) 14, 21
(D). O objetivo
do exame é descartar um tumor de hipófise ou hipotálamo. Porém, um prolactinoma pode estar
presente, mas ser tão pequeno que não possa ser detectado radiograficamente 23, 25
(D). Embora
a tomografia computadorizada (TC) seja aceitável, a ressonância nuclear magnética (RNM)
fornece uma melhor visão da área hipófise-hipotálamo, sendo mais efetiva em identificar
microadenomas (tumores < 10mm) e a extensão de tumores maiores 9, 23
(D). Estudos pioneiros
já reforçavam a necessidade de extensa avaliação em pacientes com amenorréia associada a
hiperprolactinemia 17, 18
(C). Em mulheres com hiperprolactinemia, a prevalência de tumor de
hipófise é 50% a 60% 4
(D).
O teste de progestogênio consiste na administração de 10mg de acetato de
medroxiprogesterona uma vez ao dia, durante 7 a 10 dias. O teste é considerado positivo caso
ocorra sangramento dentro de 2 a 7 dias do término do curso de progesterona e significa que:
existem níveis adequados de estrogênios endógenos para estimular a proliferação endometrial,
5
as gonadotrofinas estimulam o funcionamento ovariano e o trato genital é competente 4, 8
(D).
Em outras palavras, trata-se de anovulação crônica estrogênica.
Quando a paciente com anovulação crônica apresenta sinais de excesso de androgênios,
a causa mais comum é a síndrome dos ovários policísticos (SOP) 5, 12
(D). Os critérios mínimos
para o diagnóstico são dois dos seguintes: hiperandrogenismo (clinicamente manifestados como
acne e / ou hirsutismo e laboratorialmente como elevação de pelo menos um androgênio),
oligomenorréia ou amenorréia e identificação de múltiplos cistos em ovário na ecografia 9
(D).
Esta definição está sujeita a mudanças, devido à no mínimo um estudo que mostrou que o
critério ultrassonográfico para o diagnóstico de SOP não é útil, já que 20% das mulheres com
ciclos regulares apresentam ovários em que aparecem policistos 13
(D). Além disso, outros
parâmetros ultrassonográficos da morfologia ovariana vem sendo utilizados para identificar a
SOP. Em estudo retrospectivo, pacientes com a síndrome apresentaram volume ovariano
aumentado, assim como o estroma, área e relação estroma/ área total, quando comparado com
controles que apresentavam múltiplos folículos ovarianos 26
(D). Menos freqüentemente, em
cerca de 19% dos casos, a amenorréia resulta de doenças da adrenal, como hiperplasia adrenal e
Síndrome de Cushing ou de tumores produtores de androgênios. Os tumores secretores de
prolactina correspondem à causa mais comum de etiologia adrenal (90% dos casos) 4, 6
(C).
Caso a paciente não apresente sangramento, realiza-se teste de estrogênio e
progestogênio, utilizando-se 1,25mg de estrogênios conjugados por 21 dias com adição de 10mg
de acetato de medroxiprogesterona nos últimos 10 dias (dias 12-21) 8, 12
(D). Podem ser
utilizados outros esquemas de estrogênio, seguido de estrogênio com adição de progestogênio.
Uma vez que também não ocorra o sangramento, a causa da amenorréia é uterina. A Síndrome
de Asherman é a única causa uterina de amenorréia secundária 9
(D). São cicatrizes e sinéquias
intra-uterinas, usualmente provenientes de curetagem ou infecção 8
(D), e corresponde a 5% das
causas de amenorréia secundária, depois de excluída a gestação 6
(C). Para avaliação de
sinéquias intra-uterinas estão indicados procedimentos de imagem, como histerossalpingografia
ou histeroscopia, havendo necessidade de encaminhamento ao ginecologista 4, 9
(D).
Nas pacientes que apresentam sangramento após o teste de estrogênio e progestogênio,
fica confirmada a cavidade endometrial normal e o hipoestrogenismo. O próximo passo é a
solicitação da dosagem de gonadotrofinas. Porém, deve-se aguardar duas semanas para a coleta
6
devido aos efeitos de feedback negativo do estrogênio e progestogênio exógeno sobre o eixo
hipotálamo-hipófise 14
(D).
Níveis elevados de FSH marcam a falência ovariana 15, 16
(C). Perda da regularidade
menstrual é o sintoma inicial mais comumente relatado pelas pacientes 15
(C). Nestes casos,
deve ser realizado cariótipo em mulheres com menos de 30 anos para excluir a possibilidade de
anormalidade cromossômica, incluindo a presença de cromossomo Y, que pode ser visto na
Síndrome de Turner ou na Síndrome de Swyer. Nas mulheres acima de 30 anos devem ser
afastadas anormalidades auto-imunes, como tireoidite auto-imune, já que estas estão presentes
em mais de 40% das pacientes com falência ovariana prematura 4
(D).
Amenorréia associada com níveis de FSH baixos ou normais está associada com
alteração hipofisária ou hipotalâmica, ou seja, hipogonadismo hipogonadotrófico. A avaliação
adicional deve incluir exame de imagem do SNC para excluir lesão hipotalâmica ou hipofisária
4, 12
(D). Todas as pacientes sem uma explicação clara para os achados de hipogonadismo
hipogonadotrófico e também aquelas mulheres que tiverem exames laboratoriais inalterados e
sintomas como cefaléia, alterações de campo visual ou outro indicativo de disfunção
hipotálamo-hipofisária devem ser submetidas à ressonância nuclear magnética (RNM) de
crânio, preferencialmente, ou tomografia computadorizada (TC) 9
(D). É recomendada a
ressonância nuclear magnética (RNM) como o melhor procedimento de imagem, não havendo
necessidade de nenhum outro exame de imagem caso esta esteja disponível 24
(D). Se a RNM
mostrar a anatomia hipófise-hipotálamo normal e não se identificar uma causa secundária para a
hiperprolactinemia é feito o diagnóstico de hiperprolactinemia idiopática 25
(D). Não estão
disponíveis estudos que avaliem a indicação destes exames de imagem em atenção primária.
Logo, há necessidade de maiores informações para tomarmos uma decisão baseada nas
melhores evidências disponíveis. Por enquanto, estas limitações devem ser discutidas com o
paciente e o mesmo deverá ser encaminhado ao especialista focal para tratamento da causa
(medicamentos/ neurocirurgia).
7
anamnese, exame físico, β-hCG
teste de progesterona e
dosagem de prolactina
ANOVULAÇÃO
HIPERPROLACTINEMIA
teste com estrogênio e progesterona
CAUSA UTERINA
(sinéquias)
FSH e LH
CAUSA HIPOFISÁRIA
OU HIPOTALÂMICA
CAUSA
OVARIANA
cariótipo excluir doença auto-imune
(tireoidite,addison, hipoparatireoidismo)
exame de imagem SNC:
excluir lesão em
hipotálamo/hipófise
SOP* ou disfunção
hipotalâmica ou psicogênica
paciente com amenorréia secundária:
teste positivo e
prolactina normal
gestação excluída
endocrinologista
teste negativo e
prolactina normal
+ -
ginecologista
< 30 anos
endocrinologista/ ginecologista
> 30 anos
excluir causa fisiológica,
drogas, hipotireoidismo
FSH
normal
ou
tratar anticoncepção,
infertilidade,hirsutismo:
teste positivo ou negativo e
prolactina aumentada
*SOP: Síndrome dos Ovários Policísticos.
Figura: Algoritmo de avaliação de pacientes com amenorréia secundária.
8
Referências:
1. Warren MP, Hagey AR. The genetics, diagnosis and treatment of amenorrhea. Minerva
Ginecol 2004; 56: 437-55.
2. Speroff LS, Glass RH, Kase N. Amenorrhea. Clinical gynecologic endocrinology and
infertility. 6 th ed. Philadelphia: Lippincott William & Wilkins, 1999. p:421-85.
3. Goroll AH, Mulley AG. Evaluation of secondary amenorrhea. Primary care medicine: office
evaluation and management of the adult patient. 5 th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2006. p: 780-6.
4. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current
evaluation of amenorrhea. Fertil Steril 2004; 83: 266-72.
5. Malo JW, Bezdicek BJ. Secondary amenorrhea. A protocol for pinpoiting the underlying
cause. Postgrad Med 1986; 15: 86-95.
6. Reindollar RH, Novak M, Tho SP, McDonough PG. Adult-onset amenorrhea: a study of 262
patients. Am J Obstet Gynecol 1986; 155: 531-43.
7. Crosignani PG, Vegetti W. A practical guide to the diagnosis and management of
amenorrhea. Drugs 1986; 52: 671-81.
8. Master-Hunter T, Heiman DL. Amenorrhea: evaluation and treatment. Am Fam Physician
2006; 73: 1374-82.
9. . Welt C, Barbieri R. Etiology, diagnosis and treatment of secondary amenorrhea. UpToDate:
http://www.uptodate.com , acessado em 13/11/2006.
10. Warren MP, Goodman LR. Exercise-induced endocrine pathologies. J Endocrinol Invest
2003; 26: 873-8.
11. Facchinetti F, Fava M, Fiorini L, Genazzani AD, Genazzani AR. Stressful life events and
affective disorders inhibit pulsatile LH secretion in hypothalamic amenorrhea.
Psychoneuroendocrinology 1993; 18: 397-44.
12. Lemcke D, Pattison J, Marshall LA, Cowley DS. Current care of women: diagnosis &
treatment. 2 th ed. McGraw-Hill Companies 2004; 488-93.
13. Dunaif A, Thomas A. Current concepts in the polycystic ovary syndrome. Annu Rev Med
2001; 52: 401-19.
9
14. Freitas F, Menke CH, Rivoire WA, Passos EP. Amenorréias. Rotinas em Ginecologia. 5 th
ed. Artmed 2006. p: 504-9.
15. Alzubaidi NH, Chapin HL, Vanderhoof VH, Calis KA, Nelson LM. Meeting the needs
of young women with secondary amenorrhes and spontaneous premature ovarian failure. Obstet
Gynecol 2002; 99: 720-5.
16. Aiman J, Smentek C. Premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1985; 66: 09-14.
17. Wiebe RH, Hammond CB, Handwerger S. Prolactin-secreting pituitary microadenoma:
detection and evaluation. Fertil Steril 1978, 29: 282-6.
18. Wiebe RH, Hammond CB, Borchert LG. Diagnosis of prolactin-secreting pituitary
adenoma. Am J Obstet Gynecol 1976; 126: 993-6.
19. Grubb MR, Chakeres D, Malarkey WB. Patients with primary hypothyroidism presenting
as prolactinomas. Am J Med 1987; 83: 765-9.
20. Duncan, BB, Schmidt MI, Giugliani E. Amenorréia. Medicina Ambulatorial: condutas de
atenção primária baseada em evidências. 3° ed. Porto Alegre: Artmed, 2004; 44: 439-45.
21. Amenorrhea. Dynamed: http://dynamed102.epnet.com/Detail.aspx?id=116009 acessado em
05/12/2006.
22. Projeto Diretrizes. Associação Médica Brasileira / Conselho Federal de Medicina.
23.Schlechte J. Prolactinoma [Clinical practice]. New England Journal of Medicine 2003; 349
(21): 2035-41.
24. Snyder P. Causes, presentation, and evaluation of sellar masses. UpToDate:
http://www.uptodate.com , acessado em 13/11/2006.
25. Snyder P. Clinical manifestations and diagnosis of hyperprolactinemia. UpToDate:
http://www.uptodate.com , acessado em 13/11/2006.
26. Fulghesu AM, Ciampelli M, Belosi C, Apa R, Pavone V, Lanzone A. A new ultrasound
criterion for the diagnosis of polycystic ovary syndrome: the ovarian stroma/total area ratio.
Fertil Steril. 2001 Aug; 76 (2): 326-31.
10
Principais recomendações e referências
Referência Diagnóstico/etiologia Grau de
recomendação
Reindollar RH, Novak M,
Tho SP, McDonough PG.
Adult-onset amenorrhea: a
study of 262 patients. Am
J Obstet Gynecol 1986;
155: 531-43.
Alzubaidi NH, Chapin HL,
Vanderhoof VH, Calis
KA, Nelson LM. Meeting
the needs of young women
with secondary
amenorrhes and
spontaneous premature
ovarian failure. Obstet
Gynecol 2002; 99: 720-5.
Aiman J, Smentek C.
Premature ovarian failure.
Obstet Gynecol 1985; 66:
09-14.
Wiebe RH, Hammond CB,
Handwerger S. Prolactin-
As quatro causas mais comuns de amenorréia:
hipotalâmica (33,5%), anovulação estrogênica
crônica (28%), hiperprolactinemia (14%) e
falência ovariana (12%).
Recomendam a prática comum de obtenção de
prolactina sérica em pacientes com
amenorréia.
O sintoma inicial mais comumente relatado
por pacientes com falência ovariana é a perda
da regularidade menstrual.
Níveis elevados de FSH marcam a falência
ovariana.
Enfatiza a necessidade de uma extensa
avaliação em pacientes com amenorréia
C
C
C
11
secreting pituitary
microadenoma: detection
and evaluation. Fertil Steril
1978, 29: 282-6.
Grubb MR, Chakeres D,
Malarkey WB. Patients
with primary
hypothyroidism presenting
as prolactinomas. Am J
Med 1987; 83: 765-9.
Facchinetti F, Fava M,
Fiorini L, Genazzani AD,
Genazzani AR. Stressful
life events and affective
disorders inhibit pulsatile
LH secretion in
hypothalamic amenorrhea.
Psychoneuroendocrinology
1993; 18: 397-44.
Welt C, Barbieri R.
Etiology, diagnosis and
treatment of secondary
amenorrhea. UpToDate:
http://www.uptodate.com
associada a hiperprolactinemia.
Devem ser descartadas doença tireoidiana e
insuficiência renal em pacientes com
hiperprolactinemia.
Fatores psicogênicos (presença de eventos
relacionados ao início da alteração menstrual)
estão associado com mudanças na atividade
hipotalâmica que poderiam determinar o
hipogonadismo.
Teste de gravidez (ß – hCG) é o primeiro
passo na avaliação laboratorial da paciente
com amenorréia.
Em pacientes com hiperprolactinemia deve ser
descartado hipotireoidismo.
C
C
D
12
Master-Hunter T, Heiman
DL. Amenorrhea:
evaluation and treatment.
Am Fam Physician 2006;
73: 1374-82.
A ressonância nuclear magnética (RNM)
fornece uma melhor visão da área hipófise-
hipotálamo, sendo mais efetiva em identificar
microadenomas (tumores < 10mm) e a
extensão de tumores maiores.
Os critérios mínimos para o diagnóstico são
dois dos seguintes: hiperandrogenismo
(clinicamente manifestados como acne e / ou
hirsutismo e laboratorialmente como elevação
de pelo menos um androgênio),
oligomenorréia ou amenorréia e identificação
de múltiplos cistos em ovário na ecografia.
Para avaliação de sinéquias intra-uterinas estão
indicados procedimentos de imagem, como
histerossalpingografia ou histeroscopia.
Todas as mulheres sem uma explicação clara
para os achados de hipogonadismo
hipogonadotrófico e também aquelas mulheres
que tiverem exames laboratoriais inalterados e
sintomas como cefaléia, alterações de campo
visual ou outro indicativo de disfunção
hipotálamo-hipofisária devem ser submetidas à
ressonância nuclear magnética (RNM) de
crânio, preferencialmente, ou tomografia
computadorizada (TC).
Níveis séricos de prolactina acima de
D
D
D
D
D
13
The Practice Committee of
the American Society for
Reproductive Medicine.
Current evaluation of
amenorrhea. Fertil Steril
2004; 83: 266-72.
Schlechte J. Prolactinoma
[Clinical practice]. New
England Journal of
Medicine 2003; 349 (21):
2035-41.
100ng/ml sugerem a presença de prolactinoma.
Em mulheres com hiperprolactinemia a
prevalência de tumor de hipófise é 50% a 60%.
Teste de progestogênio positivo significa que
existem níveis adequados de estrogênios
endógenos para estimular a proliferação
endometrial, que as gonadotrofinas estimulam
o funcionamento ovariano e que o trato genital
é competente.
Nas mulheres acima de 30 anos com níveis
elevados de FSH devem ser afastadas
anormalidades auto-imunes, como tireoidite
auto-imune, já que estas estão presentes em
mais de 40% das pacientes com falência
ovariana prematura.
A avaliação adicional de pacientes com
amenorréia associada com níveis de FSH
baixos ou normais deve incluir exame de
imagem do SNC para excluir lesão
hipotalâmica ou hipofisária.
Um prolactinoma pode estar presente, mas ser
tão pequeno que não possa ser detectado
radiograficamente.
14
Snyder P. Causes,
presentation, and
evaluation of sellar
masses. UpToDate:
http://www.uptodate.com
Snyder P. Clinical
manifestations and
diagnosis of
hyperprolactinemia.
UpToDate:
http://www.uptodate.com
A ressonância nuclear magnética (RNM)
fornece uma melhor visão da área hipófise-
hipotálamo, sendo mais efetiva em identificar
microadenomas (tumores < 10mm) e a
extensão de tumores maiores.
É recomendada a ressonância nuclear
magnética (RNM) como o melhor
procedimento de imagem para avaliação da
anatomia hipófise-hipotálamo, não havendo
necessidade de nenhum outro exame de
imagem.
Se a RNM mostrar a anatomia hipófise-
hipotálamo normal e não se identificar uma
causa secundária para a hiperprolactinemia é
feito o diagnóstico de hiperprolactinemia
idiopática.

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Diagnóstico da amenorréia secundária

  • 1. 1 AMENORRÉIA SECUNDÁRIA: DIAGNÓSTICO Autores: Carmen V. Giacobbo Daudt Maria Eugênia B. Pinto Supervisão: Airton Tetelbom Stein Eno Dias de Castro Filho CONFLITO DE INTERESSE: Nenhum conflito de interesse declarado. DEFINIÇÃO DO PROBLEMA PARA O MFC: Qual o roteiro diagnóstico na investigação diagnóstica da amenorréia secundária em APS? Em que momento da investigação deveriam ser solicitados exames? Quando encaminhar para o ginecologista? DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA: Foram consultadas as bases de dados Medline, através do PubMed utilizando-se os seguintes termos: (“amenorrhea” [MeSH] and secondary) AND (diagnosis OR evaluation). A sintaxe resultante de busca por Clinical Queries em “broad”, realizada no dia 10 de setembro de 2006, foi a seguinte: (("Amenorrhea"[MeSH] AND secondary) AND (diagnosis OR evaluation)) AND (sensitiv*[Title/Abstract] OR sensitivity and specificity[MeSH Terms] OR diagnos*[Title/Abstract] OR diagnosis[MeSH:noexp] OR diagnostic *[MeSH:noexp] OR diagnosis,differential[MeSH:noexp] OR diagnosis[Subheading:noexp]), recuperando 348 publicações. Foram então acrescentados os limits: Female, Humans e Field: Title/Abstract. A busca resultou em 164 artigos. A seguir, pelo abstract, foram selecionados 53 trabalhos relevantes quanto à questão clínica. Por fim, 14 artigos foram selecionados e utilizados na diretriz após avaliação crítica da força de evidência científica e da relevância clínica. A partir desta lista, foram selecionadas referências dos artigos originais devido à relevância clínica para a presente diretriz. Também foram realizadas buscas nos sites UpToDate e DynaMed, utilizando
  • 2. 2 o termo “amenorrhea”. Além disso, foi utilizado material impresso através da pesquisa bibliográfica em capítulos de livros referentes ao tema da diretriz. GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA: 22 A. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência. B. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência. C. Relatos de casos (estudos não controlados). D. Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais. Critérios de inclusão: Estudos realizados em pacientes adultas, do sexo femino e com sintoma de amenorréia secundária. Estudos com abordagem diagnóstica, realizada em nível ambulatorial. Critérios de exclusão: Estudos referentes à amenorréia primária, assim como amenorréia relacionada à gestação, lactação e menopausa (amenorréia fisiológica). Artigos que não eram aplicáveis na prática ambulatorial também foram excluídos. DIRETRIZ Introdução O ciclo menstrual é regulado por complexas interações de feedback entre os ovários, hipófise e hipotálamo. Uma ruptura em qualquer um destes pontos pode levar à irregularidade do ciclo menstrual. A amenorréia é um indicador de disfunção ovariana, hipofisária e / ou hipotalâmica 1 (D). A amenorréia secundária é a ausência de menstruação por pelo menos 6 meses em mulheres com ciclos irregulares ou por um período equivalente a 3 ciclos menstruais em pacientes que anteriormente menstruavam de forma regular 2 (D). Períodos de tempo inferiores são denominados atraso menstrual.
  • 3. 3 A prevalência de amenorréia secundária não-fisiológica é de cerca de 3% a 4% na população geral, sendo uma causa freqüente de consulta em atenção primária 3, 4 (D). É um desafio diagnóstico para o médico da atenção primária devido às muitas disfunções que podem causá-la. Então, sua abordagem precisa ser sistematizada para que sejam evitados procedimentos onerosos e desnecessários 5 (D). Gestação é a causa mais comum de amenorréia secundária. Depois de excluída a gestação, as causas mais comuns são: causas ovarianas (40%), disfunção hipotalâmica (35%), doença pituitária (19%), causas uterinas (5%) e outras (1%) 6 (C). Amenorréia não é um diagnóstico, mas um sintoma que, quando patológico, indica anormalidade neuro-endócrina, genética ou anatômica 7 (D). A presente diretriz se concentrará nas causas patológicas de amenorréia secundária. Avaliação A avaliação diagnóstica da amenorréia secundária inclui anamnese, exame físico, exames laboratoriais e de imagem 6 (C). Na figura apresentamos um roteiro de investigação para os casos de amenorréia secundária. A anamnese deve abordar a prática de exercícios físicos intensos, perda de peso, atividade sexual, uso de medicações (anticoncepcionais orais, antipsicóticos, antidepressivos, antihipertensivos, opióides, entre outros), doenças prévias, antecedentes de manipulação uterina, história de radiação pélvica, história de quimioterapia ou irradiação do sistema nervoso central (SNC), fatores estressores, galactorréia, sintomas vasomotores, distúrbios visuais e cefaléia 8, 9, 10, 11 (D). As pacientes que suspendem o uso de anticoncepcional hormonal, após uso prolongado, podem não ter o retorno imediato da função hipotalâmica, devido ao bloqueio do eixo hipotálamo-hipófise por longo período de tempo. Nestas, pode ocorrer amenorréia fisiológica por até seis meses após o último comprimido ou doze meses após a última administração da injeção de acetato de medroxiprogesterona 2 (D). O exame físico da paciente deve incluir: exame da pele em busca de sinais de hiperandrogenismo (hirsutismo, acne), acantose nigricans (hiperinsulinemia), sinais de deficiência estrogênica (pele fina, atrofia urogenital), presença de galactorréia, medidas de peso e altura (sobrepeso/ obesidade) e exame da tireóide (presença ou não de bócio) 8, 9 (D). A maioria dos casos apresenta exame físico normal 4 (D).
  • 4. 4 Um teste de gravidez (ß – hCG) é o primeiro passo na avaliação laboratorial da paciente com amenorréia 9 (D). Depois de descartada a gestação, solicita-se a dosagem de prolactina 6 (C) e realiza-se o teste de progestogênio. A secreção de prolactina pode ser transitoriamente elevada pelo estresse ou pela alimentação. Por esta razão, recomenda-se que a dosagem seja pelo menos repetida antes da solicitação do exame de imagem do sistema nervoso central, principalmente naquelas pacientes com elevação discreta (< 50ng/ml). Valores acima de 100ng/ml sugerem a presença de prolactinoma 8 (D). O uso de medicações como metoclopramida, verapamil, risperidona, fenotiazidas (clorpromazina) e butirofenonas (haloperidol) podem levar a níveis de prolactina superiores a 100ng/ml. Inibidores de recaptação de serotonina podem causar hiperprolactinemia; porém, os níveis raramente excedem a normalidade. Inibidores da monoaminoxidase e antidepressivos triciclicos também podem aumentar os níveis de prolactina 23 (D). A magnitude da elevação dos níveis de prolactina induzido por medicações é variável e os níveis retornam ao normal dentro de alguns dias após a cessação da terapia 23 (D). Além disso, devem ser descartadas doença tireoidiana (hipotireoidismo) e insuficiência renal, causas conhecidas de hiperprolactinemia 9, 19, 23 (C). Caso não seja encontrada uma explicação para o aumento da prolactina, deve ser realizado exame de imagem no seguimento da investigação (radiografia de sela túrcica, ressonância nuclear magnética, tomografia computadorizada) 14, 21 (D). O objetivo do exame é descartar um tumor de hipófise ou hipotálamo. Porém, um prolactinoma pode estar presente, mas ser tão pequeno que não possa ser detectado radiograficamente 23, 25 (D). Embora a tomografia computadorizada (TC) seja aceitável, a ressonância nuclear magnética (RNM) fornece uma melhor visão da área hipófise-hipotálamo, sendo mais efetiva em identificar microadenomas (tumores < 10mm) e a extensão de tumores maiores 9, 23 (D). Estudos pioneiros já reforçavam a necessidade de extensa avaliação em pacientes com amenorréia associada a hiperprolactinemia 17, 18 (C). Em mulheres com hiperprolactinemia, a prevalência de tumor de hipófise é 50% a 60% 4 (D). O teste de progestogênio consiste na administração de 10mg de acetato de medroxiprogesterona uma vez ao dia, durante 7 a 10 dias. O teste é considerado positivo caso ocorra sangramento dentro de 2 a 7 dias do término do curso de progesterona e significa que: existem níveis adequados de estrogênios endógenos para estimular a proliferação endometrial,
  • 5. 5 as gonadotrofinas estimulam o funcionamento ovariano e o trato genital é competente 4, 8 (D). Em outras palavras, trata-se de anovulação crônica estrogênica. Quando a paciente com anovulação crônica apresenta sinais de excesso de androgênios, a causa mais comum é a síndrome dos ovários policísticos (SOP) 5, 12 (D). Os critérios mínimos para o diagnóstico são dois dos seguintes: hiperandrogenismo (clinicamente manifestados como acne e / ou hirsutismo e laboratorialmente como elevação de pelo menos um androgênio), oligomenorréia ou amenorréia e identificação de múltiplos cistos em ovário na ecografia 9 (D). Esta definição está sujeita a mudanças, devido à no mínimo um estudo que mostrou que o critério ultrassonográfico para o diagnóstico de SOP não é útil, já que 20% das mulheres com ciclos regulares apresentam ovários em que aparecem policistos 13 (D). Além disso, outros parâmetros ultrassonográficos da morfologia ovariana vem sendo utilizados para identificar a SOP. Em estudo retrospectivo, pacientes com a síndrome apresentaram volume ovariano aumentado, assim como o estroma, área e relação estroma/ área total, quando comparado com controles que apresentavam múltiplos folículos ovarianos 26 (D). Menos freqüentemente, em cerca de 19% dos casos, a amenorréia resulta de doenças da adrenal, como hiperplasia adrenal e Síndrome de Cushing ou de tumores produtores de androgênios. Os tumores secretores de prolactina correspondem à causa mais comum de etiologia adrenal (90% dos casos) 4, 6 (C). Caso a paciente não apresente sangramento, realiza-se teste de estrogênio e progestogênio, utilizando-se 1,25mg de estrogênios conjugados por 21 dias com adição de 10mg de acetato de medroxiprogesterona nos últimos 10 dias (dias 12-21) 8, 12 (D). Podem ser utilizados outros esquemas de estrogênio, seguido de estrogênio com adição de progestogênio. Uma vez que também não ocorra o sangramento, a causa da amenorréia é uterina. A Síndrome de Asherman é a única causa uterina de amenorréia secundária 9 (D). São cicatrizes e sinéquias intra-uterinas, usualmente provenientes de curetagem ou infecção 8 (D), e corresponde a 5% das causas de amenorréia secundária, depois de excluída a gestação 6 (C). Para avaliação de sinéquias intra-uterinas estão indicados procedimentos de imagem, como histerossalpingografia ou histeroscopia, havendo necessidade de encaminhamento ao ginecologista 4, 9 (D). Nas pacientes que apresentam sangramento após o teste de estrogênio e progestogênio, fica confirmada a cavidade endometrial normal e o hipoestrogenismo. O próximo passo é a solicitação da dosagem de gonadotrofinas. Porém, deve-se aguardar duas semanas para a coleta
  • 6. 6 devido aos efeitos de feedback negativo do estrogênio e progestogênio exógeno sobre o eixo hipotálamo-hipófise 14 (D). Níveis elevados de FSH marcam a falência ovariana 15, 16 (C). Perda da regularidade menstrual é o sintoma inicial mais comumente relatado pelas pacientes 15 (C). Nestes casos, deve ser realizado cariótipo em mulheres com menos de 30 anos para excluir a possibilidade de anormalidade cromossômica, incluindo a presença de cromossomo Y, que pode ser visto na Síndrome de Turner ou na Síndrome de Swyer. Nas mulheres acima de 30 anos devem ser afastadas anormalidades auto-imunes, como tireoidite auto-imune, já que estas estão presentes em mais de 40% das pacientes com falência ovariana prematura 4 (D). Amenorréia associada com níveis de FSH baixos ou normais está associada com alteração hipofisária ou hipotalâmica, ou seja, hipogonadismo hipogonadotrófico. A avaliação adicional deve incluir exame de imagem do SNC para excluir lesão hipotalâmica ou hipofisária 4, 12 (D). Todas as pacientes sem uma explicação clara para os achados de hipogonadismo hipogonadotrófico e também aquelas mulheres que tiverem exames laboratoriais inalterados e sintomas como cefaléia, alterações de campo visual ou outro indicativo de disfunção hipotálamo-hipofisária devem ser submetidas à ressonância nuclear magnética (RNM) de crânio, preferencialmente, ou tomografia computadorizada (TC) 9 (D). É recomendada a ressonância nuclear magnética (RNM) como o melhor procedimento de imagem, não havendo necessidade de nenhum outro exame de imagem caso esta esteja disponível 24 (D). Se a RNM mostrar a anatomia hipófise-hipotálamo normal e não se identificar uma causa secundária para a hiperprolactinemia é feito o diagnóstico de hiperprolactinemia idiopática 25 (D). Não estão disponíveis estudos que avaliem a indicação destes exames de imagem em atenção primária. Logo, há necessidade de maiores informações para tomarmos uma decisão baseada nas melhores evidências disponíveis. Por enquanto, estas limitações devem ser discutidas com o paciente e o mesmo deverá ser encaminhado ao especialista focal para tratamento da causa (medicamentos/ neurocirurgia).
  • 7. 7 anamnese, exame físico, β-hCG teste de progesterona e dosagem de prolactina ANOVULAÇÃO HIPERPROLACTINEMIA teste com estrogênio e progesterona CAUSA UTERINA (sinéquias) FSH e LH CAUSA HIPOFISÁRIA OU HIPOTALÂMICA CAUSA OVARIANA cariótipo excluir doença auto-imune (tireoidite,addison, hipoparatireoidismo) exame de imagem SNC: excluir lesão em hipotálamo/hipófise SOP* ou disfunção hipotalâmica ou psicogênica paciente com amenorréia secundária: teste positivo e prolactina normal gestação excluída endocrinologista teste negativo e prolactina normal + - ginecologista < 30 anos endocrinologista/ ginecologista > 30 anos excluir causa fisiológica, drogas, hipotireoidismo FSH normal ou tratar anticoncepção, infertilidade,hirsutismo: teste positivo ou negativo e prolactina aumentada *SOP: Síndrome dos Ovários Policísticos. Figura: Algoritmo de avaliação de pacientes com amenorréia secundária.
  • 8. 8 Referências: 1. Warren MP, Hagey AR. The genetics, diagnosis and treatment of amenorrhea. Minerva Ginecol 2004; 56: 437-55. 2. Speroff LS, Glass RH, Kase N. Amenorrhea. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 6 th ed. Philadelphia: Lippincott William & Wilkins, 1999. p:421-85. 3. Goroll AH, Mulley AG. Evaluation of secondary amenorrhea. Primary care medicine: office evaluation and management of the adult patient. 5 th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006. p: 780-6. 4. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea. Fertil Steril 2004; 83: 266-72. 5. Malo JW, Bezdicek BJ. Secondary amenorrhea. A protocol for pinpoiting the underlying cause. Postgrad Med 1986; 15: 86-95. 6. Reindollar RH, Novak M, Tho SP, McDonough PG. Adult-onset amenorrhea: a study of 262 patients. Am J Obstet Gynecol 1986; 155: 531-43. 7. Crosignani PG, Vegetti W. A practical guide to the diagnosis and management of amenorrhea. Drugs 1986; 52: 671-81. 8. Master-Hunter T, Heiman DL. Amenorrhea: evaluation and treatment. Am Fam Physician 2006; 73: 1374-82. 9. . Welt C, Barbieri R. Etiology, diagnosis and treatment of secondary amenorrhea. UpToDate: http://www.uptodate.com , acessado em 13/11/2006. 10. Warren MP, Goodman LR. Exercise-induced endocrine pathologies. J Endocrinol Invest 2003; 26: 873-8. 11. Facchinetti F, Fava M, Fiorini L, Genazzani AD, Genazzani AR. Stressful life events and affective disorders inhibit pulsatile LH secretion in hypothalamic amenorrhea. Psychoneuroendocrinology 1993; 18: 397-44. 12. Lemcke D, Pattison J, Marshall LA, Cowley DS. Current care of women: diagnosis & treatment. 2 th ed. McGraw-Hill Companies 2004; 488-93. 13. Dunaif A, Thomas A. Current concepts in the polycystic ovary syndrome. Annu Rev Med 2001; 52: 401-19.
  • 9. 9 14. Freitas F, Menke CH, Rivoire WA, Passos EP. Amenorréias. Rotinas em Ginecologia. 5 th ed. Artmed 2006. p: 504-9. 15. Alzubaidi NH, Chapin HL, Vanderhoof VH, Calis KA, Nelson LM. Meeting the needs of young women with secondary amenorrhes and spontaneous premature ovarian failure. Obstet Gynecol 2002; 99: 720-5. 16. Aiman J, Smentek C. Premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1985; 66: 09-14. 17. Wiebe RH, Hammond CB, Handwerger S. Prolactin-secreting pituitary microadenoma: detection and evaluation. Fertil Steril 1978, 29: 282-6. 18. Wiebe RH, Hammond CB, Borchert LG. Diagnosis of prolactin-secreting pituitary adenoma. Am J Obstet Gynecol 1976; 126: 993-6. 19. Grubb MR, Chakeres D, Malarkey WB. Patients with primary hypothyroidism presenting as prolactinomas. Am J Med 1987; 83: 765-9. 20. Duncan, BB, Schmidt MI, Giugliani E. Amenorréia. Medicina Ambulatorial: condutas de atenção primária baseada em evidências. 3° ed. Porto Alegre: Artmed, 2004; 44: 439-45. 21. Amenorrhea. Dynamed: http://dynamed102.epnet.com/Detail.aspx?id=116009 acessado em 05/12/2006. 22. Projeto Diretrizes. Associação Médica Brasileira / Conselho Federal de Medicina. 23.Schlechte J. Prolactinoma [Clinical practice]. New England Journal of Medicine 2003; 349 (21): 2035-41. 24. Snyder P. Causes, presentation, and evaluation of sellar masses. UpToDate: http://www.uptodate.com , acessado em 13/11/2006. 25. Snyder P. Clinical manifestations and diagnosis of hyperprolactinemia. UpToDate: http://www.uptodate.com , acessado em 13/11/2006. 26. Fulghesu AM, Ciampelli M, Belosi C, Apa R, Pavone V, Lanzone A. A new ultrasound criterion for the diagnosis of polycystic ovary syndrome: the ovarian stroma/total area ratio. Fertil Steril. 2001 Aug; 76 (2): 326-31.
  • 10. 10 Principais recomendações e referências Referência Diagnóstico/etiologia Grau de recomendação Reindollar RH, Novak M, Tho SP, McDonough PG. Adult-onset amenorrhea: a study of 262 patients. Am J Obstet Gynecol 1986; 155: 531-43. Alzubaidi NH, Chapin HL, Vanderhoof VH, Calis KA, Nelson LM. Meeting the needs of young women with secondary amenorrhes and spontaneous premature ovarian failure. Obstet Gynecol 2002; 99: 720-5. Aiman J, Smentek C. Premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1985; 66: 09-14. Wiebe RH, Hammond CB, Handwerger S. Prolactin- As quatro causas mais comuns de amenorréia: hipotalâmica (33,5%), anovulação estrogênica crônica (28%), hiperprolactinemia (14%) e falência ovariana (12%). Recomendam a prática comum de obtenção de prolactina sérica em pacientes com amenorréia. O sintoma inicial mais comumente relatado por pacientes com falência ovariana é a perda da regularidade menstrual. Níveis elevados de FSH marcam a falência ovariana. Enfatiza a necessidade de uma extensa avaliação em pacientes com amenorréia C C C
  • 11. 11 secreting pituitary microadenoma: detection and evaluation. Fertil Steril 1978, 29: 282-6. Grubb MR, Chakeres D, Malarkey WB. Patients with primary hypothyroidism presenting as prolactinomas. Am J Med 1987; 83: 765-9. Facchinetti F, Fava M, Fiorini L, Genazzani AD, Genazzani AR. Stressful life events and affective disorders inhibit pulsatile LH secretion in hypothalamic amenorrhea. Psychoneuroendocrinology 1993; 18: 397-44. Welt C, Barbieri R. Etiology, diagnosis and treatment of secondary amenorrhea. UpToDate: http://www.uptodate.com associada a hiperprolactinemia. Devem ser descartadas doença tireoidiana e insuficiência renal em pacientes com hiperprolactinemia. Fatores psicogênicos (presença de eventos relacionados ao início da alteração menstrual) estão associado com mudanças na atividade hipotalâmica que poderiam determinar o hipogonadismo. Teste de gravidez (ß – hCG) é o primeiro passo na avaliação laboratorial da paciente com amenorréia. Em pacientes com hiperprolactinemia deve ser descartado hipotireoidismo. C C D
  • 12. 12 Master-Hunter T, Heiman DL. Amenorrhea: evaluation and treatment. Am Fam Physician 2006; 73: 1374-82. A ressonância nuclear magnética (RNM) fornece uma melhor visão da área hipófise- hipotálamo, sendo mais efetiva em identificar microadenomas (tumores < 10mm) e a extensão de tumores maiores. Os critérios mínimos para o diagnóstico são dois dos seguintes: hiperandrogenismo (clinicamente manifestados como acne e / ou hirsutismo e laboratorialmente como elevação de pelo menos um androgênio), oligomenorréia ou amenorréia e identificação de múltiplos cistos em ovário na ecografia. Para avaliação de sinéquias intra-uterinas estão indicados procedimentos de imagem, como histerossalpingografia ou histeroscopia. Todas as mulheres sem uma explicação clara para os achados de hipogonadismo hipogonadotrófico e também aquelas mulheres que tiverem exames laboratoriais inalterados e sintomas como cefaléia, alterações de campo visual ou outro indicativo de disfunção hipotálamo-hipofisária devem ser submetidas à ressonância nuclear magnética (RNM) de crânio, preferencialmente, ou tomografia computadorizada (TC). Níveis séricos de prolactina acima de D D D D D
  • 13. 13 The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea. Fertil Steril 2004; 83: 266-72. Schlechte J. Prolactinoma [Clinical practice]. New England Journal of Medicine 2003; 349 (21): 2035-41. 100ng/ml sugerem a presença de prolactinoma. Em mulheres com hiperprolactinemia a prevalência de tumor de hipófise é 50% a 60%. Teste de progestogênio positivo significa que existem níveis adequados de estrogênios endógenos para estimular a proliferação endometrial, que as gonadotrofinas estimulam o funcionamento ovariano e que o trato genital é competente. Nas mulheres acima de 30 anos com níveis elevados de FSH devem ser afastadas anormalidades auto-imunes, como tireoidite auto-imune, já que estas estão presentes em mais de 40% das pacientes com falência ovariana prematura. A avaliação adicional de pacientes com amenorréia associada com níveis de FSH baixos ou normais deve incluir exame de imagem do SNC para excluir lesão hipotalâmica ou hipofisária. Um prolactinoma pode estar presente, mas ser tão pequeno que não possa ser detectado radiograficamente.
  • 14. 14 Snyder P. Causes, presentation, and evaluation of sellar masses. UpToDate: http://www.uptodate.com Snyder P. Clinical manifestations and diagnosis of hyperprolactinemia. UpToDate: http://www.uptodate.com A ressonância nuclear magnética (RNM) fornece uma melhor visão da área hipófise- hipotálamo, sendo mais efetiva em identificar microadenomas (tumores < 10mm) e a extensão de tumores maiores. É recomendada a ressonância nuclear magnética (RNM) como o melhor procedimento de imagem para avaliação da anatomia hipófise-hipotálamo, não havendo necessidade de nenhum outro exame de imagem. Se a RNM mostrar a anatomia hipófise- hipotálamo normal e não se identificar uma causa secundária para a hiperprolactinemia é feito o diagnóstico de hiperprolactinemia idiopática.